某品种制剂处方及工艺的研究资料(1)19956.docx

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1、目 录8.1处处方8.2处处方依据据及处方方的筛选选过程8.3生生产工艺艺84工工艺流程程图85所所用设备备8.制剂剂处方及及工艺的的研究资资料及文文献资料料8.1处处方克拉霉素素 2250gg淀粉 322g羟丙基纤纤维素（L-HPC） 6g微粉硅胶胶 44.5gg硬脂酸镁镁 11.5gg淀粉浆(10%) 适量 制成 110000粒8.2处处方依据据及处方方的筛选选过程8.2.1处方方依据根据中华华国药典典20000年版版第二部部克拉霉霉素胶囊囊，规格格0.225g/粒。 淀粉本方方中为玉玉米淀粉粉，色泽泽好，吸吸湿性弱弱，产量量大，价价格低；为白色色细微粉粉末，不不溶于水水和乙醇醇，在空空气

2、中很很稳定，与与大多数数药物不不起作用用，吸湿湿而不潮潮解，遇遇水膨胀胀，为最最为广泛泛的稀释释剂和崩崩解剂，本本方中主主要用作作稀释剂剂崩解剂剂。羟丙基纤纤维素（LL-HPPC）本本品为白白色或白白色或结结晶性粉粉末，在在水中不不溶但可可吸水溶溶胀，由由于L-HPCC粉末有有很大的的比表面面积和孔孔隙率，故故有较大大的吸湿湿速度和和吸水量量，增加加了膨胀胀性。本本品用量量，一般般可为11%-55%左右右，本方方中用量量为2%。微粉硅胶胶，本品品为轻质质的白色色粉末，无无臭无味味，不溶溶于水及及酸，化化学性质质稳定，与与绝大多多数药物物不发生生反应，良良好的流流动性，对对药物有有较大的的吸附力

3、力，亲水水性能强强，有利利于药物物的吸收收，本品品用量一一般仅为为0.115%-3%，因因为主药药克拉霉霉素流动动性差，本本方中用用于改善善颗粒的的流动性性，用量量为1.5%。硬脂酸镁镁为白色色粉末，细细腻轻松松，有良良好的附附着性，颗颗粒混合合后分布布均匀而而不易分分离，仅仅少量即即可显示示出良好好的润滑滑作用，一一般用量量为0.3%-1%，本本方中用用量为00.5%。8.2.2处方方的筛选选过程：设计以下下三个处处方（110000粒）规规格：00.255g/粒粒 表11-1处方1处方2处方3作用克拉霉素素250gg250 g250 g主 药淀粉40.55 g36 gg32 gg稀 释 剂羟

4、丙基纤纤维素（LL-HPPC）6 g崩 解 剂微粉硅胶胶4.5 g4.5 g助 流 剂淀粉浆（110%）适量适量适量粘 合 剂硬脂酸镁镁1.5 g1.5 g润 滑 剂滑石粉2.5 g润 滑 剂合计300 g300 g300 g 按照以上上三个处处方试制制样品，并并进行以以上处方方筛选试试验。、进行行溶出度度试验、测定定方法按中国药药典20000年年版第二二部克拉拉霉素胶胶囊溶出出度测定定法(附附录XCC第二法法)操作作，以0.11moll/L醋醋酸盐缓缓冲液（取取无水醋醋酸钠882g加加水75500mml，用用冰醋酸酸pH值至至5.00，加水水使成1100000mll）为溶溶剂，转转速为每每分

5、钟550转，依依法操作作，按时时取溶液液经0.8m微孔孔滤膜滤滤过，取取续滤液液在4882nmm处测定定吸收度度，计算算溶出百百分率。、溶出出度测定定结果分别取供供试品，按按测定方方法测定定溶出度度，取样样时间55，100，155，200，255，300，455，600minn，结果果见表11-1表1-22 三个个处方溶溶出度测测定结果果片号 时时间510152025304560110.7716.0054.2260.1170.8885.5590.8895.44211.4419.3357.2264.5573.7789.2293.4497.88处310.1112.5551.1162.3370.00

6、85.1188.2293.00方411.2215.6653.9955.7772.6681.6692.3396.55一510.5513.8852.4458.6669.1183.1190.6693.66610.7718.6656.1160.7768.9988.4489.5596.00平均溶出出（%）10.8816.0054.2260.3370.9985.5590.8895.44标准偏差差（S）0.4470.2262.333.001.992.991.991.88114.4427.1159.8865.4477.6687.1194.4496.33216.1129.9962.4467.7779.4489.

