CD4+T细胞在干燥综合征中的研究进展.docx

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1、CD4+T细胞在干燥综合征中的研究进展曾苹 刘维 张淑敏 陆航 赵龙梅 李德婕【摘要】目前研究发现，干燥综合征的发病可能与辅助性T细胞(Thl)、 Th2、Thl7、调节性T细胞(Treg)及Th9细胞活化并释放大量细胞因子有关。 主要从干燥综合征关于CD4+ T细胞的临床、实验研究，综述CD4+T细胞亚群 及其相关细胞因子与干燥综合征的关联机制，以期为今后探讨干燥综合征的发 病机制提供理论依据。Key干燥综合征;CD4+ T细胞；细胞因子；作用机制；综述干燥综合征(Sj?grens syndrome, SS)是一种侵犯涎腺、泪腺等外分泌腺体 为主的自身免疫性疾病，淋巴细胞和浆细胞浸润致各器官

2、功能受损为特征1, 目前确切发病机制尚未完全明了。CD4+ T细胞在SS的发生、开展中起着重要 作用，其不同亚群的异常表达与SS密切相关。本文将CD4+ T细胞的不同亚群 在SS的作用机制进行综述。1初始CD4+ T细胞分化J?GER A, DARDALHON V, SOBEL RA, et al.Thl, Thl7, and Th9 effector cells induce experimental autoimmune encephalomye1itis with different pathological phenotypesJ. J Immunol, 2009, 183 (11)：

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10、 vivo function of T helper 9 cellsJ. Nat Rev Immunol, 2015, 15 (5) ： 295- 307.一全文完一CD4+ T细胞即辅助性T细胞（Th）,在细胞免疫应答反响及免疫调节中发挥着 重要作用，按照免疫学功能、分化条件及分泌因子的不同，将CD4+T细胞分为 Thl、Th2、Thl7、调节性T细胞（Treg）、Th9、Th22等亚群。不同的细胞亚 群通过分泌干扰素（INF）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化 生长因子（TGF）、干扰素调节因子（IRF）等参与细胞毒、移植排斥反响、迟 发型超敏炎症反响及自身免疫性疾病的发生

11、、开展。不同的细胞亚群之间相互 协同，相互抑制，共同维护机体免疫平衡，在复杂的免疫应答中起着重要作用 2-4 o近年来研究说明，在SS患者外周血及SS动物模型外周血、涎腺组织中 均发现以上各型T细胞都有不同程度的表达或改变，参与了 SS的发生、开展 5-7 o2 CD4+ T细胞亚群在SS发病机制中的作用2. 1 Thl/Th2细胞Thl/Th2细胞在机体内相互制约，共同维持机体免疫稳态。 假设这种动态平衡被打破，那么会促进多种细胞因子分泌如INF-丫、TNF-a、IL-6 等，促进炎症反响，导致SS的发生、开展8-9。研究说明，Thl/Th2细胞失 衡参与了 SS的发病，其中INF-丫不仅促

12、进Thl细胞增殖，同时还抑制Th2细 胞表达，使得IL-10分泌减少，导致炎症反响加重10,并将INF-Y/IL-4的 比值作为反映Thl/Th2免疫平衡的参考11。SS患者由于T淋巴细胞浸润眼结 膜及唾液腺组织导致IFN-y mRNA以及血清IFN-丫表达升高12。NEZ0S等 13通过对SS患者唇腺检测，提出将INF-y/a比率作为SS生物标志物。周强等 14研究说明，由于Thl/Th2细胞失衡，导致SS患者唇腺组织INF-Y/IL-4比值升高，从而加重自身免疫反响，使唇腺组织呈典型淋巴细胞浸润表现。SS动 物模型实验研究结果显示，通过调节Thl/Th2细胞平衡，抑制相关炎症因子的 表达，

13、能够到达治疗SS的目的，缓解SS动物模型颌下腺组织免疫损伤6, 15 o2. 2 Thl7/Treg细胞 国内外研究认为，Thl7与Treg相互抑制，保持动态平 衡，一旦Thl7/Treg失衡,那么可能引起自身免疫性疾病的发生，Thl7/Treg的 失衡同样在SS发病过程中发挥重要作用。其中Thl7在维甲酸相关孤核受体y(RORyt)诱导下分泌IL-17, ILT7是强力的促炎因子，能协同产生其他炎性 因子如IL-1、IL-6和IL-8等，促进炎症反响。Thl7不仅参与了 SS的发生、 开展，且与疾病持续时间呈正相关。Treg细胞具有免疫抑制作用，能够有效抑 制CD4+ T及CD8+ T淋巴细

