制剂生产过程中常见问题及处理方法30364.docx

《制剂生产过程中常见问题及处理方法30364.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制剂生产过程中常见问题及处理方法30364.docx（14页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、制剂生产产过程中中常见问问题和处处理方法法一、 质量问题题制剂生产产过程由由于种种种原因造造成制剂剂的质量量不合格格，尤其其是在片片剂生产产中，造造成片剂剂质量问问题的因因素更多多。现仅仅对片剂剂、胶囊囊剂及注注射剂生生产中可可能产生生质量问问题的原原因及解解决方法法作介绍绍。（一） 片剂生产产过程中中可能发发生问题题的分析析及解决决方法1. 松片片剂压成成后，硬硬度不够够，表面面有麻孔孔，用手手指轻轻轻加压即即碎裂，原原因分析析及解决决方法：药物粉粉碎细度度不够、纤纤维性或或富有弹弹性药物物或油类类成分含含量较多多而混合合不均匀匀。可将将药物粉粉碎过1100目目筛、选选用黏性性较强的的黏合剂

2、剂、适当当增加压压片机的的压力、增增加油类类药物吸吸收剂充充分混匀匀等方法法加以克克服。黏合剂剂或润湿湿剂用量量不足或或选择不不当，使使颗粒质质地疏松松或颗粒粒粗细分分布不匀匀，粗粒粒与细粒粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。颗粒含含水量太太少，过过分干燥燥的颗粒粒具有较较大的弹弹性、含含有结晶晶水的药药物在颗颗粒干燥燥过程中中失去较较多的结结晶水，使使颗粒松松脆，容容易松裂裂片。故故在制粒粒时，按按不同品品种应控控制颗粒粒的含水水量。如如制成的的颗粒太太干时，可可喷入适适量稀乙乙醇（550%60%），混混匀后压压片。药物本本身的性性质。密密度

3、大压压出的片片剂虽有有一定的的硬度，但但经不起起碰撞和和震摇。如如次硝酸酸铋片、苏苏打片等等往往易易产生松松片现象象；密度度小，流流动性差差，可压压性差，重重新制粒粒。颗粒的的流动性性差，填填入模孔孔的颗粒粒不均匀匀。有较大大块或颗颗粒、碎碎片堵塞塞刮粒器器及下料料口，影影响填充充量。压片机机械的因因素。压压力过小小，多冲冲压片机机冲头长长短不齐齐，车速速过快或或加料斗斗中颗粒粒时多时时少。可可调节压压力、检检查冲模模是否配配套完整整、调整整车速、勤勤加颗粒粒使料斗斗内保持持一定的的存量等等方法克克服。2.裂片片片剂受到到震动或或经放置置时，有有从腰间间裂开的的称为腰腰裂；从从顶部裂裂开的称称

4、为顶裂裂，腰裂裂和顶裂裂总称为为裂片，原原因分析析及解决决方法：药物本本身弹性性较强、纤纤维性药药物或因因含油类类成分较较多。可可加入糖糖粉以减减少纤维维弹性，加加强黏合合作用或或增加油油类药物物的吸收收剂，充充分混匀匀后压片片。黏合剂剂或润湿湿剂不当当或用量量不够，颗颗粒在压压片时粘粘着力差差。颗粒太太干、含含结晶水水药物失失去过多多造成裂裂片，解解决方法法与松片片相同。有些结结晶型药药物，未未经过充充分的粉粉碎。可可将此类类药物充充分粉碎碎后制粒粒。细粉过过多、润润滑剂过过量引起起的裂片片，粉末末中部分分空气不不能及时时逸出而而被压在在片剂内内，当解解除压力力后，片片剂内部部空气膨膨胀造成

5、成裂片，可可筛去部部分细粉粉与适当当减少润润滑剂用用量加以以克服。压片机机压力过过大，反反弹力大大而裂片片；车速速过快或或冲模不不符合要要求，冲冲头有长长短，中中部磨损损，其中中部大于于上下部部或冲头头向内卷卷边，均均可使片片剂顶出出时造成成裂片。可可调节压压力与车车速，改改进冲模模配套，及及时检查查调换。压片室室室温低低、湿度度低，易易造成裂裂片，特特别是黏黏性差的的药物容容易产生生。调节节空调系系统可以以解决。3.粘冲冲与吊冲冲压片时片片剂表面面细粉被被冲头和和冲模黏黏附，致致使片面面不光、不不平有凹凹痕，刻刻字冲头头更容易易发生粘粘冲现象象。吊冲冲边的边边缘粗糙糙有纹路路，原因因及解决决

