2022子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响进展（全文）.docx

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1、2022子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响进展(全文)摘要胚胎植入失败是目前辅助生殖技术面临的难题，而子宫内膜容受性又是影 响胚胎成功着床的关键因素。尽管目前对子宫内膜在健康和疾病方面的研 究取得了很大的进展，子宫内膜容受性的调控机制仍不完全清楚。许多临 床证据说明子宫内膜异位症是育龄女性不孕的主要原因之一,然而子宫内 膜异位症通过影响子宫内膜容受性并导致不孕的机理仍有待进一步阐述。 本文将对国内外有关妊娠早期子宫内膜异位症对子宫内膜容受性影响的 最新进展作一简要概述。子宫内膜异位症(endometriosis , EMS )是指子宫内膜组织细胞生长在 子宫腔以外的部位，如：卵巢、输卵管、盆

2、腔、阔韧带、舐韧带等部位。 EMS是育龄妇女中一种常见的雌激素依赖性疾病，其发病率为5%10% , 临床病症以慢性盆腔痛和痛经多见。EMS与女性不孕有着密切的关系,20% 50%的不孕女性患有EMS ,而50%的EMS患者表现为不孕1-2J,弓| 起不孕的可能原因包括盆腔解剖结构改变、卵巢功能和卵子质量受累、腹 腔免疫环境改变以及子宫内膜容受性降低等。子宫内膜容受性是指内膜上皮组织接受囊胚附着、黏附、穿透和植入的能 力。在雌、孕激素的协同作用下子宫内膜从非容受状态转变为容受状态是 以通过干扰Wnt/p-Catenin通路参与细胞癌变的发生和开展过程 54-56 1由于Wnt/p-catenin

3、信号通路与胚胎着床、内膜的病变以及 EMS密切相关57-59 , S0X17有可能通过调控Wnt/p-catenin信号 通路而改变子宫内膜的容受性。6.心脏和神经靖衍生物表达 2 ( heart and neural crest derivatives expressed 2 , HAND2 ): HAND2隶属于bHLH转录因子的一种,和 HAND1 一起在心脏发育过程中决定着左右心室的形成。在妊娠期的子宫 内膜中，HAND2主要表达于蜕膜组织中，而HAND1那么表达于与蜕膜紧 密相连的胚胎滋养细胞中60-61 L早期研究说明在子宫内膜基质细胞中 HAND2介导了孕激素的作用62 1 HA

4、ND2表达的缺失不仅导致上皮 细胞中雌激素活性的激活和增殖能力的持续加强，基质细胞的蜕膜化反响 受到了抑制，从而导致了雌性小鼠的不孕不育。进一步研究说明HAN D2表达的缺失激活了基质细胞中成纤维细胞生长因 子(fibroblast growth factor, FGF )生长因子的分泌，这些因子作用于 上皮细胞的受体并激活FGFR-FRS2-ERK1/2信号通路62 I体外培养的 内膜基质细胞也证实了 HAND2在蜕膜化反响中起着重要的作用63 L 在人子宫内膜中HAND2在分泌期的表达水平明显增高64 L这些发现 证明了 HAND2在胚胎着床的过程中起着非常重要的作用。HAND2在内膜细胞

5、中表达水平的降低与内膜细胞的癌变，及内膜癌患者 中孕激素类药物的疗效和预后关系密切65 I也有证据显示HAND2的 表达水平的异常与EMS有关。Kato等66 比拟了 EMS患者的异位内 膜基质细胞与其子宫内膜的基质细胞中HAND2的表达情况,显示 HAND2在异位内膜基质细胞中的表达水平明显低于其子宫内膜。我们最 近从临床上提供的标本中也发现HAND2在EMS患者的子宫内膜中的表 达含量与正常女性子宫内膜相比有着明显的下降。然而EMS中HAND2 是否通过调控基质细胞蜕膜化和子宫内膜容受性而影响胚胎着床还有待 进一步验证。三小结影响EMS患者受孕能力的最主要因素是患者子宫内膜的容受性降低所造

