原料药的生产质量管理和检查hnmk.docx

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1、原料药的的生产质质量管理理和检查查翁吉安概述原料药是是指用于于制剂生生产的活活性物质质，是加加工成制制剂的主主要成份份，一般般由化学学合成、DDNA重重组技术术、发酵酵、酶反反应或从从天然物物质提取取而成。它它有非无无菌原料料药和无无菌原料料药之分分。质量量标准中中列有无无菌检查查项目的的原料药药称为无无菌原料料药。无菌原料料药和注注射用原原料药无菌原料料药常用用于注射射剂，通通常可直直接分装装成注射射剂。注射用原原料药不不一定是是无菌原原料药。原料药的的生产过过程包括括下面几几种类型型：1、化学学合成。大大多数的的原料药药是合成成得到的的，如磺磺胺嘧啶啶。2、提取取。如从从猪肠提提取的肝肝素

2、，从从软骨提提取的软软骨素。3、发酵酵。多数数的抗生生素都是是来源于于发酵过过程，例例如青霉霉素、链链霉素等等。4、上述述工艺组组合。如如半合成成抗生素素、甾体体激素等等。原料药与与制剂的的区别相对于药药物制剂剂而言，原原料药的的生产过过程有其其自身的的特点，原原料药的的生产往往往包含含复杂的的化学变变化和生生物变化化过程，具具有较为为复杂的的中间控控制过程程，生产产过程中中往往会会产生副副产物，从从而通常常需要有有纯化过过程，不不同品种种的生产产设备与与操作工工艺大为为不同，同同一反应应设备常常用于不不同的反反应。随随着科技技的发展展，自动动化生产产设施设设备和在在线监测测系统越越来越多多地

3、应用用于原料料药的生生产，但但由于认认知的限限制，有有些化学学反应和和生物反反应的机机理尚没没有彻底底搞清。原料药与与制剂的的区别原料药的的工艺复复杂、多多样，一一些工艺艺过程很很长，如如甾体激激素，一一些则比比较短，如如提取。一一般来讲讲，原料料药的生生产工艺艺中都有有精制这这个过程程，该过过程的主主要目的的就是要要除去在在原料药药中的杂杂质。原料药的的生产过过程是基基于一个个个的化化学单元元反应，以以及一个个个的单单元化工工操作进进行的。一般来讲讲，在制制剂生产产过程中中，物料料很少有有化学结结构的变变化，但但在原料料药生产产过程中中，物料料的化学学结构变变化是经经常发生生的。原料药质质量

4、的关关键因素素影响原料料药质量量、安全全性和有有效性的的关键因因素有原原料药的的杂质水水平（相相关物质质、残留留有机溶溶剂、无无机杂质质）、相相关理化化性质（晶晶形、粒粒度等）、原原料药的的稳定性性和可能能的污染染和交叉叉污染。要基于对对原料药药生产工工艺的良良好理解解，了解解影响原原料药质质量的关关键步骤骤和关键键参数，学学会应运运风险分分析的方方法来客客观地评评价原料料药的生生产设施施、设备备、工艺艺和生产产质量管管理是否否适于原原料药的的质量控控制，确确保原料料药的质质量、安安全性和和有效性性。机构、人人员与卫卫生基本要求求与制剂剂相同。但但原料药药生产与与制剂生生产有很很大不同同，对人

5、人员的要要求也有有所不同同。从事原料料药生产产的人员员应接受受原料要要生产特特定操作作的有关关知识培培训，主主要是指指专业的的化工知知识和安安全环保保知识。无菌原料料药生产产人员应应接受微微生物知知识和无无菌知识识的培训训。特殊殊岗位人人员，必必须强制制性地取取得监管管部门颁颁布的特特殊培训训上岗证证方可上上岗（如如生产安安全监管管部门）。机构人员员与卫生生的检查查检查员一一般会看看重检查查：1、微生生物检验验和无菌菌检验人人员的学学历、资资历和实实践经验验是否足足够。2、无菌菌操作人人员是否否理解无无菌区域域和洁净净级别的的区别，是是否进行行了足够够的无菌菌和微生生物专业业知识的的培训。3、

6、每次次进入无无菌区域域是否有有新的无无菌服，无无菌服是是否密封封，是否否有标识识标明有有效期；4、无菌菌操作区区关键设设备表面面微生物物污染情情况，人人员手、工工作服的的卫生状状态是否否每班均均做动态态微生物物监控，并并应纳入入批档案案，作为为评估产产品无菌菌状态的的重要依依据；5、无菌菌区域所所用洁具具是否规定定灭菌消消毒的方方法和周周期，清清洁剂和和消毒剂剂是否经经除菌过过滤；所所用清洁洁工具是是否经清清洁灭菌菌后传入入无菌操操作区，使使用后是是否立即即传出无无菌操作作区，在在无菌操操作区只只保留干干燥已灭灭菌的清清洁工具具。厂房与设设施原料药厂厂房的总总体布局局要求考考虑环保保、安全全和