6、方法：颗粒含含水量过过多、含含有引湿湿性易受受潮的药药物、操操作室温温度与湿湿度过高高易产生生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。润滑剂剂用量过过少或混混合不匀匀、细粉粉过多。应应适当增增加润滑滑剂用量量或充分分混合，解解决粘冲冲问题。冲头表表面不干干净，有有防锈油油或润滑滑油、新新冲模表表面粗糙糙或刻字字太深有有棱角。可可将冲头头擦净、调调换不合合规格的的冲模或或用微量量液状石石蜡擦在在刻字冲冲头表面面使字面面润滑。此此外，如如为机械械发热而而造成粘粘冲时应应检查原原因，检检修设备备。冲头与与冲模配配合过紧紧造成吊吊冲。应应加强冲冲模配套套检查，防防止吊冲冲。4

7、.片重重差异超超限指片重差差异超过过药典规规定的限限度，造造成原因因及解决决方法：颗粒粗粗细分布布不匀，压压片时颗颗粒流速速不同，致致使填入入模孔内内的颗粒粒粗细不不均匀，如如粗颗粒粒量多则则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。如有细细粉粘附附冲头而而造成吊吊冲时可可使片重重差异幅幅度较大大，此时时下冲转转动不灵灵活，应应及时检检查，拆拆下冲模模，擦净净下冲与与模孔即即可解决决。颗粒流流动性不不好，流流入模孔孔的颗粒粒量时多多时少，引引起片重重差异过过大而超超限，应应重新制制粒或加加入适宜宜的助流流剂如微微粉硅胶胶等，改改善颗粒粒流动性性。加料斗斗被堵

8、塞塞，此种种现象常常发生于于黏性或或引湿性性较强的的药物。应应疏通加加料斗、保保持压片片环境干干燥，并并适当加加入助流流剂解决决。冲头与与模孔吻吻合性不不好，例例如下冲冲外周与与模孔壁壁之间漏漏下较多多药粉，致致使下冲冲发生“涩冲”现象，造造成物料料填充不不足，对对此应更更换冲头头、模圈圈。车速过过快，填填充量不不足。先下冲冲长短不不一，造造成填料料不一。分配器器未安装装到位，造造成填料料不一。5.崩解解延缓指片剂不不能在规规定时限限内完成成崩解影影响药物物的溶出出、吸收收和发挥挥药效。产产生原因因和解决决方法如如下：（1）片片剂孔隙隙状态的的影响 水分分的透入入是片剂剂崩解的的首要条条件，而

9、而水分透透入的快快慢与片片剂内部部具有很很多孔隙隙状态有有关。尽尽管片剂剂的外观观为一压压实的片片状物，但但实际上上它却是是一个多多孔体，在在其内部部具有很很多孔隙隙并互相相联接而而构成一一种毛细细管的网网络，它它们曲折折回转、互互相交错错，有封封闭型的的也有开开放型的的。水分分正是通通过这些些孔隙而而进入到到片剂内内部的，其其规律可可用下述述的毛细细管理论论加以说说明： L22=Rcoss/2t上式即为为液体在在毛细管管中流动动的规律律，式中中L为液液体透入入毛细管管的距离离，为液体体与毛细细管壁的的接触角角，R为为毛细管管的孔径径，为液体体的表面面张力，为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩

10、解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力和接触角。影响这四个因素的情况有： 原辅料的的可压性性。可压压性强的的原辅料料被压缩缩时易发发生塑性性变形，片片剂的孔孔隙率及及孔隙径径R皆较较小，因因而水分分透入的的数量和和距离LL都比较较小，片片剂的崩崩解较慢慢。实验验证明，在在某些片片剂中加加入淀粉粉，往往往可增大大其孔隙隙率，使使片剂的的吸水性性显著增增强，有有利于片片剂的快快速崩解解。但不不能由此此推断出出淀粉越越多越好好的结论论，因为为淀粉过过多，则则可压性性差，片片剂难以以成型。 颗粒

11、的硬硬度。颗颗粒（或或物料）的的硬度较较小时，易易因受压压而破碎碎，所以以压成的的片剂孔孔隙和孔孔隙径RR皆较小小，因而而水分透透入的数数量和距距离L也也都比较较小，片片剂崩解解亦慢；反之刚刚崩解较较快。 压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。润滑剂

12、与与表面活活性剂。当当接触角角大于990时，ccos为负值值，水分分不能透透入到片片剂的孔孔隙中，即即片剂不不能被水水所湿润润，所以以难以崩崩解。这这就要求求药物及及辅料具具有较小小的接触触角，如果果较大，例例如疏水水性药物物阿司匹匹林接触触角较大，则则需加入入适量的的表面活活性剂，改改善其润润湿性，降降低接触触角，使ccos值增大大，从而而加快片片剂的崩崩解。片片剂中常常用的疏疏水性润润滑剂也也可能严严重地影影响片剂剂的湿润润性，使使接触角角增大、水水分难以以透入，造造成崩解解迟缓。例例如，硬硬脂酸镁镁的接触触角为1121，当它它与颗粒粒混合时时，将吸吸附于颗颗粒的表表面，使使片剂的的疏水性

