类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识（2022版）.docx

《类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识（2022版）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识（2022版）.docx（21页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、类风湿关节炎超药品说明书用药中国专家共识(2022版)摘要近年，新的类风湿关节炎(RA )治疗药物不断上市，同时新的循证医 学证据及不断更新的国内外指南提示更多药物能用于备孕期、妊娠期、哺乳期等 特殊时期RA患者，但药品说明书的更新却相对滞后。为此，笔者组织了国内风 湿病学、药学和产科生殖医学专家，针对RA的超药品说明书治疗总结出12条专 家共识，涉及超适应证、超给药途径和超人群等三种说明书外用法，旨在为临床 医生超说明书用药治疗RA提供依据的同时，进一步规范RA超药品说明书用药的 临床实践。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis , RA )是一种常见的以进行性关节破 坏为特

2、征的慢性炎症性自身免疫病，其病因及发病机制尚不清楚，亦无法根治， 但通过达标治疗可有效控制病情、减少残疾、改善生活质量。目前RA治疗药物 包括非苗体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs )、糖 皮质激素(glucocorticoids , GC )和改善病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs )，其中 DMARDs 分为传统合成类(csDMARDs )、生物类(bDMARDs ,包括原研药和生物类似物)和靶向合成 类(tsDMARDs ) 0国内还有植物药制剂，包

3、括雷公藤、白芍总昔和青藤碱等。临床使用药物需遵循说明书进行，但实际工作中，超说明书用药普遍存在， 风湿免疫科的超说明书用药情况尤为突出。超说明书用药又称药品说明书外用法 药品未注册用法，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药 品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。针对RA而言，大多数传 荐妊娠早、中期优先使用传统NSAIDs。基于妊娠20周后使用NSAIDs可导致胎 儿出现罕见但严重的肾脏疾病，从而导致羊水减少，2020年10月美国FDA建 议，妊娠20周后防止使用NSAIDs ;假设妊娠20-30周必须使用NSAIDs ,那么应 尽可能采用最低有效剂量和最短使用时间，

4、并考虑对用药超过48 h者进行超声监 测，假设发生羊水过少，那么应停药；妊娠30周以上应防止使用NSAIDs。使用时需 注意知情告知患者致畸风险不确定。COX-2抑制剂在妊娠期使用的平安性证据不 足，多个指南建议防止使用。3 .哺乳期：NSAIDs普遍呈弱酸性，蛋白结合率较高，但脂溶性较差，因此乳汁转运受 到一定限制。有病例报道，母亲使用蔡普生后，婴幼儿尿液中的浓度仅为母体尿 液的0.26%。塞来昔布单次用药200 mg乳汁和母体血药浓度比均值约为0.23 , 相对婴儿剂量（婴儿摄入药物和母亲体内药物含量的比值）仅为0.3%。布洛芬每 天使用1 600 mg时，乳汁中基本检测不到药物。其他CO

5、X-2抑制剂的数据较少。 哺乳期Hale分级中，毗罗昔康、双氯芬酸和塞来昔布为L2，口引噪美辛、蔡丁美 酮和蔡普生为L3 ,其余未纳入。2016年EULAR指南推荐哺乳期可使用传统 NSAIDs和塞来昔布,2020年ACR生殖健康指南推荐哺乳期可使用传统NSAIDs , 优先选择布洛芬。推荐意见6:女性RA患者妊娠早、中期为控制病症可使用传统NSAIDs。哺乳期可使用传 统 NSAIDso(=)GCGC具有强大的抗炎作用，能迅速改善关节肿痛和全身病症。国内临床常用的 口服GC包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其中可的松 因抗炎作用弱，很少用于自身免疫病的抗炎治疗；地塞米松因对

6、下丘脑-垂体-肾 上腺轴的影响较大，不宜长期口服。甲泼尼龙有RA适应证，而口服泼尼松国外 有RA适应证，国内却无，其治疗RA属超适应证用法。除氢化可的松外，绝大多 数注射剂型GC均有RA适应证。GC的国内说明书关于妊娠期的描述为GC可通 过胎盘。动物实验证实孕期给药可增加胚胎腭裂、胎盘功能不全、自发性流产和 子宫内生长发育缓慢的发生率。人类使用药理剂量意义不明的GC可增加胎盘功 能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率；关于哺乳期的描述为乳母接受大剂 量给药，那么不应哺乳或在权衡利弊情况下，尽可能防止使用；说明书无备孕期 相关描述。1 .妊娠期：中效GC （如泼尼松、泼尼龙和甲泼尼龙）可发生胎盘转