7、防止止交叉污污染的目目的。生生产原料料药和中中间体的的厂房和和设施的的选址、设设计和施施工应该该便于适适合一定定类型和和阶段生生产清洁洁、维护护保养和和操作。设设施的设设计应该该最大限限度低减减少潜在在的交叉叉污染。为为了避免免混淆和和交叉污污染，厂厂房和设设施应该该具有足足够的空空间以有有序布置置设备和和摆放物物料。厂房与设设施原料药生生产的厂厂房基本本上可以以分三个个部分，一一般化工工区域，精精烘包区区域以及及辅助区区域。化化工生产产区一般般不考虑虑洁净问问题，在在设计上上一般主主要考虑虑的是化化工生产产安全问问题。原原料药精精干包区区域要符符合一定定的洁净净级别的的要求。对对于生产产非肠

8、道道注射用用非无菌菌原料药药的生产产环境考考虑与制制剂生产产环境相相一致。厂房与设设施在设计、建建造、升升级改造造和运行行时应考考虑下列列要求：原料药药的预定定用途；厂房设设施的用用途；对工艺艺的理解解；原料药药的特征征研究；识别关关键工艺艺步骤，关关键操作作单元和和关键工工艺参数数；潜在的的污染；防护级级别；GMPP适用于于原料药药生产的的起始点点；原料药药的预定定用途。厂房与设设施对一些特特殊品种种如青霉霉素类、强强致敏性性药物、某某些甾体体、生物物碱、高高活性、有有毒、有有害的药药物应分分别在独独立厂房房或独立立空气处处理系统统的密闭闭区域中中，使用用专用设设备进行行生产。厂房与设设施易

9、燃、易易爆、有有毒、有有害物质质的生产产和储存存的厂房房设施应应符合国国家的有有关规定定。使用用有机溶溶剂或在在生产中中产生大大量有害害气体的的原料药药精制、干干燥工序序，在确确保净化化的同时时要考虑虑防爆、防防毒的有有效措施施，这种种情况下下，这些些区域应应保持相相对负压压，回风风不易循循环使用用。原料料药精、干干、包区区域的废废气、废废液的排排放要有有防止倒倒灌的措措施。厂房和设设施无菌原料料药的生生产厂房房要考虑虑设置合合理的消消毒灭菌菌设施，无无菌生产产工序的的设施设设备应能能尽可能能地避免免人员直直接接触触药品的的操作。与与无菌制制剂生产产相比，无无菌原料料药的生生产过程程中有更更多

10、的暴暴露环节节，无菌菌风险更更大。特特别要注注意离心心、干燥燥、打粉粉等设施施设备的的消毒灭灭菌效果果和人工工转移产产品时的的防污染染措施。水系统在中国，非非无菌原原料药的的非精制制阶段生生产用水水应至少少符合中中国饮用用水的国国家标准准GB557499-20006生生活饮用用水卫生生标准，精精制工艺艺用水应应至少符符合纯化化水的质质量标准准。除了符合合法规中中关于工工艺用水水的强制制性规定定外，企企业应能能证明，原原料药生生产中使使用的水水适合预预定的用用途和工工艺的要要求。水系统水的适宜宜性取决决于原料料药的生生产阶段段、原料料药相关关制剂的的作用途途径（如如注射、口口服、外外用等）和和原

11、料药药的性质质。应当当有数据据证明工工艺用水水对产品品质量没没有负面面影响。如果饮用用水尚不不能满足足原料药药非精制制阶段的的工艺要要求，而而需要更更高的化化学和/或微生生物学水水质指标标时，应应制定合合适的理理化特性性、微生生物总数数、有害害生物和和/或内内毒素质质量标准准。去离子水水是原料料药生产产中常用用的一种种工艺用用水。去去离子水水的生产产工艺一一般能对对水中的的离子进进行有效效控制。当非无菌菌原料药药生产厂厂打算或或者声称称该工艺艺用水适适用于生生产无菌菌药品时时，则最最终分离离和精制制阶段的的用水应应作细菌菌总数、控控制菌和和内毒素素的监测测和控制制。空调净化化系统有些企业业对空

12、调调净化系系统气流流方向的的设计原原则有一一些误解解，例如如将洁净净走廊的的压差设设计得比比功能间间都要低低，希望望所有功功能间（不不论是否否生产同同一品种种）产生生的粉尘尘等污染染物都跑跑到洁净净走廊里里去，然然后经排排风直接接排掉（或或者更糟糟糕的是是经回风风循环到到空调系系统中去去）。这种设设计增加加了粉尘尘等污染染物扩散散的机会会和产品品交叉污污染的风风险。原料药企企业空调调净化系系统气流流方向设设计的基基本原则则是防止止有暴露露操作功功能间的的粉尘等等污染物物扩散到到其他区区域，交交叉污染染其他功功能间，一一般情况况下洁净净走廊应应该是最最干净（压压强最高高）的区区域，能能有效控控制