13、性显著增增强，使使水分不不易透入入，崩解解变慢，尤尤其是硬硬脂酸镁镁的用量量较大时时，这种种现象更更为明显显，如图图4-114所示示。同样样，疏水水性润滑滑剂与颗颗粒混合合时间较较长、混混合强度度较大时时，颗粒粒表面被被疏水性性润滑剂剂覆盖得得比较完完全。因因此片剂剂的孔隙隙壁具有有较强的的疏水性性，使崩崩解时间间明显延延长。因因此，在在生产实实践中，应应对润滑滑剂的品品种、用用量、混混合强度度、混合合时间加加以严格格的控制制，以免免造成大大批量的的浪费。 （22）其他他辅料的的影响 黏合剂。黏黏合力越越大，片片剂崩解解时间越越长。一一般而言言，黏合合剂的黏黏度强弱弱顺序为为：动物物胶（如如明

14、胶）树胶（如如阿拉伯伯胶）糖浆淀粉浆浆。在具具体的生生产实践践中，必必须把片片剂的成成型与片片剂的崩崩解综合合加以考考虑，选选用适当当的黏合合剂以及及适当的的用量。 崩解剂。就就目前国国内现在在的崩解解剂品种种而言，一一般认为为低取代代羟丙基基纤维素素（L-HPCC）和羧羧甲基淀淀粉钠CCMS-Na）的的崩解度度能够符符合药典典要求的的情况下下，干淀淀粉作为为崩解剂剂普遍应应用的实实际状况况并不矛矛盾，因因为在崩崩解度能能够符合合药典要要求的情情况下，干干淀粉因因价廉、易易得，仍仍不失为为一种良良好的崩崩解剂。另另外，崩崩解剂的的加入方方法不同同，也会会产生不不同的崩崩解效果果。（3）片剂贮贮

15、存条件件的影响响片剂剂经过贮贮存后，崩崩解时间间往往延延长，这这主要和和环境的的温度与与湿度有有关，亦亦即片剂剂缓缓地地吸湿，使使崩解剂剂无法法发挥其其崩解作作用，片片剂的崩崩解因此此而变得得比较迟迟缓。6.溶出出超限片剂在规规定的时时间内未未能溶出出规定的的药物，即即为溶出出超限或或称为溶溶出度不不合格。片片剂口服服后，经经过崩解解、溶出出、吸收收产生药药效，其其中任何何一个环环节发生生问题都都将影响响药的实实际疗效效。未崩崩解的完完整片剂剂的表面面积很小小，所以以溶出速速度慢。崩崩解后所所形成的的小颗粒粒很多，表表面积大大幅度增增加，溶溶出过程程也随之之增至最最大，药药物的溶溶出速度度也最

16、快快，所以以，能够够使崩解解加快的的因素，一一般也能能加快溶溶出。但但是，也也有不少少药物的的片剂虽虽可迅速速崩解，而而药物溶溶出却很很慢，因因此崩度度合格并并不一定定能保证证药物快快速而完完全的溶溶出，也也就不能能保证具具有可靠靠的疗效效。对于于许多难难溶性药药物来说说，这种种溶出加加快的幅幅度不会会很大，尚尚需采取取一些其其他的方方法来改改善溶出出。（1）研研磨混合合物疏疏水性药药物单独独粉碎时时，随着着粒径的的减小，表表面自由由能增大大，粒子子易发生生重新聚聚集的现现象，粉粉碎的实实际效率率不高。与与此同时时，这种种疏水性性的药物物粒径减减小、比比表面积积增大，会会使片剂剂的疏水水性增强

17、强，不利利于片剂剂的崩解解和溶出出。如果果将这种种疏水性性的药与与大量的的水溶性性辅料共共同研磨磨粉碎制制成混合合物，则则药物与与辅料的的粒径都都可以降降低到很很小。又又由于辅辅料的量量多，所所以在细细小的药药物粒子子周围吸吸附着大大量水溶溶性辅料料的粒子子，这样样就可以以防止细细小药物物粒子的的相互聚聚集，使使其稳定定地存在在于混合合物中。当当水溶性性辅料溶溶解时，细细小的药药物粒子子便直接接暴露于于溶出介介质中，所所以溶解解（出）速速度大大大加快。例例如，将将疏水性性的地高高辛、氢氢化可的的松等药药物与220倍的的乳糖球球磨混合合后干法法制粒压压片，溶溶出度大大大加快快。（2）制制成固体体

