2022药物诱导的自身免疫性肝损伤（全文）.docx

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1、2022药物诱导的自身免疫性肝损伤（全文）一、药物性肝损伤（DILI）与药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH ）中国大陆关于DILI的流行病学调查显示，其发病率有逐年升高趋势。经典的DILI临床分型分为以下3型：肝细胞型（R值25 ）、胆汁淤积 型（R值W2 ）和混合型（2R5）O止匕外，基于损伤的靶细胞，DILI 的最新分类分为肝细胞损伤型、胆管细胞损伤型和血管/肝窦上皮细胞 损伤型。新增的第三型主要指药物引起的肝窦阻塞综合征（SOS ）和特 发性非肝硬化性门脉高压（INCPH ）。DILI的诊断流程主要是：根据肝功能异常情况确定肝损伤类型； 搜索相关药物的肝损伤信息，包括草药和膳食添加剂

2、、非处方药等； 排除其他疾病引起的肝损伤：主要包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、 胆道疾病、酒精等因素；使用RUCAM量表评估药物与肝损伤的关 系。身免疫性肝炎（AIH ）是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病,可由多种原因诱发或触发，药物是其中诱因之一。可由多种原因诱发或触发，药物是其中诱因之一。DILI也可有异常免疫应答的参与，药物可引起固有免疫和适应性免疫激活，诱导免疫性肝 损伤。从临床表现上，AIH与DILI两者都可表现为肝功能异常，自身 抗体阳性；从病理上，两者均可表现为界面炎、点状坏死、汇管区炎症； 在诊断上有许多灰区，并且难以鉴别。近年来，随着新药研发和应用的日新月异，人们对于DI

3、LI与DI-AIH的认知逐渐加深。AIH患者中约9%是由药物诱导的；DILI患者中1%-6%为 DI-AIHO二、可导致DI-AIH的药物已报道的可导致DI-AIH的药物包括:替尼酸(TienilicAcid )、酚丁、 甲基多巴、双朋屈嗪、米诺环素、映喃妥因、氯苯酰呻醐Clometacine )、 丙硫氧口密咤、双氯芬酸、异烟阴、英夫利西单抗、干扰素7、干扰素- 0、非诺贝特、他汀类药物、依那西普、阿达木单抗、口引噪美辛、美洛 昔康、特比秦芬、伊马替尼、托莫西汀、匹莫林、苯丙香豆素、强力霉 素、石蚕属植物(Germander)、海巴戟(Morinda Citrifolia )等。美国FDA警

4、示局部获批的药物可诱发免疫介导的损伤，诸如米诺环素、 味喃妥因、干扰素邛、英夫利西单抗、美曲普汀、伊匹木单抗(Ipilimumab )、帕博利珠单抗(Pembrolizumab )具有肝毒性，可诱发AIH或免疫介导的AIH样肝炎。三、DI-AIH可能的发病机制.半抗原学说首先药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物- 蛋白质复合体，在某些具有遗传倾向的人群中，由于免疫耐受机制 相对缺乏或消失，这些药物-蛋白复合体在免疫系统中作为新的抗原， 经抗原提呈细胞（APC ）吞噬、分解后生成新的肽段并通过主要组织相 溶性复合体（MHC-n ）表达于APC外表。进一步被CD4+T细胞识别，

5、并刺激其产生细胞因子如TNF-as IL-6 等介导局部作用，进而激活效应细胞的CD8+T细胞，产生细胞毒性反 应，通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡。1 .危险示意学说药物-蛋白复合物被APC呈递给T细胞（信号1 ）;这一结合可同时上 调T细胞和APC上的一些共刺激分子，如T细胞上CD28与APC细 胞上B7的表达（信号2 ）。只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝 细胞受损后释放危险或示警信号（信号3 ）时，APC受到刺激并上调 共刺激分子的表达，方可触发免疫反响的发生。此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。2 .药理相互作用的学说局部患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，