13、功能能间产生生的交叉叉污染风风险。洁洁净走廊廊对工具具和清洁洁器具的的待清洁洁间应保保持相对对正压；工具和和清洁器器具的待待清洁间间对已清清洁间应应保持相相对负压压。特殊殊情况下下，如果果有必要要采用其其他的气气流方向向组织原原则，应应有科学学合理的的解释和和证明。粉尘应朝朝一个方方向进行行收集，并并有适当当除尘过过滤，以以控制污污染风险险。除尘尘装置的的设计应应综合考考虑气流流方向和和压差的的要求，应应通过适适当措施施避免局局部除尘尘装置运运行时破破坏洁净净室压差差系统和和气流方方向，甚甚至造成成洁净室室对外部部环境形形成相对对负压的的情况。厂房与设设施的检检查检查员在在检查原原料药厂厂房设

14、施施时，一一般会着着重检查查防止污污染的设设施是否否合适和和到位。精制、干干燥、包包装工序序的洁净净级别是是否符合合要求；一些特特殊品种种是否分分别在独独立厂房房或独立立空气处处理系统统的密闭闭区域中中，使用用专用设设备进行行生产；使用有机机溶剂或或产生有有害气体体的原料料药精制制、干燥燥工序，在在确保净净化的同同时是否否考虑防防爆、防防毒的有有效措施施，这种种情况下下，这些些区域是是否保持持相对负负压，回回风不循循环使用用：原料药精精、干、包包区域的的废气、废废液的排排放是否否有防止止倒灌的的措施。厂房与设设施的检检查对于无菌菌原料药药的检查：1、无菌菌区域和和非无菌菌区域是是否严格格分开；

15、2、无菌菌区域和和非无菌菌空调系系统是否否独立；无菌区区域空调调系统是是否设置置熏蒸消消毒设施施；3、无菌菌区域和和非无菌菌区域之之间的传传递窗是是否带层层流；物物料进出出是否采采取单向向。4、纯化化水和注注射用水水贮罐及及输水管管道是否否易于清清洗消毒毒；纯化化水管道道中是否否有盲管管；UVV消毒器器是否有有记录时时间；相相关检测测指标是是否设置置警戒限限和行动动限；注注射用水水温度控控制是否否符合要要求；纯纯化水和和注射用用水管道道是否相相通；5、压缩缩空气和和氮气系系统是否否定期检检测；终终端过滤滤是否定定期做完完整性试试验和定定期更换换；6、是否否有报警警装置以以避免传传递窗、灭灭菌柜

16、在在无菌区区域和非非无菌区区域两侧侧的门同同时打开开；7、传送送带是否否在符合合洁净级级别的区区域之间间穿过；8、产品品和组分分直接暴暴露的区区域是否否有1000级层层流保护护或密闭闭保护；9、无菌菌操作区区是否设设置水池池和地漏漏；10更衣衣室和物物料缓冲冲间是否否设连锁锁装置或或报警装装置；11、除除菌过滤滤器是否否使用22只过滤滤器串联联。设备原料药生生产用的的设备必必须与其其工艺相相配套，其其大多数数为薄壁壁的设备备。在这这些设备备中反应应罐与储储罐占了了很大的的比例。其其它设备备大多是是分离与与输送等等辅助设设备，如如过滤、蒸蒸馏、真真空、压压缩气体体，加热热等。常用设备备主要有有发

17、酵罐罐、反应应罐、萃萃取及浸浸取设备备、结晶晶设备、离离心过滤滤设备和和干燥设设备等。由于物料料性质的的约束，设设备的材材质多种种多样，如如不锈钢钢、碳钢钢、塑料料、搪瓷瓷、硅胶胶等。设备设备运行行所需的的任何物物料，如如洗涤剂剂、加热热液或冷冷却剂，不不得与中中间产品品或原料料药直接接接触，应应尽可能能使用食食用级的的洗涤剂剂和油类类。原料药生生产宜使使用密闭闭设备；密闭设设备、管管道可以以安置于于室外。使使用敞口口设备或或打开设设备操作作时，应应有避免免污染的的措施。应该按书书面规程程和计划划对中间间体和原原料药的的质量有有关的控控制、称称量、测测量、监监控和测测试设备备进行校校验。与与中

