成人抗癫痫药的合理应用策略-中耳炎药物有哪些.docx

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1、成人抗癫痫药的合理应用策略|中耳炎药物有哪些 专家介绍 孙玉衡，主任医师，副教授。有丰富的内科、神经内科临床阅历。毕业于北京医科高校医疗系。曾赴美国印第安纳高校医疗中心神经科及路易斯安那州巴吞鲁日神经科中心学习访问。在北京高校医学部第四临床医学院、北京积水潭医院内科、神经内科临床工作30余年。 曾任北京高校第四临床医学院、北京积水潭医院神经内科主任6年。对脑血管病颇有探讨，2006年发表了北京地区rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死患者临床分析及动静脉联合溶栓治疗急性大脑中动脉完全闭塞患者，2008年发表重度颈动脉狭窄患者介入治疗与药物治疗效果的长期随访等文章。曾经翻译美国教科书1本并且担当神经

2、内科学(7年制教材)编委。主治脑血管病、头痛头晕、癫痫。 20世纪90年头以后有10余种新的抗癫痫药上市，使得很多难治性癫痫、部分特别癫痫患者受益，但是同时也使得药物的选择变得困难化。临床上如何合理选择用药，教学上如何向学生讲解并描述抗癫痫的药物治疗，始终是临床医师思索的问题。因此，学习抗癫痫药物应用专家共识是特别必要的。 明确诊断 典型病例患者，女，48岁。12年前因做生意遭诈骗后出现肌肉抽搐，发作前有先兆，胸闷气短、自语，随后呼之不应、面部抽动、来回走动、尿失禁、心悸，每次发病24分钟后可自行缓解，有时晕厥倒地，每日发作数次。到北京某三甲医院就诊，怀疑癫痫，以后常年服用卡马西平200 mg

3、，3次/日，丙戊酸钠400 mg，3次/日，症状无明显改善。有时发作时服艾司唑仑915片。3个月前在北京协和医院住院，做长程视频脑电图等检查，未见异样。最终诊断非癫痫性自主神经紊乱，建议心理等治疗。患者目前自行服卡马西平、丙戊酸钠治疗，症状未见明显好转。 专家分析 患者虽然为发作性疾病，伴有肌肉抽搐及晕厥，但是发病前有明显的诱因，脑电图正常，服抗癫痫药效果不明显，故诊断非癫痫性发作，心因性发作可能性大。 诊断步骤 一位非癫痫性患者服抗癫痫药12年，该病例提示选择用药前诊断必需明确。在癫痫中，诊断分四步骤：一是癫痫，还是其他发作性疾病，如晕厥为短暂意识丢失，快速复原正常；惊恐发作为突然出现的恐惊

4、感，伴有明显的心悸、出汗及恶心等，持续530分钟，无意识障碍；短暂性脑缺血发作为突发性的神经系统症状，与脑血管解剖分布有关，多在1015分钟症状消逝；二是癫痫发作的分类；三是能否将病人归入癫痫综合征；四是癫痫的病因。 药物治疗的选择 运用抗痫药物的原则 依据发作的类型选择用药；长期的规律性服药，不得随意停、减、换药；单一用药，不首先联合用药，在混合型发作或单一用药失败时，可考虑联合用药，但应留意个体的差异；血药浓度的监测是合理用药的重要参考手段之一。 不同发作类型癫闲的用药选择 抗痫药物的选择确定于癫痫发作类型，同时考虑药物毒性。在新的抗癫痫药物上市之前，青春期肌阵挛发作首选丙戊酸钠，其次为乙

5、琥胺或氯硝安定。二线药物苯妥英钠或苯巴比妥。特发性失神发作首选乙琥胺，其次为丙戊酸钠，二线药物氯硝安定。特发性大发作，或与失神发作合并发作时，首选丙戊酸钠，其次为苯妥英钠或苯巴比妥。单纯部分性发作首选卡马西平，其次为苯妥英钠或苯巴比妥。困难单纯部分性发作首选卡马西平，其次为苯妥英钠。对继发性或性质不明的全面性强直-阵挛首选卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠或苯巴比妥。 中华神经科杂志2011年1月第44卷第1期刊登了规范化原则指导下的成人癫痫药物治疗共识。专家始终举荐首选单药治疗特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫。丙戊酸钠是新诊断特发性全面性癫痫的一线药物且惟一的首选药物。症状性部分性癫痫的初始药物

