中、日、美、英四国药典有关药品微生物限度标准的比较hsdb.docx

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1、四国药典典有关药药品微生生物限度度标准的的比较日期：20005-22-211来源： 作者者：胡敏敏1 胡昌昌勤* 刘文英英2字体：大中小 四国药典典有关药药品微生生物限度度标准的的比较微生物限限度规定定的作用用，是为为药品生生产提供供一个标标准或指指导，以以确保药药品使用用的安全全。各国国药典标标准分为为强制性性的和非非强制性性的可达达到的限限度标准准，这些些指标正正确、有有效地规规范了药药品生产产、检定定和监督督的程序序。药品要能能反映不不引起生生物降解解物和没没有药源源性污染染的微生生物存在在是必要要的，严严格控制制条件致致病菌及及致病菌菌。一、CPP、USSP、BBP、JJP的微微生物限

2、限度要求求的特点点及其发发展趋势势各国国药典收收载微生生物限度度检查法法的时间间不同(见表1)表1 各各国药典典收载微微生物限限度检查查法的时时间各国药典典CPUSPBPJP收载微生生物限度度检查法法的时间间19955版*19755（19）19733-方法19888-品种*第十三改改正版* *119788年颁布布第一个个药品卫卫生标准准；19986年年颁布了了修改的的药品卫卫生标准准；19989年年下发药药品卫生生标准补补充规定定和说明明19995年版版中国药药典收载载微生物物限度检检查法（标标准仅为为少数剂剂型） *品种988版43个，其其中原料料药品种种38个，制制剂品种种仅5个。 *仅有

3、有6个品种种。品种种不断扩扩大USP版版本（年代）19（119755）22（119900）23（119955）24（220000）微生物限限度品种种数35140150217* *2177种包括括原料药药品种772个（占占1/33）；制制剂品种种（占22/3）。活菌菌数要求求各有特特点活菌数（个个/1gg或1mll）CPBPJPUSP需气菌1023104410210771021033101104真菌010021021055510051022101103控制制菌的要要求各有有特点CPBPJPUSP大肠杆菌菌+ b + b + b + a 沙门菌+ b +a+ b + a 铜绿色假假单胞菌菌+b+

4、b + b +a金黄色葡葡萄球菌菌+b+ b+ b + a破伤风杆杆菌+ b 梭菌+c肠道菌及及其他某某些革兰兰阴性杆杆菌+ c 支原体+分枝杆菌菌+病毒的其其他因子子+活螨+ d a 110g或或10mml样品品不得检检出。b 11g或1mll 样品品不得检检出。c 仅仅为个别别品种要要求1001003/11g或1mll。*d 不列在在剂型项项内而以以说明提提出，意意即不作作为常规规检查，如如有检出出，以不不合格处处理的依依据。二、稀释释剂的种种类CPBPUSP一般制剂剂0.9%的氯化化钠溶液液pH7.2磷酸酸盐缓冲冲液pH7.0缓冲冲氯化钠钠-蛋白胨胨水*乳糖肉汤汤培养基基*其他合适适培养

5、基基pH7.2磷酸酸盐缓冲冲液大豆酪蛋蛋白消化化培养基基*乳糖肉汤汤培养基基*肠溶胶囊囊（片）PH6.8磷酸酸盐缓冲冲液非水溶性性的制剂剂（膏剂剂、油剂剂）1%吐温温-800 0.9%的的氯化钠钠溶液5克吐温温-200或吐温温-800吐温-220其他助溶溶剂 * pH77.0缓缓冲氯化化钠-蛋白胨胨水：磷磷酸二氢氢钾3.56gg，磷酸酸氢二钠钠4.330g，蛋蛋白胨（肉肉胨或酪酪胨1.0g纯纯水10000mml/LL。溶解解以上成成份，加加入110gg吐温-220或吐吐温-880。1211高压蒸蒸汽灭菌菌30mmin。作用：可可调节供供试液ppH至近近中性，其其中蛋白白胨对菌菌细胞有有保护作作