18、分散物物将难难溶性药药物制成成固体分分散物是是改善溶溶出速度度的有效效方法，例例如，用用1：99的吲哚哚美辛与与PEGG60000制成成的固体体分散物物粉碎后后，加入入适宜辅辅料压片片，其溶溶出度呆呆得到很很大的改改善。（3）载载体吸附附将难难溶性药药物溶于于能与小小混溶的的无毒溶溶剂（如如PEGG4000）中，然然后用硅硅胶一类类多孔性性的载体体将其吸吸附，最最后制成成片剂。由于于药物以以分子的的状态吸吸附于硅硅胶，所所以在接接触到溶溶出介质质或胃肠肠液时，很很容易溶溶解，大大大加快快了药物物的溶出出速度。7. 片剂含量量不均匀匀所有造成成片重差差异过大大的因素素，皆可可造成片片剂中药药物含

19、量量的不均均匀，此此外对于于小剂量量的药物物来说，混混合不均均匀和可可溶性成成分的迁迁移是片片剂含量量均匀度度不合格格的两个个主要原原因。（1）混合不不均匀混合不不均匀造造成片含含量不均均匀的情情况有以以下几种种。主药量量与辅料料量相差差悬殊时时，一般般不易混混匀，此此时应该该采用等等级递增增稀释法法进行混混合或者者将小量量的药物物先溶于于适宜的的溶剂中中再均匀匀地喷洒洒到大量量的辅料料或颗粒粒中（一一般称为为溶剂分分散法），以以确保混混合均匀匀；主药粒粒子大小小与辅料料相差悬悬殊时，极极易造成成混合不不匀，所所以应将将主药和和辅料进进行粉碎碎，使各各成分的的粒子都都比较小小并力求求一致，以以

20、便混合合均匀；粒子的的形态如如果比较较复杂或或表面粗粗糙，则则粒子间间的摩擦擦力较小小大，一一旦混匀匀后不易易再分离离，而粒粒子的表表面光滑滑，则易易在混合合后的加加工过程程中相互互分离，难难以保持持其均匀匀的状态态；当采用用溶剂分分散法将将小剂量量药物分分散于空空白颗粒粒时，由由于大颗颗粒的孔孔隙率较较高，小小颗粒的的孔隙较较低，所所以吸收收的药物物溶液量量有较大大差异。在在随后的的加工过过程中由由于振动动等原因因，大小小颗粒分分层，小小颗粒沉沉于底部部，造成成片重差差异过大大以及含含量均匀匀度不合合格。（2）可可溶性成成分在颗颗粒之间间的迁移移这是是造成片片剂含量量不均匀匀的重要要原因之之

21、一。为为了便于于理解，现现以颗粒粒内部的的可溶性性成分迁迁移为例例，介绍绍迁移的的过程：在干燥燥前，水水分均匀匀地分布布于湿粒粒中，在在干燥过过程中，颗颗粒表面面的水分分发生气气化，使使颗粒内内外形成成了温度度差，因因而，颗颗粒内部部的水分分向外表表面扩散散时，这这种水溶溶性成分分也被转转移到颗颗粒的外外表面，这这就是所所谓的迁迁移过程程。在干干燥结束束后，水水溶性成成分就集集中在颗颗粒的外外表面，造造成颗粒粒内外含含量不均均。当片片剂中含含有可溶溶性色素素时，这这种现象象表现得得最为直直观，湿湿混时虽虽已将色色素及其其他成分分混合均均匀，但但颗粒干干燥后，大大部分色色素已迁迁移到颗颗粒的外外

22、表面，内内部的颜颜色很淡淡，压成成片剂后后，片剂剂表面形形成很多多“色斑”。为了了防止“色斑”出现，最最根本的的办法是是选用不不溶性色色素，例例如使用用色淀（即即将色素素吸附于于吸附剂剂上再加加到片剂剂中）。上上述这种种颗粒内内部的可可溶性成成分迁移移，在通通常的干干燥方法法中是很很难避免免的，而而采用微微波加热热干燥时时，由于于颗粒内内外受热热均匀一一致，可可使这种种迁移减减少到最最小的程程度。颗粒内内部的可可溶性成成分迁移移所造成成的主要要问题是是片剂上上产生色色斑或花花斑，对对片剂的的含量均均匀度影影响不大大，但是是，发生生在颗粒粒之间的的可溶性性成分迁迁移，将将大大影影响片剂剂的含量量