7、运，但会被胎盘酶氧 化为非活性类物质，转运较少。长效含氟GC （如地塞米松、倍他米松）可透过胎 盘屏障，且不被胎盘酶氧化。泼尼松和醋酸泼尼龙的美国FDA妊娠分级为D级， 而甲泼尼龙/甲泼尼龙琥珀酸钠的美国FDA妊娠分级为C级。然而，近年研究表 明，泼尼松、泼尼龙和甲泼尼龙等非氟化GC仅极少量穿过胎盘，中、低剂量使 用对于妊娠期患者相对平安。2020年ACR生殖健康指南条件推荐备孕期男性和 女性、妊娠期女性假设有临床指征可继续小剂量GC治疗（410 mg/d的泼尼松或 不含氟GC）;强烈推荐妊娠期使用不含氟的GC并减量至泼尼松等效剂量20mg/d以下，必要时可加用羟氯瞳（hydroxychlor

8、oquine , HCQ ）、柳氮磺叱咤(sulfasalazine , SSZ )等GC助减药。结合RA治疗指南，使用GC治疗RA应 限制在最低有效剂量以及最短疗程。根据2021年EULAR关于关节腔治疗推荐，有单关节或少关节剩余活动性炎 症的RA患者可进行关节腔内注射GC ;同一个关节注射的频率间隔不少于3个月, 每年最多不超过23次。国内可用于关节腔内注射的GC包括倍他米松、地塞米 松、曲安奈德、醋酸泼尼龙注射液等，说明书均有RA适应证。其中，倍他米松 和地塞米松属长效含氟GC ,曲安奈德为中效含氟GC ,均不适用于妊娠期RA患 者；而醋酸泼尼龙注射液为中效非氟化GCO因此，妊娠期RA患

9、者可使用醋酸泼 尼龙注射液关节腔注射，并根据关节大小决定注射剂量(推荐剂量为1040 mg/ 次，必要时可加量)。2 .哺乳期：通常低于10%的泼尼松和泼尼龙会转运进乳汁。泼尼松、泼尼龙和甲泼尼龙 的哺乳期Hale分级均为L2。在16名静脉注射甲泼尼龙1 000 mg的哺乳期妇女 中，给药1、2、4、8、12 h后乳汁中检测到的药物最高浓度分别为2.100、1.659、 0.680、0.174和0.102 mg/L ,相对婴儿剂量仅占母亲体重调整剂量的 0.10%0.71 %。美国儿科学会和英国风湿病学会均认为哺乳期可使用。当泼尼松 剂量220 mg/d时，建议丢弃用药后4 h内的母乳，因为用

10、药后2 h母乳中的药 物浓度到达峰值。推荐意见7:妊娠期RA患者假设需使用GC控制病情，建议使用泼尼松、泼尼龙和甲泼尼 龙等中效非氟化GC ,并且应在泼尼松等效剂量20 mg/d以下;可使用醋酸泼尼龙注射液进行关节腔注射。哺乳期RA患者可使用GC控制病情。(=)ssz过去观点认为，RA是一种肠病性关节炎，SSZ是1938年按抗炎和抗感染的 特性设计合成的第一个针对RA的药物，由水杨酸盐和磺胺类抗生素组成，属磺 胺药，通过抗炎和免疫调节效应发挥DMARDs作用。SSZ的国内说明书有RA适 应证。2021年ACR指南条件推荐SSZ可用于低疾病活动度的初发RA患者。SSZ 的国内说明书关于妊娠期的描

11、述为磺胺药可穿过血胎盘屏障至胎儿体内，动物实 验发现有致畸作用。人类中研究缺乏充足资料，因此孕妇应禁用；关于哺乳期的 描述为磺胺药可自乳汁中分泌，乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%100% , 药物可能对乳儿产生影响；磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用 有导致溶血性贫血的可能。因此哺乳期妇女应禁用；说明书无备孕期的相关描述。1 .妊娠期：SSZ及其代谢产物磺胺叱咤均可通过胎盘屏障。美国IBM MICROMEDEX数 据库比拟保守，认为妊娠期使用SSZ不能排除胎儿风险。然而，目前证据说明， 使用SSZ的剂量不超过2 g/d并同时在整个孕期补充叶酸(SSZ是一种二氢叶酸 还原酶抑

12、制剂)，不会增加先天性畸形的发生率。处于妊娠期的RA患者可使用SSZ的依据有：(1 )治疗指南：EULAR和ACR指南均强烈推荐备孕期、妊娠期均可使用 SSZ0英国风湿病学会建议孕期使用SSZ时叶酸的补充剂量为5 mg/d。2020年 ACR生殖健康指南指出，基于相对较少的证据条件推荐男性备孕期可继续使用 SSZ。尽管SSZ可能影响精子数量和质量，但目前尚无证据说明SSZ有致畸作用； 假设使用SSZ的男性RA患者的妻子受孕延迟，建议行精液分析。2016年英国风湿 病学会指南指出，无证据说明受孕前停用3个月的SSZ能提高受孕成功率，除非 排除其他引起不孕原因后受孕延迟12个月。(2 )美国FDA