18、间体体和原料料药的质质量无关关的计量量器具可可不校验验，但必必须事先先有相应应的文件件规定。难以清洁洁的特定定类型的的设备可可以专用用于特定定中间产产品、原原料药的的生产或或储存。设备设备的清清洁1、同一一设备连连续生产产同一原原料药或或阶段性性生产连连续数个个批次时时，应间间隔适当当的时间间定期对对设备进进行清洁洁，以防防止污染染物（如如降解产产物或达达到有害害程度的的微生物物）的出出现和遗遗留。如如有影响响原料药药质量的的残留物物，更换换批次时时，也应应对设备备进行彻彻底的清清洁，以以防止交交叉污染染。2、非专专用设备备更换品品种生产产前，必必须对设设备进行行彻底的的清洁，以以防止交交叉污

19、染染。设备多功能设设备的清清洁是防防止原料料药交叉叉污染的的关键，清清洁的限限度要求求与设备备所生产产的原料料药中间间体相关关。一般般原料药药精干包包共用设设备的清清洁要求求最高，不不同活性性物质相相互产生生交叉污污染的风风险最大大，精干干包相关关设备（如如干燥设设备、粉粉碎设备备）通常常不易清清洁，因因此选用用设备时时要尽可可能考虑虑在线清清洗系统统，除了了进行严严格的清清洁验证证外，建建议在更更换产品品时要进进行残留留物的日日常监控控。共用用设备生生产不同同原料药药的中间间体的清清洁要求求次之，但但仍要严严格的清清洁验证证。共用用设备生生产同一一原料药药的不同同中间体体的清洁洁要求最最低，

20、产产生交叉叉污染的的风险最最小，但但必要时时仍要进进行清洁洁验证。设备的检检查检查员一一般重点点检查工工艺设备备能否适适合工艺艺规程中中各项工工艺参数数的要求求，多功功能设备备的清洁洁是否能能达到防防止原料料药交叉叉污染的的要求，关关键生产产设备的的维护保保养是否否符合原原料药生生产的要要求。设备的检检查对于无菌菌原料药药还应检检查：无菌过滤滤器的完完整性试试验是否否符合要要求；离心、干干燥、打打粉等设设施设备备的消毒毒灭菌效效果和人人工转移移产品时时的防污污染措施施是否合合适；灭菌柜是是否具有有自动监监测记录录装置，其其能力是是否与生生产批量量相适应应；灭菌菌柜是否否定期验验证，验验证是否否

21、包括空空载热分分布、满满载热穿穿透和生生物挑战战性；生生产时的的装载方方式是否否与验证证时的一一样；冻干机是是否有经经过批准准的装载载模式，是是否有在在线清洗洗和消毒毒功能，排排水口是是否合适适的水封封。物料管理理原料药生生产中用用的原料料从其来来源上分分大概有有下面几几个类别别：基本化工工原料。这这类原料料占绝大大多数，如如生产盐盐酸硫胺胺的起始始物料是是用于生生产腈仑仑的丙烯烯腈，生生产中的的辅助原原料，如如盐酸、烧烧碱、硫硫酸就更更是来自自于化工工行业了了。来源于农农业产品品。这类类物质多多用于发发酵，如如玉米浆浆、豆饼饼粉、淀淀粉、葡葡萄糖等等。一些些就是生生产中的的原料，如如生产甾甾

22、体激素素用的薯薯蓣皂甙甙就是来来自薯蓣蓣。物料管理理原料药厂厂的物料料是多种种多样的的，即使使同一个个物料也也可能由由于应用用的岗位位不同而而有不同的规格标标准。在在原料药药厂要特特别注意意其原料的的规格可可能不是是一个技技术指标标，而是是一个经经济指标标。一些时候候原料的的吨位很很大，如如生产维维生素CC用的山山梨醇，发发酵用的的玉米浆浆，一些些时候用用量却非非常小，如如在氯霉霉素生产产中用于于引发铝铝与异丙丙醇反应应的氯化化高汞。物料管理理原料药生生产企业业应该建建立对关关键原料料供应商商的评价价体系。关关键原料料主要指指影响原原料药质质量的起起始原料料、重要要的试剂剂、催化化剂和精精制用

23、溶溶剂等。用用于原料料的质量量要求不不同，因因此对关关键原料料供应商商的评价价应着重重放在生生产小试试结果和和以前生生产情况况的分析析评价上上。物料流流动的原原则进入洁净净的区域域的原辅辅料、包包装材料料，应有有清洁措措施。可可设置原原辅料外外包装清清洁室、包包装材料料清洁室室、灭菌菌室等。洁净室或或灭菌室室之间应应设置气气闸室或或传递窗窗（柜）。生产过程程中废弃弃物出口口不应与与物料进进口合用用一个气气闸或传传递窗（柜柜），宜宜单独设设置废弃弃物传递递装置。物料清洁洁室与清清洁室（区区）之间间应设置置气闸室或传递递窗（柜柜），用用于传递递清洁或或灭菌后后的原辅辅料、包包装材料料和其他他物品。