23、均匀度度，尤其其是采用用箱式干干燥时，这这种现象象最为明明显。颗颗粒在盘盘中铺成成薄层，底底部颗粒粒中的水水分将向向上扩散散到上层层颗粒的的表面进进行气化化，这就就将底层层颗粒中中的可溶溶性成分分迁移到到上层颗颗粒之中中，使上上层颗粒粒中的可可溶性成成分含量量增大。当当使用这这种上层层含药量量大、下下层含药药量小析析颗粒压压片时，必必然造成成片剂的的含量不不均匀。因因此当采采用箱式式干燥时时，应经经常翻动动颗粒，以以减少颗颗粒间的的迁移，但但这样做做仍不能能防止颗颗粒内部部的迁移移。采用流化化（床）干干燥法时时由于湿湿颗粒各各自处于于流化运运动状态态，并不不相互紧紧密接触触，所以以一般不不会发

24、生生颗粒间间的可溶溶性成分分迁移，有有利于提提高片剂剂的含量量均匀度度，但仍仍有可能能出现色色斑或花花斑，因因为颗粒粒内部的的迁移仍仍是不可可避免的的。另外外，采用用流化干干燥法时时还应注注意由于于颗粒处处于不断断的运动动状态，颗颗粒与颗颗粒之间间有较大大的摩擦擦、撞击击等作用用，会使使细粉增增加，而而颗粒表表面往往往水溶性性成分较较高，所所以这些些被磨下下的细粉粉中的药药物（水水溶性）成成分含量量也较高高，不能能轻易地地弃去，也也可在投投料时就就把这种种损耗加加以考虑虑，以防防止片剂剂中药物物的含量量偏低。8. 花斑与印印斑片剂表面面有色泽泽深浅不不同的斑斑点，造造成外观观不合格格，产生生原

25、因和和解决方方法。黏合剂剂用量过过多、颗颗粒过于于坚硬、含含糖类品品种中糖糖粉熔化化或有色色片剂的的颗粒因因着色不不匀、干干湿不匀匀、松紧紧不匀或或润滑剂剂未充分分混匀，均均可造成成印斑。可可改进制制粒工艺艺使颗粒粒较松，有有色片剂剂可采用用适当方方法，使使着色均均匀后制制粒，制制得的颗颗粒粗细细均匀，松松紧适宜宜，润滑滑剂应按按要求先先过细筛筛，然后后与颗粒粒充分混混匀。复方片片剂中原原辅料深深浅不一一，若原原辅料未未经磨细细或充分分混匀易易产生花花斑，制制粒前应应先将原原料磨细细，颗粒粒应混匀匀才能压压片，若若压片时时发现花花斑应返返工处理理。因压片片时油污污由上冲冲落入颗颗粒中产产生油斑

26、斑，需清清除油污污，并在在上冲套套上橡皮皮圏防止止油污落落入。压过有有色品种种清场不不彻底而而被污染染。9.其他他问题(1)叠叠片 指两片片叠成一一片，由由于粘冲冲或上冲冲卷边等等原因致致使片剂剂粘在上上冲，此此时颗粒粒填入模模孔中又又重复压压一次成成叠片或或由于下下冲上升升位置太太低，不不能及时时将片剂剂顶出，而而同时又又将颗粒粒加入模模孔内重重复加压压而成。压压成叠片片使压片片机易受受损伤，应应解决粘粘冲问题题与冲头头配套、改改进装冲冲模的精精确性、排排除压片片机故障障。(2)爆爆冲 冲头爆爆裂缺角角，金属属屑可能能嵌入片片剂中。由由于冲头头热处理理不当，本本身有损损伤裂痕痕未经仔仔细检查

27、查，经不不起加压压或压片片机压力力过大，以以及压制制结晶性性药物时时均可造造成爆冲冲。应改改进冲头头热处理理方法、加加强检查查冲模质质量、调调整压力力、注意意片剂外外观检查查。如果果如果发发现爆冲冲，应立立即查找找碎片并并找出原原因加以以克服。(二)片片剂包衣衣过程中中可能发发生的问问题及解解决方法法糖衣片包包衣工序序复杂，时时间长，易易发生的的问题多多，如龟龟裂、露露边、麻麻面、花花斑等，从从药剂学学中能找找到解决决问题答答案。糖糖衣已逐逐渐被薄薄膜衣替替代，以以下仅介介绍薄膜膜包衣问问题。(1)起起泡 原因是是固化条条件不当当，干燥燥速度过过快，应应掌握成成膜条件件和适宜宜的干燥燥速度。(