13、妊娠分级：B级。2 .哺乳期：美国IBM MICROMEDEX数据库哺乳分级认为SSZ不能排除对母乳的影响。SSZ的哺乳期Hale分级为L3。但研究说明母乳和婴儿血清中SSZ的含量很低， 婴儿血清中磺胺叱咤的浓度是母亲的40%。有病例报道一位使用SSZ 3 g/d的母 亲所喂养的婴儿出现了血性腹泻，因此，假设婴儿出现顽固性腹泻，建议母亲停用 SSZ或停止哺乳。SSZ不影响正常足月儿哺乳，但不宜给早产儿、葡萄糖-6-磷酸 脱氢酶缺乏症和高胆红素血症的婴儿哺乳。处于哺乳期的RA患者可使用SSZ的依据有：(1 )国外药品说明书：美国FDA药品说明书显示，哺乳期RA患者的乳汁 中SSZ浓度较低，约为乳

14、母血药浓度的30% ,对于一个健康足月的婴儿来说，母 乳喂养是相对平安的。(2 )治疗指南：EULAR和ACR指南均强烈推荐哺乳期可使用SSZO推荐意见8:处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可使用SSZ治疗，但建议剂量不超过2 g/d且同时补充叶酸。(四)HCQHCQ具有免疫调节和抗炎作用。在分子水平上，HCQ干扰溶酶体活性和自 噬，破坏膜稳定性并改变信号通路和转录活性；在细胞水平上，HCQ通过减少Toll样受体信号转导、减少细胞因子产生以及减少T细胞中CD154表达等直接 和间接机制抑制免疫激活。止匕外，HCQ还可能有减少血栓事件、降低血脂、改善 糖尿病等临床获益。2021年ACR指南条件推荐

15、HCQ作为低疾病活动度的初发 RA患者的首选用药。HCQ的国内说明书有治疗RA的适应证，但关于妊娠期的 描述为HCQ可通过胎盘。有关HCQ在妊娠期的应用资料有限。应该指出的是， 治疗剂量中的4-氨基瞳琳与中枢神经系统损害有关，包括耳毒性(听觉和前庭毒 性、先天性耳聋)、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以，妊娠期妇女应防止使 用HCQ ,只有经医生判断患者在接受该药预防和治疗的受益大于可能的危害时方 可使用；关于哺乳期的描述为哺乳期妇女应慎用HCQ ,因为母乳中可分泌有少 量的HCQ,并且婴儿对4-氨基噬琳的不良反响非常敏感；说明书未提及备 孕期的相关描述。1 .妊娠期：美国FDA妊娠分级为C级。

16、美国IBM MICROMEDEX数据库认为，妊娠期 使用HCQ不能排除胎儿风险。然而，临床实践孕妇使用剂量6.5 mg/( kg d ) 的HCQ治疗结缔组织病尚未发现对胎儿产生相关毒性。目前有很多研究支持 HCQ在围生育期使用不仅平安，甚至对孕产妇有益。2016年EULAR和2020年 ACR生殖健康指南均强烈推荐备孕期男性和女性、妊娠期女性均可使用HCQO 2020年ACR生殖健康指南条件推荐所有抗Ro/SSA抗体和(或)抗La/SSB抗 体阳性的女性RMD患者妊娠期使用HCQ,这是基于早期有限的数据和HCQ的 较低风险，回顾性研究说明既往生育过新生儿狼疮累及心脏的孕妇使用HCQ能 降低当

17、前胎儿发生心脏传导阻滞的风险。临床使用HCQ时仍需注意其潜在风险，尤其是视网膜毒性。美国眼科学会 建议HCQ剂量不超过5.0 mg/( kg d )，使用前需完善光学相关断层扫描和视 野检查；在接受推荐剂量HCQ治疗5年后，应每年进行眼科检查。另外，葡萄 糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者使用HCQ可能会发生溶血，但美国FDA认为溶血风 险较小，不影响使用。2 .哺乳期：美国IBM MICROMEDEX数据库认为乳母使用HCQ不能排除对婴儿的风险。 然而，HCQ为弱碱性，在乳汁中的浓度较低，校正后婴儿服用剂量仅为母亲剂量 的2%，远低于平安阈值。已发表的哺乳数据报告显示，HCQ在母乳中含量较低。 在

18、母乳喂养的婴儿中未见不良反响的报道。通过母乳接触HCQ的婴儿未观察到 视网膜毒性、耳毒性、心脏毒性或生长发育异常。HCQ的哺乳期Hale分级为L2O 2016年四人1和2020年ACR生殖健康指南均强烈推荐哺乳期可使用HCQO3 荐意见9:处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可使用HCQ治疗。(五)环抱素 A ( cyclosporin A , CsA )CsA是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，主要通过抑制T淋巴细胞活化发挥免疫 抑制作用。CsA作为csDMARDs对RA的治疗有一定作用，但不作为首选。国内 CsA的外说明书均有治疗RA的适应证。根据说明书 开始使用CsA的前4周内， 应每周测定一次血肌