24、传递窗（柜柜）两边边的传递递门，应应有防止止同时被被打开的的措施，密密封性好好并易于于清洁。传传递窗（柜柜）的尺尺寸和结结构应满满足传递递物品的的大小和和重量所所需要求求。用于生产产过程中中产生的的易对生生产环境境产生污污染废弃弃物的出出口不宜宜与物料料进口合合用一个个气闸室室或传递递窗（柜柜），宜宜单独设设置专用用的设施施。物料管理理每批原料料的取样样应该具具有代表表性。应应至少对对每批物物料进行行一项鉴鉴别试验验。如原原料药生生产企业业有供应应商审计计系统时时，供应应商的检检验报告告可以用用来替代代其它项项目的测测试。至至少应对对三批物物料做全全检后，并并于供应应商的检检验报告告比较，应应

25、定期检检查供应应商检验验报告的的可靠性性。工艺艺助剂、有有害或有有剧毒的的原料、其其它特殊殊物料（如如五氯化化磷、叠叠氮化钠钠等）或或转移到到本公司司另一个个部门的的物料可可以免检检，但必必须取得得供应商商的检验验报告，且且检验报报告显示示这些物物料符合合规定的的质量标标准，还还应对其其容器、标标签和批批号进行行目检，以以确认这这些物料料。免检检应说明明理由并并有正式式记录。新新进厂溶溶剂与现现有的储储蓄中的的溶剂混混合前，应应有正确确标识，并并经检验验测试合合格后才才能予以以混合放放行。混混和后的的溶剂应应定期进进行抽检检。物料管理理为避免来来自槽车车所致的的交叉污污染，应应采用专专用槽车车

26、运送大大宗液体体物料，否否则应采采取有效效的措施施来确保保槽车的的彻底清清洁。大批量物物料不必必从待检检区域搬搬到合格格区域，可可用更换换状态标标识的办办法来确确保批准准的物料料不被使使用。每每一个或或每一组组（如事事先按托托盘分组组）的原原辅料包包装上应应该注明明明确的的编号、批批号或接接收号。在在发送时时应该记记录该号号码，现现场应有有区分每每一批状状态的体体系，大大宗发酵酵如玉米米等用原原料存贮贮时可不不按批堆堆放，但但应有台台账详细细记录相相应的情情况。如如果识别别标签保保持清晰晰，容器器在开启启和使用用前能适适当清洁洁，某些些装在适适当容器器中的强强酸、易易腐蚀和和易爆炸炸物料可可在

27、室外外存放。大大型贮槽槽的检修修口、进进料和出出料管道道应该标标识清楚楚。必要要时，应应该对原原辅料进进行重新新评价（例例如，长长期存放放后或暴暴露在热热、湿条条件下）。物料的检检查检查员会会重点检检查物料料的贮存存条件、取取样环境境、物料料的标识识、不合合格物料料和标签的的管理。验证管理理原料药的的验证与与制剂一一样，应应包括空空调系统统验证、水水系统验验证、关关键设施施设备的的验证、工工艺验证证、清洁洁验证等等，在无无菌原料料药生产产中还包包括生产产设备在在线灭菌菌规程的的验证、无无菌过滤滤系统、干干燥灭菌菌、蒸汽汽灭菌系系统验证证等等。空空调系统统验证、水系统验证及无菌原料所用的灭菌设备

28、的验证方法与制剂一样。验证管理理工艺验证证则有原料药药自身的的特点。原料药工工艺验证证前要确确定原料料药生产产的关键键步骤和和关键参参数。关关键步骤骤包括相相变化（如如分解、结结晶、蒸蒸发、蒸蒸馏、升升华、吸吸收等）、相相分离（如如过滤、离离心等）、构构成目标标分子的的各种化化学反应应、精制制、粉碎碎、混合合后等生生产步骤骤。关键键的工艺艺参数或或特性通通常应在在研发阶阶段、中中试阶段段或根据据历史的的资料和和数据确确定，应应规定重重复性工工艺操作作的必要要范围。验证管理理工艺验证证的方式式1）原料料药生产产工艺的的验证方方法一般般应为前前验证。因原料药药生产批批数不多多、原料料药不经经常生产

29、产，或用用验证过过的工艺艺生产原原料药，但但该生产产工艺已已有变更更等原因因，难以以从原料料药的重重复性生生产获得得现成的的数据时时，可进进行同步步验证。2）如生生产工艺艺没有发生生因原料料、设备备、系统统、设施施或生产产工艺改改变而对对原料药药质量有有影响的的重大变变更时，可可例外进进行回顾顾性验证证。该验验证方法法适用与与下列情情况：关键质质量属性性和关键键工艺参参数均已已确定；已设定定合适的的中间控控制项目目和合格格标准；除操作作人员失失误或设设备故障障外，从从未出现现较大的的工艺产产品不合合格的问问题。已明确确原料药药的杂质质情况。验证管理理3）回顾顾性验证证的批次次应当是是验证阶阶段