6、却出现了免疫反响。药物直接与MHC分子连接形成药物-MHC复合物, 再与（T细胞抗原受体）TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作 用刺激TCR的激活并发生免疫反响。由于这种反响方式与药理学其他受体的活化类似，因而称药理相互作用 学说。、组织病理学特征DILI的病理组织学改变无特征性，可出现细胞坏死（点灶状坏死甚至 桥接坏死）、细胞肿胀、嗜酸性变、脂肪变性、气球样变、胆汁淤积、 炎性细胞浸润等。DI-AIH与AIH具有类似的组织学特征，都可以出现界面炎，玫瑰花 瓣形成，汇管区炎症，均可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润， 且都可出现点状坏死、桥接坏死，程度不等的纤维化。与DILI相比，因

7、DI-AIH由药物诱导形成，故其具有DILI的局部组织 学特点，如脂肪性肝炎、胆汁淤积、中性粒细胞浸润,少数病例可出现 非干酪性肉芽肿，但DI-AIH的肝小叶炎症程度更重，胆管增生现象更 常见,肝组织以点状坏死多见,一般无伸入现象。与DILI及DI-AIH相比，AIH 一般无胆管损害、脂肪变及非干酪性肉 芽肿等病变，肝组织损伤以桥接坏死多见，纤维化程度更重，DILI肝 内胆汁淤积和汇管区中性粒细胞浸润发生率较高，AIH肝组织浆细胞、 淋巴细胞浸润及玫瑰花环样结构发生率较高。五、临床特征DILI、DI-AIH、AIH均为老年人及女性更易发病。DILI、DI-AIH、AIH 患者与其他肝病患者相比

8、，疾病早期均多无特异的临床病症，局部患者 仅有肝脏生化检查指标异常，常在体检或其他疾病检查中发现。局部患 者可出现乏力、纳差、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、肝区胀痛等消化 道病症，胆红素升高明显者可出现皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒等。少数 DILI、DI-AIH. AIH患者可出现发热、皮疹、关节炎、关节痛等肝外 表现，常可为临床诊断提供线索。DILI, DI-AIH, AIH三者的临床表现具有各自的特点：与AIH相比，DILI和DI-AIH更多的是急性起病，接触药物的时间可能决定肝毒性的严重程度。而AIH常隐匿发生，一般表现为慢性肝病。AIH患者肝硬化的发病率要高于DI-AIH患者。与味喃妥因相关

9、的DI-AIH的纤维化分期更高，在终止免疫抑制治疗后 复发的风险更低。慢性DILI在临床上可表现为非酒精性脂肪性肝病、肝脏结节性再生性 增生、紫瘢样肝病、消失性胆管综合征、肝硬化等，这些也往往给临床 诊断DILI提供思路。六、诊断与鉴别诊断DI-AIH和AIH的鉴别需要基于详细的病史、生化学特征、病理学特征做出综合判断。在可用于诊断和鉴别诊断的特异性的生物标记物被发现 前，对伴随自身免疫特征的肝损伤患者进行长期随访，以明确激素或免疫抑制治疗后的反响和撤药后是否复发，是区分特发性AIH和DI-AIH并最终建立正确诊工的关键。AIH和DILI难以鉴别图1 DI-AIH和AIH的鉴别诊断七、治疗对于

10、DI-AIH的治疗，主要分为以下几点：最重要的治疗是停用一切可疑药物。假设停用可疑药物后患者肝功能持续恶化，或表现为急性重症肝损伤，可 考虑用激素治疗，剂量为0.5-lmg/kg/d，激素治疗前应先进行肝组织 学检查，但激素治疗的疗程尚无循证医学证据支持。DI-AIH患者的肝功能大多在18个月左右基本恢复正常。与经典的AIH 患者相比，DI-AIH患者停用激素后，大多无反弹，而AIH患者那么反弹 率明显较高。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗领域的广泛应用， 免疫检查点抑制剂相关肝损伤越来越常见。对于ICI相关肝损到达3-4 级者，需要及时启动糖皮质激素治疗严重者需要联合应用免疫抑制剂， 并停用ICI0