28、2)皱皱皮 片剂表表面与包包衣材料料理化性性质影响响黏附，两两次包衣衣间加料料间隔时时间过短短，喷液液量过多多。应掌掌握包衣衣材料的的特性，调调节间隔隔时间，适适当降低低包衣液液的浓度度，减少少喷液量量。(3)色色泽不匀匀 色色素与薄薄膜衣材材料未充充分混匀匀，或包包衣处方方中增塑塑剂、色色素及其其他附加加剂用量量不当，在在干燥时时溶媒将将可溶性性的物料料带到衣衣膜表面面。可将将薄膜衣衣材料配配成稀溶溶液多喷喷几次，或或将色素素与薄膜膜衣材料料先在胶胶体磨或或球磨机机中碾磨磨均匀、细细腻后加加入。调调节空气气和温度度，减慢慢干燥速速度。(4)衣衣膜强度度不够 包衣衣材料配配比不当当，衣层层与药

29、物物黏合强强度低，衣衣层厚度度不够。改改变衣膜膜配方，增增加衣层层厚度。肠溶膜包包衣，除除上述问问题外，还还有：在在胃部已已经崩解解。原因因是肠溶溶衣材料料选择或或配比不不当，衣衣层与药药物黏合合强度低低，衣层层层次不不够或不不均匀。应应选择适适宜材料料掌握适适当配比比，增加加包衣层层次并包包制均匀匀，须待待测定崩崩解合格格后进一一步包衣衣。在肠肠道内不不崩解而而“排片”，原因因是肠溶溶衣材料料选择不不当，衣衣层过厚厚，贮藏藏期间发发生变化化，与胃胃液渗透透有关，当当胃液渗渗入片心心时，片片心膨胀胀，待进进入肠液液时，肠肠溶衣溶溶解但片片心只稍稍微膨胀胀而不完完全崩解解。可选选用肠溶溶衣材料料

30、调整配配比，掌掌握包衣衣层次，选选用适当当崩解剂剂如羧甲甲基淀粉粉代替淀淀粉或加加入少量量微晶纤纤维素制制粒的方方法予以以解决。(三)胶胶囊剂 (1)溶出度度不合格格 其其原因主主要是原原料或辅辅料生产产厂商工工艺的变变异，改改变原料料或辅料料供应商商后影响响原处方方的溶出出度。应应稳定原原、辅料料供应商商。变更更原、辅辅料后，应应进行工工艺验证证。(2)装装量差异异超限 引起起装量差差异不合合格原因因为颗粒粒流动性性差，颗颗粒精细细不均匀匀。应保保持颗粒粒粗细较较为均匀匀，减少少细粉，增增加流动动性。加加强颗粒粒填充过过程中的的称量检检查，可可每155分钟称称量一次次。(3)吸吸潮 导致水水

31、分不合合格。降降低胶囊囊填充、存存放间的的湿度，某某些吸湿湿性较强强的品种种使用铝铝塑包装装后，在在湿度较较大的环环境中易易造成水水分不合合格。可可改可铝铝-铝包包装，提提高气密密性。(4)抗抗生素类类效价下下降 抗生素素类药物物使用湿湿法制粒粒，干燥燥过程加加热易引引起药物物效价下下降，应应采用干干法造粒粒。(四)注注射剂生生产过程程中可能能发生问问题的原原因及解解决方法法 (1)不溶性性微粒 纤维维主要来来自操作作环境及及操作人人员的工工作服。工工作服应应使用长长纤维织织物，清清洁卫生生的工具具及其他他辅助用用具应使使用无纤纤维脱落落的长纤纤维织物物，如真真丝绸、丝丝光毛巾巾等。白白点或其

32、其他微粒粒，产生生的原因因较多，可可来自水水、空气气、也可可因物料料引起。瓶瓶子未洗洗干净，原原因有注注射用水水被污染染而不合合格；洗洗瓶的注注射用水水冲洗量量不够；隧道烘烘箱冷却却段的高高效过滤滤器有破破损。塞塞子未清清洗干净净；胶塞塞质量不不好，有有微粒脱脱落。安安瓿灌封封产生碎碎玻璃。万万级洁净净区的高高效过滤滤器损坏坏，使洁洁净区未未达到洁洁净要求求。(2)热热原检查查不合格格的原因因 瓶子和和塞子的的灭菌温温度或时时间不够够，因此此灭菌设设备应定定期验证证，一般般每年一一次。发发现异常常应立即即检查、验验证。注射用用水放置置时间过过长。注注射用水水贮存时时间不宜宜超过112h，且且需

33、在880以上保保温或665以上循循环。生产环环境未能能达到生生产要求求。应定定期监测测无菌室室的尘埃埃粒子及及沉降菌菌。(3)无无菌检查查不合格格 产产生原因因及解决决办法基基本同热热原不合合格。(4)装装量不合合格粉针。国国内大多多采用螺螺杆式分分装机，该该机使用用较平稳稳，收率率较高。装装量不合合格原因因主要有有：药粉粉粘满计计量螺杆杆，需清清除计量量螺杆上上的药粉粉；控制制装量的的弹簧达达到疲劳劳极限，应应更换之之。此外外还有两两个螺杆杆分装头头未能调调到同步步一致，两两个料斗斗内药粉粉的量有有差异，药药粉太细细或太粗粗，流动动性差。水针剂剂。采用用LSAAG型拉拉丝灌装装装量不不准的原