30、中所所有的生生产批次次，包括括不合格格批次。应应有足够够多的批批次数，以以证明工工艺的稳稳定。可可测试留留样以获获得数据据进行生生产工艺艺的回顾顾性验证证。工艺验证证的程序序1）应根根据生产产的工艺艺复杂及及工艺变变更的大大小决定定工艺验验证的运运行次数数。前验验证和同同步验证证通常采采用三个个连续的的、成功功的批次次，但在在某些情情况下，需需要更多多的批次次才能保保证工艺艺的一致致性（例例如复杂杂的原料料药生产产工艺，或或周期很很长的原原料药生生产工艺艺）。回回顾性验验证一般般需要审审查100-300个连续续批次的的数据，方方可评估估工艺的的一致性性。2）工艺艺验证期期间，应应对关键键的工艺

31、艺参数进进行监控控。与质量量无关的的参数，例例如与技技能或设设备使用用相关控控制的参参数，无无需列入入工艺验验证中。在在验证过过程中还还应考察察中间体体和成品的的收率以以考察工工艺的稳稳定性。验证管理理3）工艺艺验证应应证明每每种原料料药的杂杂质都在在规定的的限度内内，如可可能与以以往数据据相比，应应比工艺艺研发阶阶段确定定的杂质质限度或或者关键键的临床床和毒理理研究批批次的杂杂质数据据更好。4）工艺艺验证时时可增加加抽样频频率和数数量，并并应进行行产品稳稳定性考考察。验证管理理5）工艺艺体系和和工艺过过程应该该进行周周期性的的评价以以证实其其仍处于于已验证证的有效效状态。工工艺体系系或工艺艺

32、过程如如果没有有重大的的变更并并能一致致性地生生产出合合格的产产品，定定期质量量审核可可以取代代重新验验证。关键设备备、工艺艺过程、主主要原料料、溶剂剂及重要要的工艺艺参数发发生变更更时应进进行重新新验证。验证管理理应该建立立一个正正式的变变更控制制体系以以评价可可能影响响中间体体或原料料药的生生产和控控制的所所有变更更。可能影响响原料药药的质量量时，应应该将生生产工艺艺规程的的变更向向注册部部门进行行补充申申请并应应及时通通知制剂剂厂家。验证管理理清洁验证证清洁验证证一般应应针对污污染及物物料夹带带易给原原料质量量带来最最大风险险的状况况及工艺艺步骤。因因后续的的纯化步步骤可去去除残留留物，

33、生生产初始始阶段的的设备清清洁规程程可不必必验证。验证管理理清洁规程程的验证证应当反反映设备备实际的的使用情情况。如如果多个个原料药药或中间间产品共共用同一一设备生生产，且且采用同同一规程程进行清清洁的，则则可选择择有代表表性的中中间产品品或原料料药作为为清洁验验证的参参照物。应应根据溶溶解度、难难以清洁洁的程度度以及残残留物的的限度来来选择清清洁参照照物，而而残留物物的限度度则需根根据活性性、毒性性和稳定定性确定定。验证管理理的检查查检查员会会重点检检查验证证总计划划，HVVAC系系统的验验证，水水系统的的验证，设设备的确确认，非非专用设设备的清清洗验证证，工艺艺验证和和变更控控制等，对对于

34、无菌菌原料药药，还应应检查无无菌环境境保证系系统的验验证、灭灭菌系统统的验证证等。文件管理理企业可根根据生产产工艺要要求、对对产品质质量的影影响程度度、物料料的特性性以及对对供应商商的质量量评估情情况，确确定物料料的质量量标准。中间体或或原料药药生产中中使用的的某些物物料，如如工艺助助剂、垫垫圈或其其它物料料，可能能对质量量有重要要影响时时，也应应当制定定相应的的质量标标准。文件管理理如果设备备专用于于一种中中间体或或原料药药的生产产，且该该中间产产品或原原料药的的批号有有可追踪踪的顺序序，则不不需有单单独的设设备记录录。如果果使用专专用设备备，清洁洁、维护护及使用用记录可以以作为批批记录的一

35、一部分保保存，也也可单独独保存。文件管理理原料药的的生产工工艺规程程应包括括：所生产的的中间体体或原料料药名称称和文件件编号（如如适用）：标有名称称和特定定代码（足足以识别别任何特特定的质质量特性性）的原料料和中间间产品的的完整清清单；正常生产产的批量量范围；准确陈述述每种原原料或中中间产品品的投料料量或投投料比，包包括计量量单位。如如果投料料量不固固定，应应注明每每种批量量或产率率的计算算方法。如如有正当当理由，还还应包括括数量合合理变动动的范围围；文件管理理使用的生生产地点点及主要要设备；生产操作作的详细细说明，包包括：操作顺顺序；所用工工艺参数数的范围围；取样方方法说明明、中间间控制及及

