2022中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（完整版）.docx

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1、2022中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（完整版）近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL ）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL ）的基础 与临床研究,特别是新药治疗领域取得了巨大进展。为提高我国临床医师 对CLL/SLL的诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤 专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组 织相关专家对中国CLL/SLL的诊断与治疗指南（2018年版）进行了修订, 制订了本版指南。一、定义CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚 集为特征

2、。二、诊断、分期、预后及鉴别诊断到达以下3项标准可以诊断：外周血单克隆B淋巴细胞计数25x1。9儿, 且持续23个月（如具有典型的CLL免疫表型、形态学等特征，时间长短1 .无del (17p ) /TP53基因突变患者:（1 ）身体状态良好的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。 其他推荐：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（年龄60岁）、苯达莫司 汀+利妥昔单抗、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+ 利妥昔单抗、奥妥珠单抗、来那度胺士利妥昔单抗。（2 ）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。 其他推荐：苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、维奈克拉+利

3、妥昔单抗/ 奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、来那度胺士利妥 昔单抗。2 .伴del (17p ) /TP53基因突变患者:优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥 珠单抗。其他推荐：大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗、来那度胺士利妥昔单 抗。（五）维持治疗. 一线治疗（免疫化疗）后维持：结合微小残留病（MRD ）评估和分子 遗传学特征进行维持治疗 对于血液中MRD210-2或MRD10-2伴IGHV 无突变状态或del（17p） /TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺 （推荐小剂量）进行维持治疗。原来使用伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等BTK抑制剂治疗

4、者，持续治疗。1 .二线治疗后维持：免疫化疗取得CR或PR后，使用来那度胺（推荐小 剂量）进行维持治疗。原来使用伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等BTK抑制剂治疗者，持续治疗。2 .应用BTK抑制剂单药治疗原那么上需要持续治疗。如果患者因不能耐受、 经济或其他原因需要停止治疗，建议在停药前桥接免疫化疗，以防疾病反 弹。桥接治疗的疗程依据患者前期BTK抑制剂治疗的时间、缓解深度及耐 受性等综合确定。（六）新药治疗与新疗法欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速开展，在国外上市的药物包括 阿卡替尼（Acalabrutinib阿 艾代拉利司（Idelalisib阿 杜韦利西布 （Duvelisib ）等

5、。以BTK抑制剂为基础的有限期的治疗正在临床探索中。此外，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在复发/难治CLL临床试验中显示出 一定的疗效。（七）造血干细胞移植 自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存，但并不延长总生存 期，不推荐采用。异基因造血干细胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段, 但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着BTK抑制剂、 BCL-2抑制剂等小分子靶向药物的使用，异基因造血干细胞移植的地位和 使用时机有所变化。适应证：难治患者和CLL克隆相关Richter转化患者。（A）蛆织学转化或进展对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当 无法切除活检

6、时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查 明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL ）与经典型 霍奇金淋巴瘤（cHL ）。对于前者，应进行CLL和转化后组织的IGHV基 因测序以明确两者是否为同一克隆起源。组织学进展包括：加速期CLL :增殖中心扩张或融合（20倍高倍视野） 且Ki-6740%或每个增殖中心2.4个有丝分裂象；CLL伴幼稚淋巴细 胞增多（CLL/PL ）:外周血幼稚淋巴细胞比例增加（10%55% ）。治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强 CT检查。1 .

7、Richter 综合征: 对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关 决定治疗方案。(1 )克隆无关的DLBCL :参照DLBCL进行治疗。(2 )克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用免疫化疗 R-DA-EPOCH. R-HyperCVAD( A 方案)、R-CHOP土维奈克拉或土BTK 抑制剂、PD-1单抗土BTK抑制剂、参加临床试验等方案，如取得缓解， 尽可能进行异基因造血干细胞移植，否那么参照难治复发DLBCL治疗方案。(3)cHL:参考cHL治疗方案。2 . CLL/PL或加速期CLL:CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，

8、迄今为止最 佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。(九)支持治疗.感染预防：对于反复感染且IgG5 g/L以提高机体非特异性免疫力。1 .HBV再激活：参照中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识进行预防和治疗。2 .免疫性血细胞减少:(1 )糖皮质激素是一线治疗，无效的患者可选择行IVIG、利妥昔单抗、环抱素A及脾切除等治疗。(2)氟达拉滨相关的自身免疫性溶血，应停止使用并防止再次使用。3 .肿瘤溶解综合征(TLS ):对于TLS发生风险较高的患者，应密切监测相关血液指标(钾、尿酸、钙、磷及LDH等)，同时进行充足的水化碱化。采用维奈克拉治疗的患者应进行TLS危险分级并予以相

