卵巢透明细胞癌的临床特征及诊治进展主要内容.docx

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1、卵巢透明细胞癌的临床特征及诊治迸展主要内容摘要 卵巢透明细胞癌（Clear-cell carcinoma of the ovary,CCCO）是侵袭 性和恶性程度最高的肿瘤之一，在临床表现、组织病理学和遗传特征方面 具有特异性，对粕类化疗方案耐药，预后最差，尤其是晚期或复发患者。 对CCCO进行基因分析有利于寻找靶点，进行个体化治疗。关键词透明细胞癌预后靶向治疗上皮性卵巢癌（EOC ）是妇科致命的恶性肿瘤，有四个主要的组织学类型： 浆液性癌（SC）、粘液腺癌、子宫内膜样癌、CCCO l,2o 1973年WHO 明确了 CCCO这一组织学分型，在北美洲其发病率占EOC的3 - 12% , 亚洲女

2、性发病率高，日本高达25%3。EOC的异质性反映了肿瘤起源的 不同 研究说明CCCO和子宫内膜异位症（EMs府关zEMs增加了 CCCO 发病风险（RR=12.4）。一、CCCO的特征及预后1 .临床特征CCCO与其他类型EOC少有共同点，临床表现独特，确诊时多为早期， 发病年龄较SC年轻（55 VS 64岁）5,来自JGOG的研究数据显示I期 患者占66.4% ;Ku FC6比照了 169例CCCO和351例SC患者的特点, 发现CCCO与SC的发病年龄分别为50.2岁及55.9岁，早期患者分别占 71.6%及14.5%，病症多为非特异性，局部患者合并腹水,CA125升高。Kaur S研究发

3、现CCCO患者中50%表现为胃肠道病症,39.2%表现为腹 盆腔肿块,13.7%组织学与EMs有关国内一项大样本多中心的研究显示: 37.1%的CCCO患者合并腹水，78.9%的患者治疗前CA-125升高，中位 水平为1066.1 U/ml ,晚期患者CA-125水平高于早期，而子宫内膜异位 症相关卵巢癌（EAOC）患者低于非EAOC患者7 ; CCCO单侧居多，双 侧少见，常伴有血栓事件、恶性高钙血症等。2 .组织病理学和分子学特征现CCCO由富含糖原的细胞、透明细胞和鞋钉细胞组成，癌细胞呈腺 管样，乳头状或混合排列；免疫组化显示CK7阳性，CK20阴性，雌/孕 激素受体和p53阴性；分子特

4、征包括：WT1基因和WT1反义启动子甲基 化,BRCA1和BRCA2突变,ARID1A高表达，PIK3CA和TERT高频突 变等，近来发现HNF-邛是CCCO的理想标志物。3 . CCCO的预后及复发模式尽管CCCO患者发病年轻，早期发现，但预后不良。大型研究报告显示I 期CCCO患者5年OS为76%-85% , la期接近90% ,术中瘤体破裂者 所致的Ic期患者比la期患者预后差，但比高风险Ic期患者（细胞学阳性 或卵巢外表受累）预后好9 ; Memorial Sloan Kettering报道术中瘤体破裂所致的IC期患者3年OS为96.2% ,而高风险组为71.9%10,多因素分析显示：

5、腹水细胞学是I期CCCO独立不良预后因素刀。晚期CCCO对标准化疗方案反响率低，预后差。Sugiyama等在回顾性分 析中证明III期CCCO患者OS比SC患者更差11; 一项荟萃分析包括7 项随机试验，纳入8704例m/IV期EOC患者,221例III/IV期CCCO患 者中位OS为21.3个月，而SC为40.8个月12;来自希腊肿瘤协作组 的经验，晚期CCCO患者5年OS为32% ; Ku FC口等研究得出相同的 结论，同时发现CCCO患者5年复发后生存率(SAR )显著低于SC,即 使是I期患者复发,预后也很差；Winter等回顾性研究发现年龄、体能状 况、残留灶是CCCO患者的独立预后

6、因子，无论PFS还是OS , CCCO患 者预后比SC更差13。Orezzoli14论证EAOC患者预后较好，Erzen15支持上述观点。但Bai 研究发现EAOC患者临床结局优于非EAOq 5年RFS 66.5% vs 51.3% ;5 年 OS : 85.9% vs 75% )，但无统计学意义(P = 0.058 , P = 0.072 ); Cutt16研究认为EMs并不能预测CCCO患者的预后。EMs对于CCCO 预后的意义尚需更多数据。复发模式Kaur S17等回顾性分析了 51例CCCO患者的临床资料，I-II 期34例，III-IV期17例，给予标准治疗后18例复发(35.2%

7、)，其中4 例la , 8例Ic , 6例m期,PFS小于6个月者9例,6-12个月者4例， 超过12个月者5例，复发后中位生存期仅14个月。尽管CCCO诊断时 多属早期，但有复发倾向，复发患者预后不良。4.CA125的预测价值EOC患者化疗前后CA-125正常化的预后价值比拟明确,Meyer 18认 为CA-125第3程化疗后正常化有最大预测意义；Zorn19证实化疗前 CA-125正常化是晚期EOC患者RFS独立预后因子；III期随机研究发现 第2程化疗前CA-125正常化与晚期SC患者死亡率下降有关20。来自 国内的多中心研究包括375例完成初始手术及标准化疗的CCCO患者， 回顾性分析