36、其合格格标准；完成单单个步骤骤或整个个工艺过过程的时时限（如如适用）；按生产产阶段或或时间计计算的预预期收率率范围及及计算方方法；必要时时，需遵遵循的特特殊预防防措施、注注意事项项或有关关参照内内容；可保证证中间体体或原料料药适用用性的贮贮存要求求，包括括标签、包包装材料料和特殊殊贮存条条件以及及时限。文件管理理每批原料料药放行行发放前前，关键键工序的的批生产产和批检检验记录录应由质质量管理理部门审审核和批批准。在决定批批次方行行前，所所有偏差差、调查查和超标标的报告告都应作作为批记记录的一一部分予予以审核核。文件管理理的检查查检查员会会重点检检查生产产工艺规规程及其其执行情情况。生产管理理原

37、料药应应按注册册批准的的工艺生生产。工艺路线线应与注注册批准准的工艺艺完全一一致。工艺参数数的变更更应有详详细的研研究资料料和验证证文件，并并有变更更批准程程序。原料药生生产厂家家如购买买中间体体或将中中间体委委托其它它厂家生生产，应应提供中中间体生生产工艺艺与注册册批准的的工艺相相一致的的证据。原原料药生生产厂家家至少应应从粗品品的合成成开始，不不得采用用市售原原料药粗粗品精制制制备原原料药，或或者采用用市售游游离酸/碱经进进一步成成盐、精精制制备备原料药药。（注注：不适适用于原原料药为为无机化化合物的的情况，以以及市售售游离酸酸/碱本本身即为为已批准准上市原原料药的的情况）“起始原原料”是

38、一种用用于生产产某原料料药的原原料，中中间体，或或一种原原料，其其用于生生产原料料药的基基本结构构在产品品中得以以保留的的物料。原料药的的起始原原料的化化学性质质和结构构一般是是确定的的。原料药的的起始原原料可以以是购买买品，通通过合同同或商业业协议由由一家或或多家供供应商提提供，也也可以是是原料药药生产商商自己生生产。生产商应应该设计计并文件件化原料料药生产产的起始始点。对对合成工工艺而言言，该起起点通常常认为是是“起始原原料”。生产管理理1、生产产计划或或批生产产指令（包包装指令令）的准准备与发布：生产部按按相应的的SOPP制定生生产计划划或批生生产指令令（包装装指令），经经质量保保证部复

39、复核签字字后，下下达到车车间。合合成区域域和发酵酵区域可可能并例例安装了了相同生生产设备备，可同同时生产产不同批批号的产产品，因因此不同同批号的的生产计计划或批批生产指指令可同同时下达达，但应应禁止同同时生产产不同品品种的产产品。精精干包区区域一般般同时只只生产一一个批号号的产品品，生产产计划或或批生产产指令（包包装指令令）应按按批发放放。生产管理理2、物料料的准备备发放：根据生产产计划或或批生产产指令（包包装指令令）车间间管理人人员开具具“限额领领料单”，由各各工序负负责人复复核、车车间主任任审核、签签字后，交交仓库保保管员，保保管员复复核后按按单备送送物料，领领发双方方核对无无误后办办理交

40、接接手续并并记录。实实际生产产时可按按天或按按一定的的生产周周期领发发。生产管理理3、开工工准备：生产前操操作人员员生产前前应确认认：生产现场场卫生符符合要求求，清场场合格，洁洁净区有有前次“清场合合格证”（副本本）。设设备清洁洁完好，有有“已清洁洁”和“完好”标记。计计量器具具与称量量范围相相符，清清洁完好好，有“检定合合格证”并在检检定有效效期内。所所有物料料、半成成品均核核对正确确。生产管理理4、生产产操作：严格执行行批生产产（包装装）指令令、工艺艺规程及及SOPP，不得得随意变变更。关键的称称重、量量取或分分装操作作应有复复核或有有类似的的控制手手段。应将生产产过程中中指定步步骤的实实

41、际收率率与预期期收率比比较。预预期收率率的范围围应根据据以前的的实验室室、中试试或生产产的数据据来确定定。应对对关键工工艺步骤骤收率的的各种偏偏差进行行调查，以以确定偏偏差对相相关批次次产品质质量的影影响或潜潜在影响响。生产管理理应遵循工工艺规程程中有关关时限控控制的规规定，以以保证中中间体和和原料药药的质量量。发生生偏差时时，应作作记录并并进行评评价。时时限控制制并不适适用于加加工至某某一目标标值（例例如PHH调节、氢氢化、干干燥至预预设标准准）的情情况，因因为反应应终点或或加工步步骤的完完成是根根据中间间控制的的取样和和检验来来确定的的。生产管理理需进一步步加工的的中间体体应在适适宜的条条