6、用，有有利于菌菌数及控控制菌的的测定。吐吐温加入入对含油油性供试试品的助助溶具有有作用。* UUSP、BP微生生物限度度（污染染）检查查用稀释释剂，除除磷酸盐盐缓冲液液、磷酸酸盐缓冲冲胨水外外，尚采采用以上上两种培培养基，直直接稀释释供试品品并作增增菌培养养.。三、稀释释剂的用用量关于供试试品于稀稀释剂的的配比，国国外药典典普遍规规定为称称（量）取取供试品品10 g（或或10.0 gg）或100 mll（或100.0 ml），加加稀释剂剂使成为为1000 mll，与我我国药典典的稀释释剂固定定加量有有所不同同。四、抑菌菌性供试试品的判判定及处处理原则则对供试品品抑菌性性的判定定，应在在检查前前

7、确定。国外药药典一般般方法是是以加有有供试液液和不含含供试液液的检样样中加入入定量的的已知菌菌（控制制菌为1001000个、菌菌数测定定为5002000个/ mml），经经培养后后检查。加加入的对对照菌能能正常检检出，加加有供试试液的菌菌落数和和未加有有供试液液的菌落落数相比比较，后后者不应应超过前前者5倍(JPP13)及10倍（BPP19998），否否则表明明供试品品具有抑抑菌性，必必须采用用相应的的处理方方法。方法：薄薄膜过滤滤法、稀稀释法和和中和法法。我国微微生物限限度检查查是根据据不同稀稀释度的的菌数变变化和控控制菌的的阳性对对照试验验是否正正常检出出来判断断的。菌数测定定可根据据报告

8、规规则或培培养基稀稀释法来来报告抑抑菌性药药品的菌菌数，尚尚未提供供其他方方法对供供试品的的抑菌性性成分进进行处理理。控制菌的的检查，需需根据供供试品的的不同情情况，适适当地进进行处理理，以消消除抑菌菌成分干干扰。方法：稀稀释法、离离心沉淀淀法、薄薄膜过滤滤法、中中和法及及树脂吸吸附法。五、活菌菌计数的的方法比比较CPBPUSPJP平皿法aa+d试管法(MPNN)b+薄膜过滤滤法c+a 是一种种有条件件的计数数方法。其其限制条条件有三三：.细菌菌计数是是以平板板上生长长的菌落落数为基基础。受特定定培养基基和培养养条件限限制。有繁殖殖能力的的菌细胞胞才能被被认定“活菌”。b MMPN适适用于不不

9、完全溶溶解的供供试品。一一般采用用三级33管制；此法所所得的菌菌数与平平板法所所得的菌菌数不一一定平行行。c 计数数的薄膜膜，直径径要大，最最好有方方格便于于计数。遇遇到抑菌菌药物时时，冲洗洗次数223次次，冲洗洗量每次次约5001000mll。 d 平平板涂布布法：将将供试液液涂布在在琼脂平平板的表表面，经经培养后后计数表表面生长长的菌落落数。六、霉菌菌、酵母母菌菌数数测定的的培养基基及时间间CPBPUSPJP培养基玫瑰红钠钠琼脂酵母浸出出粉胨葡葡萄糖琼琼脂含抗生素素的沙氏氏葡萄糖糖琼脂大豆酪蛋蛋白消化化物琼脂脂沙氏葡萄萄糖琼脂脂大豆酪酪蛋白消消化物琼琼脂含三种抗抗生素*的沙氏氏葡萄糖糖琼脂