14、胞，对维持机体免疫平衡、防止自身免疫性疾病的 发生等起到重要作用16T9。近年来研究发现，SS患者外分泌腺主要被CD4+ T淋巴细胞持续浸润，引起慢性炎症，从而导致腺体萎缩及功能丧失20-23。 Treg细胞能够通过分泌IL-10和TGF-B等免疫抑制因子调节自身免疫24。Treg对自身免疫的调节作用与其数量及功能相关，假设其数量及功能下降，那么可 导致激活的自身反响性T淋巴细胞增多25。赵浩等26研究说明，通过调节 Thl7/Treg平衡，改善免疫功能，能够有效缓解SS患者口、眼干燥的临床症 状。SS动物实验研究说明，通过刺激Treg细胞应答，能够有效抑制Thl7细 胞，从而减少IL-17的

15、分泌，减轻颌下腺炎症反响，到达治疗SS的目的7, 27 o2. 3 Th9细胞Th9细胞于2008年由KUCHROO和STOCKINGER报道28,是在 IL-4和TGF-B联合诱导下由初始CD4+ T细胞分化而来，或由TGF-B单独诱导Th2细胞分化而来。Th9细胞属于CD4+辅助性T细胞亚群中的一员，具有调 控复杂，功能强大的特点，主要分泌IL-9,参与多种自身免疫性疾病的发生、 开展29-30。Th9细胞与多种自身免疫性疾病相关，例如在类风湿关节炎患者 外周血清及关节液中发现IL-9的高表达31-32；系统性红斑狼疮小鼠模型脾组 织中Th9细胞、血清IL-9含量明显增高33；银屑病患者受

16、Th9细胞产生的 IL-9的影响，皮肤损伤加重等34。近年来，Th9细胞正被许多研究自身免疫 性疾病领域的专家、学者关注，尤其是Th9细胞与Thl7细胞在自身免疫性疾病 中的相互联系更是引起大家重视。研究说明，Th9与Thl7共同参与了自身免疫 性疾病的病理过程，共同介导了炎症反响的发生35-41。Thl7和Treg的细胞 亚群在某些疾病状态下也可产生IL-942-44,且Th9细胞在特定细胞因子环 境下亦可获得Th2、Thl7的相关表型，从而分泌IL-4、IL-17等细胞因子45 o Th2与Th9在正常人外周血中呈正相关，在TGF-B作用下，Th2亦可分 泌IL-946-48。说明Th9与

17、Th2、Thl7在某些特定环境中可相互转化，相互 作用。由于Thl、Th2、Thl7和Treg细胞都证实与SS的发生、开展相关，且 Th9细胞无论细胞功能还是细胞分化，都与上述CD4+ T细胞有着密切的联系， 因此我们推测Th9与SS的发生、开展有着密切的关系。3结语SS是一种临床常见以侵犯外分泌腺为主的自身免疫性疾病，研究说明，SS患者 外周血和涎腺组织中CD4+ T细胞异常分化，分泌大量炎性因子，但CD4+T细 胞的调控及表达机制尚未明确。初始CD4+ T细胞能够在不同细胞因子的诱导下 向不同细胞亚群分化，主要包括Thl、Th2、Thl7及Th9细胞之间相互协同，相 互抑制，共同维护机体免

18、疫平衡，在复杂的免疫应答中起着重要作用。目前，Thl/Th2及Thl7/Treg细胞的失衡，以及其分泌的细胞因子，都已证实在SS的 发生、开展中起着重要作用；但Th9细胞对SS的影响，在SS的发生、开展中扮 演怎样的角色，其与Th2和Thl7细胞在SS发病中的作用和相互关系值得进一 步深入研究，为SS的发病机制和治疗提供依据。Reference1中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南J.中华风湿病学杂 志，2010, 14 (11) ： 766-768.2 PONTARINI E, LUCCHESI D, BOMBARDIERI M. Current views on the pat

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