6、首选均为卡马西平或奥卡西平。在特发性全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸钠是与其他药物联合治疗的首选药物。症状性部分性癫痫的药物治疗中，卡马西平(或奥卡西平)+托吡酯、卡马西平(奥卡西平)+左乙拉西坦、卡马西平(或奥卡西平)+丙戊酸、丙戊酸钠+拉莫三嗪等是常用配伍。拉莫三嗪为健康育龄期妇女特发性全面性癫痫与症状性部分性癫痫的首选用药；伴抑郁的癫痫患者，特发性全面性发作的首选用药为丙戊酸与拉莫三嗪，继发性部分性发作的首选用药为拉莫三嗪、奥卡西平或卡马西平；伴有乙肝的癫痫患者，无论肝功能是否正常，特发性全面性发作的首选用药为托吡酯与左乙拉西坦，肝功能正常的继发性部分性患者，首选用药为奥卡西平，肝功能指标异

7、样时，首选用药为托吡酯与左乙拉西坦；急诊室中的癫痫患者(不确定类型)，首选丙戊酸钠与左乙拉西坦。 抗癫痫药物的分类 依据抗不同惊厥类型与癫痫综合征的疗效，将抗癫痫药分为广谱和窄谱两大类。广谱抗癫痫药物临床应用较广泛，无论是哪种类型癫痫发作，多数成人患者会被首选应用。包括丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦与唑尼沙胺。相比之下，窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英钠、加巴喷丁、替加宾、奥卡西平与普瑞巴林等则仅适用于部分性癫痫患者和继发性全身发作患者。 留意药物的相互作用 成人，尤其是老年人可能患多种疾病，服多种药物治疗，在此状况下要想到药物的相互作用，相互影响。通过肝微粒体酶(细胞色素P 450

8、及葡萄醛酸转移酶)代谢的药物水平，在同时应用抗癫痫药时药物浓度会发生变更。 酶促作用(酶诱导剂)，使其他药物或本身代谢加速，导致药效减弱的药物。如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥及奥卡西平。酶抑作用(酶抑制剂)，减慢其他药物代谢，导致药效增加的药物。如5羟色胺再摄取抑制剂、西咪替丁、异烟肼等。 卡马西平可使丙戊酸钠的肝毒性增加；对苯妥英钠的作用不恒定，二者合用需查血药浓度。卡马西平有自身诱导，连用数周后，清除率增高、半衰期缩短，稳态浓度可下降达50%。 苯巴比妥同卡马西平为诱导肝微粒体酶，与其他药物合用时，加强后者的代谢、降低其血药浓度、降低其疗效。诱导程度受遗传影响。诱导作用见于下列药物：华法林

9、、地高辛、茶碱、美西律、避孕药、阿普唑仑等。 苯妥英钠是强的酶诱导剂，酶抑制剂可使苯妥英钠血中浓度增加，叶酸、卡马西平、苯巴比妥降低苯妥英钠浓度。 丙戊酸钠抑制肝药酶，苯巴比妥的血药浓度增加；丙戊酸钠可以阻断拉莫三嗪的糖脂化，后者血药浓度上升；可以与苯妥英钠竞争蛋白结合部位，使其游离浓度增高。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠均为酶诱导剂，诱导肝药酶使丙戊酸钠的半衰期削减。美洛培南可使丙戊酸钠血药浓度下降，导致癫痫复发。 有报道泰能、氧氟沙星静滴于病人引起癫痫发作，因此对于已有癫痫患者一般不应伴随运用，除非其好处大于危急。 癫痫持续状态治疗 治疗原则 一旦考虑为癫痫持续状态(Status Epile