19、酎和血压，以后每月测定一次。假设提高药物剂量或开始与 NSAIDs合用，那么有必要增加测定次数。国内CsA说明书关于妊娠期的描述为由 于没有足够的孕妇的数据，因此怀孕期间不应使用CsA，除非能证明对母体的利 益大于对胎儿潜在的风险。孕妇亦应考虑乳化型CsA制剂乙醇含量的影响；关 于哺乳期的描述为CsA可排入母乳。对乳化型CsA制剂乙醇含量的影响亦应给 予考虑。因此正在接受CsA治疗的哺乳期妇女不应授乳。CsA可能造成乳儿严重 药物不良反响，应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药”；说明书 无备孕期的相关描述。1 .妊娠期：CsA可通过胎盘屏障。美国FDA妊娠分级为C级。美国IBM M

20、ICROMEDEX 数据库认为，妊娠期使用CsA不能排除胎儿风险。然而，研究说明在妊娠期间使 用最低有效剂量的CsA治疗结缔组织病不会增加先天性畸形的发生。2016年 EULAR和2020年ACR生殖健康指南均推荐备孕期男性和女性、妊娠期女性均可 使用CsAo妊娠期间应使用最低剂量CsA ,密切监测孕妇血压和肾功能，以及密 切监测胎儿的情况。2 .哺乳期：美国IBM MICROMEDEX数据库认为，哺乳期使用CsA不能排除婴儿风险。 CsA的哺乳期Hale分级为L30母乳中CsA的浓度差异较大，这种差异可能与母 乳中的脂肪含量不同有关。然而，目前的证据并未发现这些暴露于CsA的儿童存 在免疫抑

21、制或发生对生长发育的严重不良影响。因此，2016年EULAR和2020 年ACR生殖健康指南均推荐在哺乳期可使用CsAo推荐意见10：处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可使用CsA治疗，用药期间应密切监测 血压和肾功能。（六）TNF-a抑制剂目前国内TNF-a抑制剂包括原研药和生物类似物，如依那西普、英夫利西单 抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗及TNF受体-抗体融合蛋白等。各 种TNF-a抑制剂的国内说明书均有治疗RA的适应证，但关于妊娠期的描述，依 那西普、英夫利西单抗、戈利木单抗为不推荐妊娠妇女使用，而哺乳期的描述 各不相同：依那西普的描述为哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普

22、。 必须充分考虑哺乳对婴幼儿的益处和治疗对患者的益处；英夫利西单抗的描述为 目前尚不清楚本品是否从人乳汁中分泌以及哺乳后是否会被吸收。由于人类的免 疫球蛋白可经母乳分泌，因而母亲在本品末次治疗后至少6个月内应停止哺乳； 阿达木单抗、培塞利珠单抗的描述为可在哺乳期使用；TNF受体-抗体融合蛋白 的描述为不建议孕妇及哺乳期妇女使用。国内TNF-a抑制剂关于备孕期的描述 包括育龄妇女必须采取适当的避孕措施以防止怀孕，并且对于计划妊娠的女性在 末次本品治疗后持续采取避孕措施至少3周（依那西普）或5个月（阿达木单抗、 培塞利珠单抗）或6个月（英夫利西单抗、戈利木单抗），未见男性备孕期的相 关描述。1 .

23、备孕期：2020年ACR生殖健康指南强烈推荐备孕期女性患者继续使用培塞利珠单抗, 条件推荐备孕期女性患者继续使用依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗或戈利 木单抗；强烈推荐备孕期男性可继续使用TNF-a抑制剂。2 .妊娠期：美国IBM MICROMEDEX数据库认为，妊娠期使用各种TNF-a抑制齐I均不能 排除对胎儿的风险。然而，TNF-a抑制剂的相对分子量较大,只能通过主动转运 的形式通过胎盘屏障，通过药物的Fc段与胎盘上的新生儿型Fc受体（FcRn ）结 合，从而穿过合体滋养层进入胎儿循环。而合体滋养细胞上的FcRn在妊娠14周 之前几乎无法检测到，妊娠中、晚期才开始增加。因此，妊娠早、中期

24、使用TNF-a抑制剂是相对平安的。一般认为，TNF-a抑制剂妊娠中、晚期停药可以有效防止 对胎儿免疫功能的影响。假设患者由于病情原因在妊娠晚期需要继续使用TNF-c(抑 制剂治疗，那么建议新生儿应防止接种卡介苗等活病毒疫苗直至7个月大。处于妊娠期的RA患者可使用TNF-a抑制剂的依据有：(1 )治疗指南：2016年英国风湿病学会指南推荐英夫利西单抗可用至妊娠 16周，而依那西普和阿达木单抗在妊娠晚期应停用。2016年EULAR指南推荐， 阿达木单抗和英夫利西单抗可用至妊娠20周，如非必要，妊娠晚期应停用；而依 那西普胎盘转运水平较低，可用至妊娠3032周。戈利木单抗由于临床证据缺乏, EULA