34、原因主要要是推杆杆螺母及及支点拼拼紧螺母母松动，唧唧筒套弹弹簧不能能复位，灌灌液管路路系统中中单向玻玻璃阀及及玻璃唧唧筒漏气气，解决决问题的的方法，松松的旋紧紧，不能能用的更更换，采采用蠕动动泵输灌灌药液装装量比活活塞式灌灌装准确确。输液。装装量不准准的原因因主要有有高位槽槽液位变变化，转转速不稳稳定，药药液洒漏漏瓶外。对对应处理理方法是是使液位位保持稳稳定，稳稳定电压压，校正正漏斗嘴嘴及调整整拨轮。 (5)焦头 药液液溅滴于于安瓿颈颈丝内壁壁，熔封封时在高高温下炭炭化造成成焦头，主主要是由由于针头头出液太太快或太太慢和针针头缩水水不良引引起，解解决方法法：前者者，调节节灌凸轮轮，后者者，调节

35、节灌液管管路中缓缓冲气泡泡的气囊囊容积。安安瓿颈丝丝粗细不不匀，压压药液动动作与针针头行程程配合不不好，也也会造成成焦头，可可采用相相应措施施加以克克服。二、 设备故障障设备发生生故障是是不可避避免的，但但设备发发生故障障不但影影响正常常生产，而而且有可可能给产产品质量带来风风险，因因此必须须将设备备故障的的发生降降到最低低限度。发发生故障障，应该该及时维维修，几几种设备备常见故故障及处处理方法法见表44-144。表4-114 几种设设备常见见故障处处理方法法设备故 障 记 录录产 生 原 因因处 理 方 法法高速压片片机压制同一一规格药药片时，压压力显示示值突然然变得很很大，机机器无法法正常

36、工工作主压力力传感器器与电脑脑之间的的连接电电缆可能能有断线线主压力力传感器器的放大大器的零零点发生生严重漂漂移断电并并断开电电脑连接接的电缆缆，测量量电桥阻阻值，如如有开路路或短路路，应分分段检查查电缆，排排除故障障调整主主压力传传感器的的放大器器机器跑药药粉多分料盘盘与模盘盘配合间间隙太大大刮料器器与转台台的缝隙隙过大中模高高于转台台检查平平台与模模盘的平平行度，并并控制其其间隙在在0.004-00.066mm之之内检查调调整贴紧紧检查调调平按下接通通离合器器按钮，转转台不能能旋转电磁离离合器断断线或断断电离合器器摩擦片片之间的的间隙过过大压片机机的负荷荷过大按钮及及插件不不良测量离离合器

37、阻阻值和工工作电压压检查、调调整检查参照电电原理图图检查控控制线路路全自动硬硬胶囊填填充机排送胶囊囊不能入入到囊板板孔中卡囊弹簧簧开合时时间不当当，推囊囊爪、压压囊爪位位置不当当调整限位位块至适适当位置置，调整整推、压压囊爪位位置胶囊体、帽帽分离不不良真空分分离器表表面有异异物，造造成与下下囊板贴贴合不严严底部顶顶杆位置置不当，上上、下囊囊板错位位囊板孔孔中有异异物真空管管路密封封不严，真真空度达达不到要要求排除废废囊。清清除异物物调整顶顶杆位置置。紧固固囊板用毛刷刷清理清理过过滤器，检检查真空空系统，调调节表压压离合器过过载因计量量模板错错动，使使充填杆杆与计量量孔不对对中，造造成摩擦擦力增

38、大大，甚至至卡死因药粉粉黏潮造造成计量量模板与与密封环环境摩擦擦力增大大计量盘盘与密封封环间隙隙不当离合器器力矩变变小松开讲讲师模板板紧固螺螺钉，用用调试杆杆调整后后拧紧紧紧固螺钉钉调整药药粉黏度度、干燥燥度调整计计量模板板与密封封环间隙隙转动离离合器螺螺母，增增加摩擦擦力拉丝灌封封机缺瓶灌液液电气控控制线路路断路电磁铁铁吸力弱弱顶杆螺螺母松动动更换线线圏或接接通断路路清洗吸吸铁装置置内腔，或或调节电电吸铁芯芯间隙旋紧螺螺母有瓶无药药液顶杆栓栓污染堵堵塞，弹弹簧不能能复位电气控控制线路路短路拆洗或或更换弹弹簧排除电电气故障障设备故 障 记 录录产 生 原 因因处 理 方 法法螺杆式粉粉针分装装