8、发现治疗前CA-125绝对值与复发和生存无关，连续测定 CA-125有预后意义，CA-125正常化时间越晚预后越差，第2程化疗前 CA-125正常化是RFS和OS的反映节点：第2程化疗前CA-125正常化 的患者5年RFS和OS分别为90.1%和94.0% ,第2程化疗前CA-125 正常化与2-6程化疗后CA-125正常化的患者相比，5年RFS和OS分别 从82.1%降至2.3%、95.2%降至50.1% , CA-125从未正常者5年OS 低至36.7%。可见，治疗后CA-125水平是监测疾病进展的有效指标，第 2程化疗前CA-125正常化可能是预测RFS和OS的有利因素刀。二、CCCO治

9、疗方法探讨1 .CCCO的手术治疗及辅助治疗CCCO的治疗与其他类型EOC相同,早期患者应进行全面的分期手术, 晚期患者尝试最大限度减瘤术。初次肿瘤细胞减灭术后残留灶与os密切 相关21,这在CCCO中更为突出，Ku FC研究结果显示：CCCO患者有 残留病灶者,5年肿瘤特异性生存率显著低于SC ,无残留病灶者优于SC, 二次肿瘤细胞减灭术可改善复发性卵巢癌患者的预后，突出了最大限度减 瘤的重要作用22。由于没有充分数据，早期CCCO治疗缺乏共识，辅助治疗方法多种多样, 包括辅助化疗(CT )、放疗(RT )以及综合治疗23,由于CCCO属高 危类型，IA期患者亦推荐CT ,饴类和紫杉类药物是

10、EOC标准一线化疗方 案，反响率高达60%-80%，明显改善PFS和OS，但在CCCO反响率低， 仅为18 - 56%24O在回顾性研究和II期RCT临床试验中，伊立替康曾 被认为是有前途的候选药物，但JGOG 3017III期RCT试验，也是CCCO 首项国际间临床试验，比拟紫杉醇联合卡粕(TC)与伊立替康联合顺伯(CPT-P )的临床疗效，中位随访44.3个月，组间PFS和OS无显著性 差异；JGOG3016试验显示II-IV期EOC患者接受紫杉醇周疗联合卡伯 每3周给药优于传统方案,可改善PFS和OS，但CCCO亚组分析并不理 想25,至于非铀类化疗，意大利多中心试验(MITO-9)中1

11、2例患者接受 吉西他滨化疗，反响率为66% (优于拓扑替康和脂质体阿霉素)26。CCCO病变往往局限于盆腔，对标准化疗方案抵抗，辅助RT可能有效。 Hoskins回顾性分析了不列颠、哥伦比亚、力口拿大241例早期CCCO患 者，约半数患者3程CT后给予RT,对照组接受6程CT治疗,分层分析 显示RT似乎可以改善高危患者的生存27 ; Hoskins认为局部Ic/ II期CCCO患者术后辅助RT可防止盆腔复发,改善生存28。但Hogen L292016年评估了辅助RT对于早期CCCO患者生存的影响,163名I-II 期CCCO患者中44例(27% )患者接受RT ,其中37例接受联合放化疗, 7

12、例仅行RT, 119例患者未行放疗，多因素分析显示RT与PFS或OS无 关,辅助RT对于I-II期CCCO患者没有生存获益，高风险患者结论也是 如此。可见，早期CCCO患者辅助RT的作用还需进一步验证。2 .CCCO的靶向治疗初探开发新的药物是解决CCCO化疗抵抗的关键30其中包括多种靶向药物： (1)靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路CCCO中PIK3CA突变频率为40 % , mTOR通路活化率为86.6 % , mTOR抑制剂依维莫司对于CCCO 可能有效；(2 ) VEGF靶向途径Mabuchi在体外和体内的CCCO模型 中证实了贝伐单抗的疗效，可能是潜在的治疗靶点，一些小样本的临

13、床研 究说明：舒尼替尼可有效治疗CCCO ； ( 3 )肝细胞核因子0 ( HNF-ip ) HNF-邛在子宫内膜异位症和CCCO中特异表达，下调HNF-邛表达可致 CCCO细胞凋亡，HNF-邛依赖途径可能参与糖原的合成，解毒及化疗抵 抗，其基因调控机制需进一步研究；(4 ) ARID1A靶向途径ARID1A免 疫缺陷是肿瘤发生的早期事件，Chandler研究说明ARID1A-PIK3cA突 变共存促进CCCO的发生，确切机制尚不清楚，目前尚无ARID1A靶向 药物；(5 ) AnxA4靶向途径AnxA4可诱导化疗耐药31 , AnxA4中和 抗体与钳类药物联合应用可望发挥更大的作用；(6 ) ZNF217基因途 径 CCCO中ZNF217过度表达率为20 % , Rahman认为ZNF217基 因过表达与CCCO淋巴结转移有关，小干扰RNA封闭ZNF217可抑制肿 瘤细胞的迁移和侵袭32。总之，CCCO较SC预后更差,对于CCC。患者应尽量做到理想的肿瘤细 胞减灭术，到达无肉眼残留，目前仍然推荐以紫杉醇联合卡钳为一线化疗 方案，早期CCCO患者辅助RT的作用有待进一步研究。另外，深入研究 CCCO分子机制，有利于个体化治疗，优化生存结局。