25、R指南不建议妊娠期使用。2020年ACR指南条件推荐在妊娠前和妊娠期可 以使用依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗或戈利木单抗等TNF-a抑制剂。这 些TNF-a抑制剂都含IgG1 Fc段，孕晚期使用会导致高水平的胎盘转运和新生儿 高血药浓度。假设患者的病情得到较好控制，这些药物应在孕晚期停用；但尽管缺 乏平安数据，假设患者的病情仍活动，可考虑继续使用TNF-a抑制剂直到分娩，但 需清楚新生儿一段时间内会有明显升高的血药浓度。另外，培塞利珠单抗不含Fc 段，因此妊娠期间不会发生胎盘主动转运，EULAR、ACR及英国风湿病学会指南 均强烈推荐可在妊娠期全程使用。(2 )美国FDA妊娠分级：B级(依

26、那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、 戈利木单抗及培塞利珠单抗)。由于TNF受体-抗体融合蛋白属国内特有的生物 类似物，故无美国FDA妊娠分级。3 .哺乳期：各种TNF-a抑制剂的乳汁转运量较低，再加上肠道蛋白水解的影响，对婴儿 免疫系统造成的风险微乎其微。哺乳期Hale分级中，依那西普为L2 ,英夫利西单抗和阿达木单抗为L3 ,戈利木单抗和培塞利珠单抗未纳入。因此，对于目前临 统NSAIDs （包括口服、注射及外用剂型）及塞来昔布的国内说明书适应证有RA 或关节炎。GC包括口服和注射剂型基本都有治疗RA适应说除口服泼尼松外）。 多数csDMARDs、植物药、生物制剂如肿瘤坏死因子（tumor

27、necrosis factor , TNF ）-a抑制剂、托珠单抗、阿巴西普等及新上市的tsDMARDs（如托法替布、 巴瑞替尼）都有RA适应证，仅甲氨蝶岭（methotrexate , MTX ）、环磷酰胺 （cyclophosphamide , CTX ）和利妥昔单抗（rituximab , RTX ）三种 DMARDs的国内说明书无RA适应证，属超适应证。国内MTX注射剂型说明书不包括皮下 注射的用法，故皮下注射MTX属超给药途径。止匕外，2016年我国开始实施全面 两孩政策，与妊娠相关的女性备孕期、妊娠期及哺乳期、男性备孕期等特殊人群 超说明书用药的问题一直困扰临床医生，尤其是有些药物

28、的国内说明书提及不能 用于备孕期男性和女性、妊娠期及哺乳期女性，而近年不断更新的国内外指南， 包括美国风湿病学会（ACR ）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR ）指南，均强烈推荐 或条件推荐有些药物可用于这些特殊人群，属超人群用法。一、共识制定方法首先共识编写组通过文献查阅及专家咨询，参考国内外药品说明书和国内外 RA相关治疗指南，并结合美国IBM MICROMEDEX数据库有效性、推荐及证据 等级分类 基于循证医学证据拟定了关于RA超说明书用药13个问题的推荐意见, 用德尔菲法对共识制定专家进行问卷调查。本共识充分考虑权威性、代表性和地域性，共识制定专家来自国内24个省市 及自治区，共26位临床

29、风湿免疫病学专家、16位药学专家和3位产科生殖医学 专家。采用德尔菲法以问卷的形式征集上述专家的意见，专家评价结果以同意、 不同意、不确定3个等级进行投票，并提出修改建议，同意率达80%及以上的推 床应用的几种TNF-a抑制剂,2016年EULAR和2020年ACR生殖健康指南均推 荐哺乳期可使用。推荐意见11 ：TNF-a抑制剂可用于治疗妊娠期和哺乳期的女性RA患者，但需注意不同 TNF-a抑制剂因胎盘转运率不同，可平安使用的孕周存在差异。（七）MTXMTX 口服片剂的国内说明书关于男性备孕期的描述包括“对生殖功能的影响, 虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长

30、期 应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。MTX注射剂型的描述为 MTX用药期前后，男女双方均需严格避孕或男性使用MTX进行治疗时需避孕， 且在治疗期间和治疗后6个月内不应让伴侣怀孕。因此，根据国内说明书，备孕 期男性和女性RA患者都不能使用MTX。然而，一项前瞻性观察性队列研究说明，男性使用小剂量MTX并不会增加不 良妊娠结局的发生率。另一项回顾研究纳入了 849 676例婴儿，发现父亲在怀孕 前90天内接触MTX与先天性畸形、死产或早产之间没有关联。2020年ACR生 殖健康指南指出，目前数据并未提示使用MTX的男性RA患者出现致畸的不良反 应，故条件推荐备孕期男性可继续使用MT