7、9996.8898.55处312.9924.9957.0062.8875.9984.3392.0094.00方416.0027.3361.9966.7776.8888.4496.3397.44二513.4425.4458.9963.9978.7786.0094.2294.66614.8828.8858.5565.8877.8886.9993.5597.00平均溶出出(%)14.6627.2259.8865.4477.7787.1194.5596.33标准偏差差(S)1.331.992.111.881.331.991.881.77116.5551.2265.7786.8895.2299.1198

8、.0097.88219.3353.1168.1189.4498.00101.3100.099.33处313.9949.4463.6684.2292.4496.7796.1196.11方418.0049.9966.2289.2295.4498.3397.8898.33三516.3352.3364.4485.0096.7798.9999.3397.00615.4451.6667.0086.3393.44100.297.0098.55平均溶出出(%)16.6651.3365.8886.8895.2299.1198.0097.88标准偏差差(S)1.991.441.772.112.111.661.44

9、1.11根据上表表对应的的溶出度度结果见见表1-3及图图1-44表1-33 溶出出度测定定结果（n=6 XS） 溶 出出 度 （%）处方 5 100 15 20 225 30 455 600处方1 100.70.55 16.02.66 54.22.33 60.33.00 700.91.99 85.552.99 900.81.99 995.441.88处方2 14.61.33 27.21.99 59.882.11 65.441.88 777.71.33 877.11.99 94.51.88 966.31.77处方3 16.61.99 511.31.44 655.81.77 86.82.11 95

10、.22.11 99.11.66 988.01.44 977.81.11结果表明明：处方方3在220分钟钟溶出度度可达到到86.8%，330分钟钟溶出度度几乎达达到最大大。处方方1、处处方2在在20分钟钟吸光度度仅有660分钟钟的600%，330分钟钟时溶出出度为885%。根根据中国国药典在在30分分钟时溶溶出度达达到800%，它它们都符符合药典典要求。由此可见见，处方方3中低低取代羟羟丙基纤纤维素（LL-HPPC）的的用量仅仅为2%，溶出出速率明明显快于于处方11、处方方2，可可见本方方3中加加入L-HPCC之后，有有助于胶胶囊的崩崩解而加加快了主主药克拉拉霉素溶溶出。、休止止角试验验：按处方

11、11、2、33制成颗颗粒，经经口径77cm的的长颈漏漏斗流下下，并呈呈圆锥形形状，测测其休止止角，结结果见表表1-22表1-22序号处方1处方2处方3休止角33.9930.5530.33可见处方方2、33的休止止角小于于处方11，说明明处方22、3的的流动性性好于处处方1。结论：微微粉硅胶胶能显著著改善颗颗粒的流流动性能能。综上所述述，处方方3的溶溶出度、流流动性好好于处方方1、22，所以以选定处处方3。8.3生生产工艺艺8.3.1制备备方法制法：称称取处方方量的克克拉霉素素、淀粉粉、和LL-HPPC混合合，过660目的的筛三次次，混合合均匀；加入110%的的淀粉浆浆适量制制软材，用用16目目

12、制粒，6600C干燥燥，用116目整整粒后，加加入微粉粉硅胶、硬硬脂酸镁镁混合均均匀，用用0号胶胶囊制成成10000粒。8.3.2工艺艺条件的的筛选按处方进进行试制制10000粒样样品。1、堆密密度试验验将试制的的颗粒装装入1000mll量筒中中，以一一定的高高度落下下两次，（每每次保持持条件一一致，松松紧适宜宜，称其其重量计计算其堆堆密度，结结果见表表2-11表2-11堆密度度试验数数据(nn=3)颗粒重gg体积mll堆密度gg/mll146.111000.4661245.661000.4556345.991000.4559平均值45.881000.4559因此，根根据以上上数据可可知，颗颗

13、粒平均均堆密度度是0.46gg/mll，每粒粒装量要要求为00.3gg，所以以选择00号胶囊囊2、吸湿湿性试验验考察环境境湿度对对胶囊填填充过程程中影响响程度，为为此测定定了颗粒粒的吸湿湿性。称取颗粒粒12份份，每份份约2gg，精密密称定，将将其置于于不同相相对湿度度环境下下放置77天，测测其重量量变化，结结果见表表2-22及吸湿湿曲线表表2-33表2-22吸湿性性测定数数据表(n=22)H2SOO4:H2O(VV:V)59.2:1100 449.11:1000 338.99:1000 228.77:1000 18.5:1100 8.44:1000编号RHH 40% 550% 600% 770