10、培养时间间（天）35575*有苄星星青霉素素、四环环素等.七、控制制菌鉴定定方法的的比较表1 大大肠杆菌菌CPBPUSP方法MI法IMViiC法IMViiC法检验量（gg或mll）1110稀释剂09%氯氯化钠溶溶液pH7.2磷酸酸盐缓冲冲液乳糖肉汤汤预增25小小时35337增菌胆盐乳糖糖增菌培培养基3353371824小小时麦康凯肉肉汤434451824小小时乳糖液体体培养基基303352448小小时分离EMB、Macc.琼脂脂平板353371824小小时麦康凯琼琼脂平板板434451824小小时EMB、Macc.琼脂脂平板303352448小小时生化试验验培养温温度3743.55444.53

11、7生化试验验判断模模式+ + - - 或 - + - -+ + - -或+ + - + + - - 或 - + - -表2 铜铜绿假单单胞菌*CPBPUSP检验量（gg或mll）1110稀释剂09%氯氯化钠溶溶液pHH7.22磷酸盐盐缓冲液液pH7.0缓冲冲氯化钠钠-蛋白胨胨水大豆酪蛋蛋白消化化培养基基增菌胆盐乳糖糖增菌培培养基353371824小小时大豆酪蛋蛋白消化化培养基基3533724小小时大豆酪蛋蛋白消化化培养基基353372448小小时分离溴化十六六烷基三三甲铵琼琼脂平板板353371824小小时溴化十六六烷基三三甲铵琼琼脂平板板3533724小小时溴化十六六烷基三三甲铵琼琼脂平板板

12、353372448小小时生化试验验+*国外药药典对某某些原料料药、口口服制剂剂及外用用制剂均均作为特特定菌控控制。中中国药典典对外用用制剂必检检。表3 金金黄色葡葡萄球菌菌CPBPUSP(JP113)检验量（gg或mll）1110稀释剂09%氯氯化钠溶溶液pHH7.22磷酸盐盐缓冲液液pH7.0缓冲冲氯化钠钠-蛋白胨胨乳糖肉汤汤液体大豆豆酪蛋白白消化培培养基增菌营养肉汤汤（或含含亚碲酸酸甲）培培养基353371824小小时大豆酪蛋蛋白消化化肉汤培培养基353372448小小时大豆酪蛋蛋白消化化液培养养基35224448小时时分离甘露醇氯氯化钠琼琼脂平板板、卵黄黄氯化钠钠琼脂平平板3533724

13、48小小时BP琼脂脂平板35337 24448小小时甘露醇氯氯化钠琼琼脂平板板或BPP琼脂平平板或VVJ琼脂脂平板353372448小小时血浆凝固固酶试验验+*+*对过氧氧化氢酶酶阳性球球菌，可可用血浆浆凝固酶酶试验和和脱氧核核糖核酸酸酶试验验。表4 沙门菌菌CPBPUSP检验量（gg或mll）11010稀释剂09%氯氯化钠溶溶液pHH7.22磷酸盐盐缓冲液液乳糖肉汤汤乳糖液体体培养基基增菌营养肉汤汤培养基基353371824小小时乳糖肉汤汤乳糖液体体培养基基353372448小小时二次增菌菌TTB培培养基353371824小小时TTB培培养基42431824小小时SC、TTTB液液体培养养基

14、353372448小小时分离EMB、Macc.C、DHLL、SS琼脂脂平板353371824小小时DC、XXLD.琼脂平平板434452448小小时BG、XXLD、BS琼脂脂平板353372448小小时生化试验验+八、结果果判断及及复试 CCP BPP UUSP控制菌一次检出出为准一次检出出为准不符合标标准规定定，取大大于255g的样样品复试试需气菌和和真菌第一次试试验结果果超过规规定的标标准，重重新抽样样复试两两次，三三次结果果平均报报告测定结果果在规定定的限度度标准55倍以内内均为合合格同上九、微生生物限度度标准的的收载方方式表1 收载载方式CPBPUSP各论项下下+制剂通则则+专论+表2 制剂剂通则中中规定微微生物限限度的剂剂型CPBPUSP注射剂、眼眼膏剂、