31、XO推荐意见12 :处于备孕期的男性RA患者可继续使用MTXO综上，药品说明书收录的用药信息常滞后于医学和临床实践的开展，导致 在世界范围内临床超说明书用药现象普遍存在。超说明书用药在一定程度上有利于患者疾病的治疗并推动医学的开展，但超说明书用药与说明书内用药相比，具 有一定风险，可能会发生未知的药品不良反响或可能使已有药品不良反响发生率 升高。虽然新版中华人民共和国医师法将具有循证医学证据的超说明书用药 进行了立法，但鉴于超说明书用药双刃剑”的特点，超说明书用药行为亟须规范， 需有循证医学的证据支持，严格掌握适用范围，并需加强用药监护，防止药品不 良事件的发生，这是本共识制定的初衷。需特别指

32、出的是，本共识第612条推荐意见涉及备孕期、妊娠期、哺乳期 等特殊时期RA患者，尽管已有一些循证医学证据，但临床应用仍需谨慎。如患 者病情需要使用，请充分知情，告知对胎儿影响，并签署知情同意书后再使用。 此外，对于妊娠期和哺乳期的女性RA患者，需在风湿免疫科医生及产科医生的 共同指导下使用本共识推荐的药物。本共识的推荐意见仅供临床医生为患者制定个体化治疗方案时参考，具体治 疗方案需参考国内外RA诊疗规范或指南，结合患者本人意愿，协商制定。另外， 本共识是基于现有的循证医学证据及专家经验制定，仅供临床医务人员或研究者 参考应用，不作为任何医疗纠纷及诉讼的法律依据。由于时间仓促，本共识未能 按照指

33、南的规范进行撰写，未来随着循证医学证据的累积，本共识也将进一步修 订和更新。荐意见达成共识；对已达成共识但修改幅度较大的推荐意见需再次进行专家投票。 通过两轮专家投票形本钱文共识。第一轮投票结束后，共识编写组对每个问题的 投票情况及专家的意见逐条反响，并说明修改情况，然后再进行第二轮投票。会 议采用线下、线上相结合的形式，采用问卷星在线匿名投票及反响。两轮投票的 回收有效问卷率均为100% ,最终12条推荐意见达成共识。二、超适应证用药()MTXMTX治疗RA的机制包括抑制细胞内二氢叶酸还原酶，抑制瞟吟合成，同时 具有抗炎作用。MTX 口服和注射剂型的国内说明书适应证均为各型急性白血病及 多种

34、恶性肿瘤，其治疗RA属超适应证用药。推荐口服MTX治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：美国食品药品监督管理局(FDA )已批准MTX 口服 用于治疗成人RA。(2 )治疗指南：MTX是中国、ACR及EULAR关于RA治疗指南公认的首选 DMARDs0 口服MTX治疗RA每周1次，逐步加量以到达最正确疗效。2019年 EULAR指南推荐MTX剂量应在46周内增至0.3 mg/kg，欧美患者最正确治疗剂 量为20-25 mg/周。考虑到体重及可能的遗传药理学差异，东亚患者MTX的最 大剂量较小，如日本为16 mg/周。中国RA指南推荐的MTX常用剂量为7.5-20 mg/周。值得注意的是，每

35、周剂量超过20 mg可能会增加严重不良反响的风险, 包括骨髓抑制。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库：口服MTX治疗RA的有效性等级I级，推荐级别Ha级，证据强度B类。推荐意见1:MTX是治疗RA的首选DMARDse（二）叶酸MTX干扰叶酸代谢，可能导致叶酸缺乏。国内叶酸说明书的适应证包括预防 胎儿先天性神经管畸形，妊娠期、哺乳期妇女预防用药，各种原因引起的叶酸缺 乏及其所致的巨幼红细胞贫血。各国叶酸的药品说明书均未提及用于预防MTX 的不良反响。因此，叶酸用于预防MTX可能导致的叶酸缺乏属超适应证用法。叶酸用于预防MTX不良反响的依据有：（1 ）治疗指南：英国风湿病学会建议，使用

36、MTX的患者每周至少补充1次 5 mg的叶酸，但未具体说明何时服用。2018年意大利风湿病学研究组关于MTX 治疗幼年特发性关节炎的专家共识推荐补充叶酸预防MTX的不良反响，叶酸剂量 约为MTX剂量的1/3 ,至少在每周服用MTX的24 h后服用叶酸；如果采取每 天补充1 mg叶酸，那么需在服用MTX当天停用叶酸。2018年中国专家共识建议 在MTX治疗应用24 h后补充叶酸5 mg ,在MTX剂量较大时，可考虑适当增加 叶酸的剂量。2019年日本风湿病学会关于MTX治疗RA的指南推荐使用MTX 治疗时考虑补充叶酸，因其对预防和治疗肝功能损害、胃肠道病症和口炎有效， 尤其推荐MTX用量8 mg