14、% 880% 900%颗粒重水份重吸水率2.055980.02298771.4552.099120.033451.6552.077830.044192.0112.055730.055342.5992.033940.055852.8772.011640.077443.699颗粒重水份重吸水率2.077890.022741.3222.099540.033291.5772.100230.033991.9002.055330.044952.4112.044670.066112.9992.066490.077873.811平均吸水水率（%）1.3911.611 1.9962.50 22.933 3.75

15、 可见，相相对湿度度在400-900%条件件下颗粒粒重量基基本没有有变化，吸吸湿性没没有明显显增加。因因此，可可确定该该品种的的相对湿湿度要求求不严格格，在一一般的生生产环境境下可以以生产。不不会因为为水分对对药物性性质及稳稳定性造造成影响响。833放大大中试试试验处方：克拉霉素素 25000g 淀粉粉 3320 gL-HPPC 60 g 微粉粉硅胶 45 g硬脂酸镁镁 155 g 淀淀粉浆（110%） 适量制成 1100000粒制备方法法：、前处处理称取处方方量的经经检验合合格的克克拉霉素素25000g、淀粉粉3200g、L-HPCC60gg、微粉粉硅胶445g、硬脂脂肪酸镁镁15gg分别过

16、过筛800目，备备用。粘合剂剂的制备备：将60gg淀粉缓缓缓加入入60gg纯化水水中，边边加边搅搅拌，使使分散均均匀，在在搅拌下下冲入4480gg沸腾的的纯化水水，搅拌拌至半透透明糊状状，配成成10%的淀粉粉浆，作作为粘合合剂，备备用。混合将中的的克拉霉霉素25500 g、淀淀粉3220 gg、L-HPCC60 g混合合，过660目三三次，加加入混合合机中混混合100分钟。、制粒粒将中的的10%的淀粉粉浆适量量加入33中，混混合机中中混大约约20分分钟，手手捏成团团，轻压压即散即即可，加加入摇摆摆式颗粒粒机中，用用16目目不锈钢钢制粒。、干燥燥、整粒粒将上面所所制的湿湿颗粒，沸沸腾制粒粒机烘干

17、干，烘干干温度控控制在6600C左右右，水份份控制小小于3%，用116目不不锈钢整整粒。、总混混将处方量量的的微微粉硅胶胶45 g、硬硬脂肪酸酸镁155 g混合合均匀，加加入5中中，在混混合机中中混合110分钟钟，装桶桶、称量量，备用用。、装胶胶囊将经总混混的颗粒粒，填充充于0#空心胶胶囊中，每每粒填充充0.33g，抛抛光，备备用。、包装装将胶囊制制成6粒粒/板的的铝塑板板，用铝铝塑复合合膜封装装，装纸纸盒，11板/盒盒，装箱箱，入库库。按照上述述制备方方法，进进行中试试试验，试试制三批批，批号号分别为为：*、*、*，按按本品质质量标准准检验均均符合规规定。84工工艺流程程图配料、过筛预混配料

18、、过筛克拉霉素素L-HHPC L-HPCC 淀粉粉 制粒 800目 淀粉浆(10%)16目干燥60C整粒 166目 总混过筛 硬脂脂酸镁 80目目 微粉硅胶胶 800目填充 空心心胶囊内包装内包装材材料外包装 外包包装材料料 入库85所所用设备备中试试验验中所用用的设备备见表22-3表2-33设备名称称规格型号号生产厂家家漩涡振动动筛SXZ5515成都永康康制药化化工机械械厂多向运动动混合机机HDJ1180成都永康康制药化化工机械械厂沸腾制粒粒机FL-1120江苏常州州一步干干燥设备备厂摇摆式颗颗粒机YK1660常州创宏宏设备有有限公司司全自动硬硬胶囊充充填机CFM112000辽宁省丹丹东市胶胶囊机厂厂药品抛光光机YPJ-C瑞安市鑫鑫隆包装装机械厂厂自动颗粒粒包装机机DXDKK40III天津市轻轻工包装装机械厂厂-铝塑泡罩罩包装机机DPP1170北京双鹤鹤制药装装备有限限责任公公司喷码机LINXX62000广州领新新达嘉包包装机械械工业公公司试验单位位：*试验负责责人：*试验者：*试验起止止日期：2000X.XX.XXX2000X.X.XX11