6、 成的胚胎种植窗口在时间上缩短或推移。这些内膜生理上改变与其雌、孕 激素代谢和活性水平的异常密切相关。其中雌激素活性的持续加强或孕激 素水平的降低导致了内膜对孕激素刺激反响的消失。由于许多与子宫内膜 容受态相关的基因中,包括HOXA10. SOX17、LIF、IHH等,都有ER 或PR结合区域67 ，这些基因中的一个或几个表达异常都有可能导致子 宫内环境稳态破坏，并影响到子宫内膜容受性。深入研究这些基因调控的 分子通路，不仅对说明孕激素耐受的分子机理有所帮助，还可以为临床上 诊断和评估EMS提供新的方法和思路。随着辅助生殖技术的日臻完善，胚胎移植给许多不育不孕的家庭带来了新 生命。然而妊娠的成

7、功率仍不尽如人意，其中最令人困扰的难题仍是内膜 容受态的消失。目前许多研究小组致力于寻找并开发可用于临床上评估和 预测子宫内膜受孕能力的标志物。比方通过检测子宫内膜内的炎症水平来 评估内膜的受孕能力。还有近年来开展起来的子宫内膜容受态检测技术采 用分子杂交的方法同时评估检测多个和胚胎着床相关的基因水平48 1 然而这些检测方法受到内膜取材和费用的限制而不便于推广。因此，探讨 子宫内膜容受性形成的机制，并深入研究受雌孕激素靶分子的表达和其调 控的信号通路，寻找简便易行的检测内膜容受态的新手段仍然是目前研究 人员的工作重点。这些研究将有助于我们未来预防早期妊娠损失，提高 EMS患者的妊娠率，也可能

8、为我们未来研发新型避孕药物提供新的思路。胚胎成功着床的前提。这一容受状态维持的时期很短，称为内膜种植窗， 一般发生在月经周期的第20日至第24日的分泌期。与此同时，内膜的基 质细胞在激素的作用下发生蜕膜化反响，为早期胚胎的发育提供营养和保 护。大量的临床资料说明EMS的发生与患者的不孕有着密切的关系。一 般认为腹腔内存在的异位内膜组织所引起的炎症反响改变了子宫内膜的 免疫微环境，干扰了内膜细胞对雌激素和孕激素的反响性，并改变了子宫 内膜对胚胎的容受能力3-4 1,早期在EMS动物模型中的研究显示小鼠 的妊娠率、活胎数均明显低于非疾病的对照组5 1临床资料也显示胚胎 种植率及临床妊娠率在EMS患

9、者中明显偏低6 L这些研究证实EMS有 可能累及内膜的容受性并导致EMS患者不孕。一.雌、孕激素受体子宫内膜的正常生理及周期性变化受雌激素和孕激素的共同调控。在月经 周期的增殖期，伴随着雌激素水平的升高内膜细胞增殖活性增强，而在月 经的分泌期在卵巢黄体分泌的孕激素的作用下，雌激素的作用受到抑制, 内膜发生容受态分化，以利于胚胎的附着和侵入。作为转录因子，雌激素 和孕激素分别通过结合于各自的细胞核受体调控下游基因的表达。雌、孕 激素调控机制的异常将会导致内膜的生理发生变化，并诱发各种内膜相关 疾病，如子宫腺肌病、EMS、子宫内膜癌和不孕不育等。早期研究证实,EMS患者的子宫内膜和异位内膜均表现为

10、雌孕激素的活性 失衡，其中雌激素的作用明显加强，而孕激素的作用明显减弱7 L内膜 组织中除了雌激素的代谢活性显著增强外，雌孕激素的受体含量与正常子 宫内膜相比发生了显著性的异常。1 .雌激素受体:雌激素对子宫内膜细胞的作用主要是通过结合并激活雌激 素核内受体(estrogen receptor, ER )来完成的。ER存在有ER-怀口 ER- 0两种亚型，分别由两个不同的基因转录表达，各有其独特的生理作用。 ER-出寸于维持子宫的正常功能具有重要作用，ER-oii除的小鼠表现出子宫 内膜发育迟滞和受孕能力的消失而ER-0敲除的小鼠却表现出内膜对雌激 素的反响性增加和卵巢排卵的功能缺失8-9 1