10、pticus，SE)应快速实行措施终止其发作，最好在20分钟内完全限制。如3060分钟内仍不能限制发作者，应考虑全身麻醉。生命体征的监护及并发症的防治，过频过长的癫痫持续状态可使中枢产生衰竭，导致生命危急，故生命体征的监护及治疗是必要的。一些严峻的并发症是威逼生命的重要缘由，如窒息、吸入性肺炎、脑水肿、感染、水电解质紊乱，必需同时予以治疗或预防。尽量静脉给药并快速阻挡发作为宜，短效快速药物结合长效抗痫药物协作运用，使持续状态得以有效限制，至少24小时不发作。某些药物口服或肌肉注射方式给药汲取不稳定，简单延误或增加治疗的困难性，不应视为正规给药途径。 药物选择 安定 (Valium) 安定静脉缓

11、注是治疗SE的最有效药物。通常以安定10 mg干脆静脉缓注，一般2 mg/分为宜，5 mg/分。过快给药有抑制呼吸之虞，注射后可快速通过血脑屏障而中止发作。因其半衰期较短，1520分钟后又快速下降，癫痫再度发生，此时可重复注射。为保持抗SE的效果，在应用安定之后，马上加用长效抗痫制剂，如苯妥英钠等，以求彻底限制其发作。安定易被塑料汲取，而影响疗效，故给药时不宜用塑料注射器，此点不应忽视。SE可持续静滴安定，100 mg+0.9%氯化钠 500 ml，以40 ml/小时的速度持续滴入，使血浓度保持在持续的有效水平，即200800 ng/ml。 丙戊酸钠 规范化原则指导下的成人癫痫药物治疗专家举荐

12、急诊室中的癫痫患者(不确定类型)首选丙戊酸钠与左乙拉西坦。 德巴金静脉注射液(通用名注射用丙戊酸钠)1988年上市后，为神经科医生治疗癫痫持续状态供应了很好的治疗手段。静脉给药生物利用度接近100%，几分钟后即可稳定浓度，此后通过静滴维持；半衰期820小时，儿童通常较短；主要由尿液排出。 在运用前溶解，溶解后应在24小时内用完，未用完部分应弃掉。其参考用量为起先15 mg/kg德巴金缓慢静推，3分钟以上推完，以后以l2 mg/kg的速度维持静滴，每支德巴金为400 mg，溶于250500 ml液中运用。必要时以血浆浓度调整用量。有效血浆浓度通常为40100 mg/L(300700 mol/L)

13、，即40100 g/ml。治疗成人癫痫持续状态通常是治疗第1天德巴金800 mg静脉小壶，同时德巴金1 200 mg溶于500 ml液中，24小时内泵入。治疗第2天仍旧德巴金1 200 mg溶于500 ml液中，24小时内泵入。一旦患者病情允许，尽早改用口服丙戊酸钠。 左乙拉西坦 左乙拉西坦是选择性地与突触小泡蛋白SV2A结合的新型抗癫痫药物，2000年上市。 左乙拉西坦既不抑制也不诱导肝脏药物代谢酶(CYPs, UGTs 和环氧化物水解酶)，从而不会产生因代谢而产生的药物相互作用。左乙拉西坦不经肝脏代谢，与其他药物没有已知的相互作用，心血管和呼吸系统不良反应或冷静作用微小。左乙拉西坦添加治疗

14、不影响卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、苯巴比妥、扑米酮和加巴喷丁的血浆浓度；与口服避孕药(乙炔雌二醇和左炔诺孕酮)、地高辛、华法林和丙璜舒和丙戊酸也没有相互作用。左乙拉西坦主要排泄途径是肾脏，不会增加肝脏的负担。 1 5004 000 mg的左乙拉西坦口服与静脉内给药的生物等效性已在人体中得到验证。口服和静脉给药2天后可达到稳态。15分钟内快速输注达4 000 mg或5分钟内快速输注达2 000 mg药物均耐受良好。 专家点评 抗癫痫药物应用专家共识作为指南加以学习特别必要，对指导临床工作很有好用价值。复习传统抗癫痫药物的治疗是考虑我国目前仍旧是发展中国家，每个人的经济条件不一样，所住地区不一样，每个人的要求不一样，选择用药不只是看病情，可能要考虑多一些。在专家共识的指导下，个体化治疗癫痫将被推广。