9、应的预防措施。四、疗效标准在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估诱导治疗通常以6个疗程为宜, 建议治疗34个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR :到达 表3所有标准，无疾病相关病症；骨髓未恢复的CR ( CRi ):除骨髓未恢 复正常外，其他符合CR标准；PR :至少到达2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD ）:疾病无进展同时不能到达PR ； PD :到达任何1个 A组或B组标准；复发：患者到达CR或PR , 6个月后PD ;难治：治 疗失败（未获CR或PR ）或最后1次化疗后6个月PD ;伴有淋巴细胞 增高的PR（ PR-L ） : BCR信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂

10、和PI3K &卬制剂治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增 高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病 进展；MRD阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞1x10-4。初步 疗效评估为CR的患者应进行骨髓穿刺及活检检查。骨髓检查时机：化疗 或化学免疫治疗方案结束后治疗2个月；BTK抑制剂需要持续治疗的患者, 应在患者到达最正确反响至少2个月后。骨髓活检是确认CR的必要检查， 对于其他条件符合CR而免疫组织化学显示存在CLL细胞组成的淋巴小结 的患者，评估为结节性局部缓解（nPR ）。SLL疗效评估参照2014 Lugano 淋巴瘤疗效评估标准。表3慢性淋

11、巴细胞白血病（CLL ）的疗效标准肝脏肿大参数CRPRPR-LPDA组用于评价肿瘤负荷淋巴结肿大无 1.5 cm缩小之50%缩小2 50%增大之50%无缩小2 50%缩小2 50%增大之脾脏肿大缩小2 50%缩小2 50%骨髓ALC增生正常, 淋巴细胞 比例30% ,无 B 细胞性淋 巴小结滑 髓增生低 下那么为CR 伴骨髓造 血不完全 恢复50%，或出现B细胞性淋巴小结较基线降低2 50%50%50%B组:评价骨髓造血功能PLT（不使用生长因子）100x109/L100x109/L 或较基线升高2 50%骨髓浸润较基线降低50%，或出现B细胞性淋巴小结淋巴细胞升高 100x109/L 或较基

12、线升高2 50%较基线升高250%CLL本病所致下降”HGB （无输血、不使用生长因子）110 g/L110 g/L或较基线升高2 50%110 g/L或较基线升高2 50%0%CLL本病所致下降20 g/LANC（不使用生长因子）1.5x109 1.5x109/l或较基线 1.5x109/l或较基线/L 升高50%升高50% 注：ALC :外周血淋巴细胞绝对值；ANC :外周血中性粒细胞绝对值；CR :完全缓解；PR ：局部缓解；PR-L :伴有淋巴细胞增高的PR ; PD :疾病进五、随访完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访, 包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋

13、巴结触诊检查等。由于BTK抑制剂 需要长期治疗至疾病进展或不能耐受，因此患者在BTK抑制剂治疗期间应 定期进行随访,包括每1 3个月行血细胞计数，肝、脾、淋巴结触诊检查 及BTK抑制剂相关不良反响监测等。此外还应特别注意第二原发肿瘤的出 现。对CLL的诊断意义不大）；外周血涂片特征性地表现为小的、形态成熟 的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质局部聚 集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞 455%;外周血典型的流式细胞术免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、 CD200+、CD10 FMC7-、CD43+;外表免疫球蛋白（sig ）、CD2

14、0、 CD22及CD79b的表达水平低于正常B细胞（dim ）。流式细胞术确认B 细胞的克隆性，即B细胞外表限制性表达域入轻链（k ：人3 ： 1或0.3 :1 ）或25%的B细胞sig不表达。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现,约20%的SLL进展为CLL。约20%的SLL进展为CLL。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征，确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征:淋巴结和（或） 脾、肝肿大；无血细胞减少；外周血单克隆B淋巴细胞5x109/l。 CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者那么主要累 及淋巴结和骨髓。Lugano I期SLL可局部放疗，其他SLL