11、徐玉婷10 和Dorostghoal等11 评估了 EMS患者分泌中期内膜中 ER-ofl勺表达水平，发现患者的子宫内膜中ER-ofl勺表达水平明显高于正常 人对照组说明子宫内膜分泌期ER-ofl勺高表达影响子宫内膜容受性的形成, 且与患者的不孕不育有着直接的关系。除了 ER-a,也有研究说明ER-Ptt EMS患者的子宫内膜和异位病灶中的表达水平较高12-14 1，而ER-0的高水平表达可以抑制ER-afi勺转录活性并降低了下游基因的表达15 1因此，ER-afn ER-伊目对表达水平的改变不仅影响内膜细胞对激素的反响性，还与EMS患者子宫内膜容受性的下 降也有着密切的关系。2 .孕激素及其

12、受体:孕激素对子宫内膜细胞的刺激作用主要是通过细胞核 的孕激素受体(progesterone receptor, PR )来完成。孕激素通过PR 控制下游基因的表达，这些分子分别介导上皮细胞和基质细胞对孕激素的 反响性，并进而控制上皮细胞对胚胎的容受性转变以及基质细胞的蜕膜化 反响16 L PR也有两种主要的亚型，PR-A和PR-B，其中PR-A比PR-B 在N-末端少164个氨基酸。在许多组织中PR-B比PR-A具有更强的激 素诱导的转录活性，而PR-A抑制PR-B的转录水平。一般认为组织细胞 中孕激素的反响性与PR-A ： PR-B相对含量的比例,比例越高,其反响性较低17 L在人内膜基质

13、细胞中PR-B和PR-A既可共同调控某些基因的表达，也可分别调控各自的下游基因的表达。PR-B可以直接控制PR-A 在蜕膜细胞中的表达含量18在小鼠模型中，PR (包括A和B )敲除 的小鼠表现为卵巢和子宫生理功能的严重异常，其中子宫内膜表现为雌激 素的过度激活，以及胚胎着床和蜕膜化反响失败所导致的不孕。而PR-B 的敲除对小鼠的生育能力并无显著影响19-20 1PR-A和PR-B共同表达于人子宫内膜中，其表达水平随着月经周期的变化而变化在分泌期的早期到达峰值，随之逐渐减少。早期研究说明在EMS 患者的子宫内膜中PR-A为主要的PR类型,且在分泌期的中后期维持稳 定地表达171与此相反，PR-

14、B在患者的内膜中表达水平消失，一般认 为PR-B表达水平的降低与其启动子的甲基化水平的增高有关21 1般认为EMS患者的子宫内膜中细胞膜PR-A和PR-B相对表达水平的紊乱影响了内膜对胚胎的容受能力，从而与患者的不孕有关。大量的临床研究说明孕激素在患者子宫内膜和异位内膜细胞中的反响性 均呈现降低状态，其中包括PR靶分子的表达和基质细胞的蜕膜反响等， 这种现象称为孕激素耐受22-23 L由于孕激素反响性的降低直接导致雌 激素活性的增加，孕激素耐受的分子一直为EMS及其相关不孕症的研究 重点。随着分子生物技术的开展，最近从子宫内膜中发现了许多受性激素 调控的靶分子。这些分子不仅在调控子宫内膜生理方