37、/周、不良事件风险较高的老年患者或肾功能不全患者 补充叶酸；应在服用MTX后24-48 h补充5 mg/周的叶酸。补充高剂量叶酸（25 mg/周）与低剂量叶酸（410 mg/周）对MTX的疗 效和预防不良反响无显著差异。根据MTX的FDA说明书，MTX的血浆半衰期为310 h , 24 h肾脏排泄率为80%90% ,因此叶酸应在MTX应用24 h之后服 用，以防止降低MTX疗效。预防MTX不良反响时，叶酸选择口服给药，除非MTX过量导致中毒时需使用亚叶酸钠或亚叶酸钙等注射给药。(2 )美国IBM MICROMEDEX数据库：一项纳入6项共174例受试者服用 叶酸的随机试验的荟萃分析发现，补充叶

38、酸可降低81 %的血清转氨酶升高风险， 退出MTX治疗的人数明显减少，胃肠不良反响的风险降低24% , 口腔炎的发生 率也有降低趋势(虽无统计学意义)；而在疾病活动性方面，叶酸与抚慰剂相比 未发现差异。叶酸用于预防MTX ( 25 mg/周)不良反响的有效性等级Ua级, 推荐级别Ub级，证据强度A类。推荐意见2:叶酸可用于预防MTX可能导致的叶酸缺乏，并建议使用MTX治疗24 h后 口服叶酸。(=)CTXCTX较少用于RA ,仅对多种药物治疗难以缓解的重症患者酌情使用。国内 CTX说明书，仅德国进口注射剂型CTX (生产企业：Baxter Oncology GmbH ) 说明书有RA适应证，国

39、产注射剂型CTX说明书无RA适应证。配备德国进口注 射剂型CTX的医疗机构不建议其他CTX注射剂型超适应证用于治疗RA，仅未配 备德国进口注射剂型CTX的医疗机构方可考虑对CTX注射剂型治疗RA进行超说 明书备案。国内口服的单方或复方CTX片的说明书无RA适应证，其治疗RA属 超适应证用法，可每天口服CTX成分1 2 mg/( kg d ) 0推荐CTX治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：德国批准注射剂型CTX用于治疗RA。(2 )治疗指南：2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐建议，对于难治性 的严重RA或现有生物制剂及DMARDs有禁忌者,CTX是可考虑使用的药物之一。 201

40、0年中国RA指南推荐CTX的常用剂量为400 mg/24周。值得注意的是， 201 3年以后更新的ACR、EULAR及中国等RA治疗指南均未提及CTX ,主要原 因是越来越多的生物制剂和tsDMARDs上市，可有效地控制相当一局部难治性 RA患者的病情，而CTX用于治疗RA的受益/风险比并不令人满意,因此不建议 作为一线治疗药物，仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重关节外受累的RA患者。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库：美国FDA未批准CTX用于治疗成 人RA ,CTX治疗成人RA的有效性等级Hb级，推荐级别Ub级，证据强度B类。推荐意见3:口服CTX仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重

41、关节外受累的RA患者。(四)RTXRTX是抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体，能清除B细胞。RTX的国内说明 书适应证为淋巴瘤，在我国RTX治疗RA属超适应证用法。推荐RTX及其生物类似物治疗RA的依据有：(1 )国外药品说明书：美国FDA已批准RTX及其生物类似物(RTX-abbs. RTX-pvvr)联合MTX用于治疗对一种或多种TNF-a抑制剂疗效欠佳的成人中重 度RA。具体用法为1 000 mg静脉使用，2周后再予1 000 mg静脉使用为1个 疗程，其后每24周重复1个疗程，或基于患者的临床应答调整疗程间隔，但不 能短于16周。(2 )治疗指南：更新的2021年ACR指南条件推荐RTX

42、优于其他DMARDs 用于有既往淋巴增殖性疾病病史的中重度活动RA患者，因为RTX不会增加淋巴 增殖性疾病复发或加重的风险；对于RTX治疗达标的RA患者合并持续低丙种球 蛋白血症而不合并感染者，条件推荐继续使用RTX而不是换用其他生物制剂或 tsDMARDso为与FDA说明书保持一致,2021年ACR指南特别指出，RTX只 用于TNF-a抑制剂疗效不佳的RA患者。(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库:RTX治疗RA的有效性等级Ha级， 推荐级别11b级，证据强度B类。推荐意见4:RTX可用于治疗有淋巴增殖性疾病病史或TNF-ct抑制剂疗效不佳的中重度活 动RA患者。三、超给药途径用药