15、的治疗指征和治疗选择同CLL,以下均称为CLL。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL ）:指健康个体外周血存在低水平的单克 隆B淋巴细胞。诊断标准：B细胞克隆性异常；外周血单克隆B淋巴 细胞5x109/无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径1.5 cm） 无贫血及血小板减少；无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD ）的其他临床症 状。根据免疫表型分为3型：CLL样表型、不典型CLL样表型和非CLL 样表型。对于后两者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除外周血 受累的非霍奇金淋巴瘤。对于CLL样表型MBL,需根据外周血克隆性B 淋巴细胞计数分为低计数MBL (克隆性B淋巴细胞5x109/L , HGB100 g

16、/L , PLT100x109/L , 5x109/L , HGB100 g/L, PLT100x109/L ,之3 个淋巴区域受累MBC5x109/L, HGB100 g/L和（或）PLT5x109/L+淋巴结肿大口期MBO5x109/L+肝和(或)脾肿大土淋巴结肿大MBC5x109/L+HGB5x109/L+PLT 3.5 mg/L24-6高危63.6临床分期Rai I -IV期或BinetBC期1710极高危23.3年龄65岁1根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特 征,大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD 相鉴别。根据CLL免疫表型

17、积分系统（CD5+、CD23+、FMC7 slgM、 CD22/CD79bdim/-各积1分）,CLL 积分为 45 分，其他 B-CLPD 为 0-2 分。积分4 3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、 分子生物学检查等进行鉴别诊断，特别是套细胞淋巴瘤（MCL ）、白血病 期的边缘区淋巴瘤（尤其是脾边缘区淋巴瘤）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL ）, 它们也可表达CD5，但大多不表达CD23（特别是边缘区淋巴瘤）。具体 参照B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018 年版）。三、治疗（-）治疗指征不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1 ,进行性

18、骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2 .巨脾（如左肋缘下6 cm ）或有病症的脾肿大。3 .巨块型淋巴结肿大（如最长直径10 cm ）或有病症的淋巴结肿大。4 .进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多50% ,或淋巴细胞 倍增时间（LDT ） 6个月。如初始淋巴细胞30x109/L ,不能单凭LDT 作为治疗指征。5 .CLL/SLL导致的有病症的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。6 .自身免疫性溶血性贫血（AIHA ）和（或）免疫性血小板减少症（ITP ） 对皮质类固醇反响不佳。7 .至少存在以下一种疾病相关病症：在前6个月内无明显原因的体重 下降210%。

19、严重疲乏（如ECOG体能状态评分之2分；不能进行常规 活动）。无感染证据，体温38.0 , 2周。无感染证据，夜间盗 汗1个月。8 .临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每26个月随访1次，随访内容包括临床 病症及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括： 病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；体能 状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS ）评分；B病症：盗汗、 发热、体重减轻；血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红 蛋白等；血清生化,包括肝肾功能、电

20、解质、LDH等；血清电-MG ; 骨髓活检士涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典 型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；常规染色体核型分析（CpG寡 核苜酸+IL-2 刺激）;FISH检测del（13q）、+12、del（11q）s del （17p）;检测TP53和IGHV等基因突变,因TP53等基因的亚克隆突 变可能具有预后意义,故在有条件的单位，建议开展二代测序检测基因突 变，以帮助判断预后和指导治疗；感染筛查：乙型肝炎病毒（HBV ）、丙 型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒等检测。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试 验（怀疑有溶血时必做）

21、；心电图、超声心动图检查；妊娠筛查（育龄期 妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。（三）一线治疗选择根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体 能状态和实际年龄均为重要的参考因素，治疗前评估患者的CIRS评分和 身体适应性极其重要。因CLL目前仍为不可治愈的疾病,鼓励所有患者参 加临床试验。1 .无del （17p ） /TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐:（1 ）身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酊清除率270 ml/min及CIRS 评分W6分）的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、氟达拉滨+环磷

22、酰 胺+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄60岁的患者）、苯达莫司汀 +利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄260岁的患者）。其他推荐：奥 布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、氟 达拉滨+环磷酰胺。（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、苯丁酸氮 芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单 抗/奥妥珠单抗、奥妥珠单抗、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗。2 .伴del （17p ） /TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐:优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。其他推荐：维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。）复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者到达完全缓解（CR ）或局部缓解（PR ） , 6个月后疾 病进展（PD ）;难治：治疗失败（未获PR ）或最后1次化疗后6个月 PDO复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方 案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考 虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。