15、面起着极为重要的作 用，与患者子宫内膜容受性改变及不孕也有着密切相关24 L二.性激素调控的靶分子与EMS患者子宫内膜的容受性1 .白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF ): LIF 属于 IL-6 家族，是最早发现的调控子宫内膜容受性的关键细胞因子。在胚胎着床的 窗口期LIF主要表达于内膜的腺体上皮细胞，受雌激素调控。早期研究证 实LIF在胚胎着床过程中起着关键的作用25-26 1在LIF缺陷小鼠中胚 胎的发育和附着能力均正常，但子宫内膜不能接受正常胚胎的黏附，说明 其容受态的消失。子宫内膜中LIF的受体LIFR-B和gp-130主要表达于内膜的腔上

16、皮细胞中。 在胚胎着床的过程中，腺体中分泌的LIF与腔上皮的受体LIFR和gp130 结合，通过激活转录因子STAT3来调控下游基因的表达。最近的研究显示 在妊娠的早期尽管STAT3持续表达于子宫腔上皮细胞中，而STAT3的磷 酸化只发生于胚胎着床的时期，说明LIF-STAT3信号通路在内膜容受态转 变时期被特异性地激活27 1研究说明与健康女性的内膜相比，不孕症患者子宫腔中检测到LIF蛋白水 平明显偏低28 J, Margioula-Siarkou 等29 和 Moberg 等30 也分别报道EMS患者的子宫内膜中LIF , LIFR和gp130表达的水平与 患者的生育能力有关。有意义的是最

17、近研究说明LIF-STAT3信号通路活性 在胚胎植入失败的子宫内膜中下降27 L这些研究说明了胚胎着床的口期LIF-STAT3信号通路的活性下降可能是导致EMS患者的子宫内膜容 受性降低的关键因素之一。2 . Epi度刺猬同源基因(Indian hedgehog , IHH ): IHH 属于 Hedgehog家族的成员之一，该家族成员参与了许多细胞的分化过程，并在多种器官 组织的发育过程中起着重要的作用。在妊娠早期的子宫内膜中IHH主要表 达于胚胎着床之前的上皮细胞中，其表达受孕激素的调控。IHH所调控的 下游基因,如Patched 1 ( Ptchi ), COUP-TFn和GLI1等那么

18、主要表达于胚胎着床期间31 ；这些基因的表达产物调控内膜容受态的转变，并在 基质细胞中诱导BMP2和WNT4的表达从而促进基质细胞的蜕膜化反响32J, IHH表达缺失的雌性小鼠表现为不孕，主要是由于内膜容受态的消失所造成的胚胎着床的失败和基质细胞蜕膜反响的消失31 , 33-34 1在人的子宫内膜中，IHH的表达水平在月经周期的分泌早期到达高峰，在 分泌中期有所下降。Smith等35 和Zhou等36 采用原位杂交技术 分析说明IHH mRNA在正常内膜的主要表达于腺体上皮细胞和基质细胞, 在异位症患者的子宫内膜中的表达含量明显减少。这些结果说明EMS患者的子宫内膜中IHH表达下降及其调控的信

19、号途径的异常可能与EMS患 者的不孕有着密切的关系。3同源盒基因 A10 ( homeobox gene A10 , HOXA10 ): HOXA10 属于HOX转录因子家族。该家族蛋白参与了胚胎发育和组织形成的全过程， 与肿瘤的发生也有着密切的关系。早期研究显示HOXA10在人子宫内膜 中的表达水平呈周期性变化，在胚胎种植窗口期间的表达水平明显升高37 1，将HOXA10在子宫内膜中分别敲除表达后雌性小鼠表现为胚胎植 入失败和蜕膜发育缺陷,说明HOXA10在调节子宫内膜容受性过程中起 着重要的作用38-39 1Gui等40 早期的研究说明EMS患者的子宫内膜与正常人的子宫内膜相比,HOXA1

20、0在腺上皮、腔上皮，以及血管内皮细胞中的表达变化很小， 但在内膜基质细胞中表达有着明显的下降。也有证据显示HOXA10基因 在EMS患者的子宫内膜中甲基化程度明显高于正常人子宫内膜，说明患 者的子宫内膜中HOXA10和HOXA11基因的甲基化是导致其mRNA表 达水平下降的主要原因之一 41-43 L最近，姜瑞伟44 报道子宫内 膜中小分子泛素相关修饰物1( small ubiquitinke-modifier 1 5UMO1 )可以对HOXA10中164位的赖氨酸残基进行修饰。该蛋白的SUMO修 饰不仅影响了该蛋白的稳定和转录调控的功能，同时也降低了胚胎与上皮 细胞的黏附结合能力。有意义的是