43、MTX由于口服给药方便，且剂量15 mg/周时的生物利用度与皮下注射相似, 因此，更新的2021年ACR指南推荐首选口服给药，但对于口服MTX不耐受或 口服最大耐受剂量MTX治疗不达标的RA患者可考虑皮下注射。国内MTX注射 剂型可用于静脉、肌内或鞘内注射，但说明书无皮下注射的用法。因此，在国内 皮下注射MTX治疗RA属同时超给药途径和超适应证用法。皮下注射给药的具体 剂量、频次同口服给药。鉴于国内尚无预充式的MTX皮下注射剂型，只有经过培 训或有就近护理服务条件的患者才能实现每周1次皮下给药。国内有5 mg/支规 格的MTX粉针，可加入11.5 ml灭菌注射用水进行配置。推荐皮下注射MTX的

44、依据有：(1 )国外药品说明书：美国FDA已批准皮下注射MTX用于治疗对包括足剂量NSAIDs在内的一线治疗效果欠佳或不耐受的成人严重RAO(2 )治疗指南：中国、ACR及EULAR关于RA治疗指南均推荐，口服MTX 不耐受或治疗不达标的RA患者可选择皮下注射MTXe(3 )美国IBM MICROMEDEX数据库：皮下注射MTX治疗RA的有效性等 级I级，推荐级别Hb级，证据强度B类。推荐意见5:MTX治疗RA首选口服给药，但口服不耐受或口服最大耐受剂量治疗不达标 的RA患者可考虑皮下注射。、超人群用药()NSAIDsNSAIDs通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase , COX )、

45、减少前歹I腺素合成 发挥抗炎镇痛作用。NSAIDs分为传统NSAIDs (如叱罗昔康、双氯芬酸、吧噪美 辛、蔡丁美酮、布洛芬、蔡普生、洛索洛芬、美洛昔康、尼美舒利和依托度酸等) 和COX-2抑制剂(如塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布及帕瑞昔布等)。口服、注 射及外用剂型的毗罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸、口引味美辛、蔡丁美酮、布洛芬、 蔡普生、洛索洛芬及塞来昔布的国内说明书适应证有RA或关节炎，但依托考昔、 艾瑞昔布、帕瑞昔布的国内说明书无RA适应证，属超适应证用法。美国IBM MICROMEDEX数据库示FDA未批准依托考昔用于RA ,有效性等级Ha级，推 荐级别Hb级，证据强度A类。艾瑞昔布虽然在

46、中国也用于治疗RA，但未在美国 上市，故无美国IBM MICROMEDEX推荐级别。帕瑞昔布为注射剂型，适应证为 用于术后疼痛的短期治疗，不用于治疗RA。大多数NSAIDs的国内说明书关于妊 娠期的描述为“妊娠妇女不推荐使用或孕妇禁用，哺乳期的描述为由于NSAIDs 可进入母乳，不推荐用于哺乳期”。美洛昔康、洛索洛芬、塞来昔布、帕瑞昔布的 国内说明书还有关于备孕期的描述为对准备怀孕或有受孕计划的妇女不推荐使 用。受孕困难或正在检查不孕症的女性应考虑停用，其他NSAIDs的说明书未提 及备孕期的用法。1 .备孕期：2020年ACR关于风湿及肌肉骨骼疾病（RMD ）患者生殖健康指南条件推荐 RMD

47、患者备孕期可使用传统NSAIDs，但不推荐用COX-2抑制剂；假设病情允许， 受孕困难的女性在受孕前停用NSAIDse在排卵期前抑制前列腺素可引起未破裂 卵泡黄体化（LUF ）综合征，表现为卵泡发育成熟且卵泡细胞出现黄素化，患者 基础体温双相，子宫内膜呈分泌期改变，但成熟卵子不能排出，出现无受孕可能 的排卵功能障碍。研究显示，排卵期前使用了传统NSAIDs或COX-2抑制剂的健 康女性和炎性关节病女性出现LUF综合征达50%100%o LUF综合征是造成低 生育力的原因之一。关于男性备孕期，各类NSAIDs的国内说明书未见相关描述。 2020年ACR生殖健康指南条件推荐备孕期男性继续使用NSA

48、IDs02 .妊娠期：流行病学研究提示，在妊娠早期使用前列腺素合成抑制剂后，流产、心脏畸 形和腹裂的风险增加；妊娠的后3个月服药的孕妇可抑制分娩，造成难产，同时 可出现胃肠道不良反响。止匕外，在妊娠后期长期用药可能致胎儿动脉导管早期闭 锁或狭窄，以致新生儿出现持续性肺动脉高压和心力衰竭。然而，大量临床数据 显示妊娠早、中期使用了传统NSAIDs的孕妇，其胎儿致畸风险实际上并未增加。 因此，2016年EULAR指南、2016年英国风湿病学会指南和2020年ACR生殖 健康指南均认为，在妊娠早、中期为控制疾病病症可使用传统NSAIDs，但妊娠 晚期应停药，以防止动脉导管提前闭锁。2020年ACR生殖健康管理指南条件推