39、机运转中突突然停车车或开不不起车剂量螺螺杆跳动动量过大大计量螺螺杆与粉粉嘴接触触，造成成控制电电器自动动断电拆卸漏漏斗，调调整计量量螺杆调整漏漏斗，使使粉嘴不不与计量量螺杆发发接触胶塞盖不不到瓶口口上或胶胶囊连续续下落胶塞卡卡口与瓶瓶子不对对位胶塞卡卡口松调整卡卡口与瓶瓶子的对对中性调整胶胶塞卡口口软膏自动动灌装封封口机管杯对位位不准马氏机机构传动动条(链链)销、键键松动马氏轮轮槽、滚滚子磨损损严重造造成间隙隙过大连续马马氏机构构和杯盘盘的一对对圆锥齿齿轮磨损损严重、间间隙过大大紧固或或更换销销、键更换马马氏机构构更换圆圆锥齿轮轮软管折尾尾歪斜、不不整、不不贴合包装材材料尾部部卷曲，长长短不一

40、一三道折折尾的高高度调节节不当翻转折折刀及其其轴套磨磨损严重重，造成成翻转折折刀与铲铲刀的间间隙过大大翻转折折刀和铲铲刀的缝缝合线与与杯轴线线偏离各连杆杆孔、销销轴磨损损严重要求软软管尾部部圆整，无无卷的，管管身长度度公差+0.55mm根据软软管尾部部合理的的折叠部部位，严严格调节节的折尾尾装置的的高度更换翻翻转折刀刀及其轴轴、套调节缝缝合线与与杯轴线线趋近重重合连杆扩扩孔加套套，更换换销轴注：本表表内容摘摘自医医药工业业设备维维护检修修规程。药品生产产所涉及及的设备备大多处处于洁净净环境中中运行。因因此对参参加这些些设备维维修的人人员，也也必须进进行GMMP培训训，让其其了解卫卫生及微微生物

41、学学方面的的知识，了了解进入入洁净区区域的有有关SOOP。使使他们能能遵守洁洁净车间间的有关关制度，也也使因设设备维修修而破坏坏洁净环环境的影影响减少少到最低低限度。在在线维修修，即在在该设备备所在的的原安装装位置进进行维修修。但维维修前应应清场，将将所有与与药品生生产有关关的原辅辅料、中中间体、半半成品、包包装材料料等清理理出维修修现场，维维修工作作也不得得影响其其他工序序的生产产，否则则应停止止生产。对对于注射射剂等万万级洁净净区域设设备的维维修，在在生产过过程中，进进入的维维修人员员应按万万级洁净净区的更更衣要求求更衣，需需带入的的工具及及零配件件也应按按要求清清洗、灭灭菌后进进入洁净净

42、区。有有的制药药企业在在车间内内设专门门维修间间，需维维修的设设备运到到维修间间维修，同同时将完完好的设设备运到到需维修修的设备备位置，这这样可避避免因维维修而影影响生产产。生产过程程中很可可能发生生意外情情况，如如设备、通通风系统统出现故故障或停停电。因因此必须须有应急急措施，确确保生产产仍处于于受控状状态。首首先应制制订意外外情况的的应急措措施的制制度，并并对员工工进行培培训，让让他们知知道在发发生意外外情况时时应该采采取的措措施。设设备故障障，立即即通知维维修人员员进行维维修。通通风系统统故障或或停电，不不要打开开通向低低级洁净净区的门门，立即即向上级级报告，操操作人员员应在原原地静候候

43、尽可能能减少人人员走动动，如通通风系统统故障在在短期内内排除及及停电在在5miin内恢恢复，生生产可继继续进行行。如故故障及停停电时间间较长，人人员应慢慢慢离开开操作间间，开门门、关门门应轻手手轻脚，尽尽可能减减少对环环境的破破坏。空气净化化系统恢恢复后，应应待运转转一段时时间后(具体时时间应根根据停电电或故障障时间的的长短，及及空气净净化系统统的自净净能力由由验证数数据确定定)或者者由环境境监测人人员对环环境进行行监测，符符合要求求后方可可开始生生产。对对于注射射剂，此此种情况况下，灌灌装线(分装线线)上的的空瓶及及胶塞要要全部作作废品处处理。同同时应对对灌装设设备进行行在线清清洁和在在线灭菌菌，并对对环境进进行清洁洁和灭菌菌。 中国最庞大的下载资料库 (整理.版权归原作所有) 如果您不是在 网站下载此资料的, 不要随意相信.请访问3722,加入必要时可将此文件解密