21、，在不孕症患者的子宫内膜中他们也观 察到SUMO-HOAX10的表达异常，说明HOXA10的SUMO修饰在胚胎 着床的过程中也起着一定的作用。4 .叉头框蛋白 A2 ( Forkhead box A2 , FOXA2 ): FOXA2 属于 Forkhead 家族类转录因子，在子宫内膜中主要表达于腺体的上皮细胞。FOXA2在 胚胎发育期的内膜中表达缺失严重影响了子宫内膜中腺体的发育，而在成 年期的内膜中的表达缺失那么导致了胚胎着床失败和蜕膜化反响的消失45-46 1进一步研究显示FOXA2基因的敲除直接导致了 LIF的表达下 降，而外源性LIF的添加那么可恢复胚胎着床的过程，说明FOXA2是通

22、过 LIF的作用来调节内膜的容受态的建立47 L Kelleher等48 最近采 用免疫沉淀技术从人子宫内膜的基因组DNA中寻找FOXA2的结合位点， 结果显示238个与子宫内膜容受态有关的基因中62个基因的启动子序列 中含有FOXA2结合位点，说明FOXA2在子宫内膜容受态调控方面起着 中心的作用。FOXA2表达异常对EMS患者的子宫内膜容受态中的影响仍需进一步说明。 临床研究显示EMS患者子宫内膜和异位病灶中FOXA2基因表达水平有所 降低49 L该研究进一步证明FOXA2在子宫内膜基质细胞中水平的降低 大大促进了细胞的增殖和侵袭活性，降低了细胞凋亡的能力，说明FOXA2 有可能促进内膜细

23、胞异位生长的能力49 1.性别决定区域Y盒包含基因17 ( sex determining region Y-box containing gene 17 , SOX17 ): SOX 17 隶属于 SOX 转录因子家族,在人的子宫内膜中主要表达于管腔上皮和腺体上皮细胞中，并在子宫内膜容 受性窗口期表达水平增高。2016年,Guimages-Young等50师Hirate 等51册究首次报道SOX17与子宫内膜腺体形成和子宫受孕能力有关,SOX17杂合缺失小鼠显示出生育能力的下降。随后，Wang等52 研究小组将SOX17在小鼠子宫内膜中选择性地敲除后，SOX17可通过调控 内膜中上皮和基质细

24、胞之间的相互作用来控制内膜的容受性转变。进一步 分析显示SOX17不仅调控着腺上皮细胞中FOXA2-LIF的信号途径，而且 还调控着宫腔上皮中IHH的所诱发的信号途径。选择性敲除IHH启动子 中SOX17的结合位点后降低了 IHH的表达水平并严重影响了胚胎的着床 和雌性小鼠的受孕能力，说明内膜上皮细胞中IHH为SOX17的下游靶基 因，SOX17通过IHH调控内膜容受态的建立。SOX17也同样表达于人的子宫内膜上皮细胞中。研究发现SOX17在月经 周期分泌期的表达含量显著高于其增生期53 1 Kinnear等53 最近 报道SOX17在内膜中的表达受雌、孕激素的共同调控，且优先表达于胚 胎在上皮组织的黏附点，说明SOX17可能在人子宫内膜容受性的调控和 胚胎着床的过程中起着关键的作用。为了探讨SOX17和EMS患者的不孕之间的关系，Wang等52 分析了 SOX17在患者的子宫内膜与正常人子宫内膜中的表达含量后显示SOX17在患者中的表达明显下降。我们最近从临床上获取的样本研究中也 进一步证实SOX17在EMS的内膜中表达异常。大量证据说明SOX17可