42、件下存存放，以以确保其其适用性性。有毒、有有害、高高活性、易易燃、易易爆等危危险岗位位要严格格执行安安全操作作规程，并并采取有有效的防防范措施施。生产管理理5、工序序管理宜宜采取有有效的措措施防止止混淆和和差错，防防止交叉叉污染及及微生物物污染。各各工序、各各设备和和物料均均有明确确的状态态标记，并并进行定定置管理理。如有充分分的控制制，同一一中间体体或原料料药的残残留物可可以带入入后续的的数个批批次中，例例如黏附附在微粉粉机壁上上的残留留物、离离心出料料后残留留在离心心机筒体体内的潮潮湿结晶晶、将物物料转至至下一工工艺步骤骤时无法法从反应应器中彻彻底放尽尽的物料料。带入入的残留留物不得得引入

43、降降解物或或微生物物污染，不不得对原原料药的的杂质分分布有不不利影响响。生产产操作应应防止中中间体或或原料药药被其它它物料污污染，投投料尽量量采取密密闭投料料的方式式，直接接接触物物料的进进出料口口和管道道口平时时应有保保护措施施。生产管理理原料药精精干包区区域每批批生产结结束应按按规定的的清场规规程进行行清场并并做好清清场记录录。包装工序序更换品品种及规规格或批批号时，多多余的标标签及包装材材料应全全部处理理，不得得在生产产现场留留有上次次生产遗遗留的标标签和包包装材料料，更换换品种的的清场必必须由清清场者认认真填写写“批清场场记录”，由班班组长检检查清场场对象及及记录后后签署检检查情况况并

44、签字字，最后后经QAA检查员员确认并并发放“清场合合格证”。生产管理理6、中间间体监控控和生产产过程控控制应综合考考虑所生生产中间间体和原原料药的的特性、反反应类型型、该工工艺步骤骤对产品品质量影影响的大大小等因因素来确确定中间间体控制制标准、检检测类型型和范围围。前期期生产的的中间体体控制标标准可以以松一些，越越接近成成品，中中间体控控制的标标准越严严（如分分离和纯纯化）。中中间体的的监控应应由质量量部门的的人员负负责。生产管理理生产过程程控制可可由生产产部门有有资质的的人员来来承担，过过程控制制的目的的是为了了监控和和调整工工艺，只只要工艺艺调整的的范围是是在质量量管理部部门预先先规定的的

45、限度以以内，对对工艺的的调整可可不必经质量量管理部部门事先先批准，但但必须有有相应的的记录。生产管理理7、批的的划分原原则和原原料药或或中间体体的混合合：连续生产产的原料料药，在在一定时时间间隔隔内生产产的在规规定限度度内的均均质产品品为一批批。间歇歇生产的的原料药药，可由由一定数数量的产产品经最最后混合合所得的的在规定定限度内内的均质质产品为为一批。中中间体的的批号可可与最后后原料药药的批号号相一致致，也可可互相独独立。生产管理理混合是指指将符合合同一质质量标准准的中间间体或原原料药合合并以得得到均一一的中间间体或原原料药的的工艺过过程。将将来自同同一批次次的各部部分产品品（如同同一结晶晶批

46、号的的中间体体分数次次离心）中中间混合合，或将将几个批批次的中中间体合合并在一一起作进进一步加加工可作作为生产产工艺的的组成部部分论处处，而不不作混合合。生产管理理不得将不不符合质质量标准准的批次次与其它它批次相相混合，以以使混合合后的批批次符合合质量标标准。拟拟混合的的每批产产品均应应按规定定的工艺艺生产、单单独检验验并符合合相应质质量标准准后，方方可混合合处理。混合的批批记录应应能追溯溯到参与与混合的的每个单单独批次次。如混合可可能对产产品的稳稳定性产产生不利利影响，则则应对最最终混合合的批次次进行稳稳定性考考察。混合批次次的有效效期应根根据参与与混合的的最早批批次尾料料或产品品的生产产日

47、期来来确定。生产管理理8、原料料药或中中间体的的包装可以重复复使用的的容器，应应按书面面规程清清洁，并并去除或或涂毁容容器上原原有的标标签。需外运的的中间体体或原料料药的容容器应采采用特殊殊方式密密封，一一旦密封封破损或或遗失，能能使收货货者警觉觉地意识识到内容容物可能能已有变变动。生产管理理9、不合合格中间间体或原原料药的的管理不合格的的中间体体和原料料药一般般可进行行返工或或重新加加工。不不合格物物料的最最终处理理情况应应有记录录。已经经产生交交叉污染染的中间间体和原原料药必必须销毁毁。生产管理理通常可以以将不符符合质量量标准的的中间体体或原料料药返回回工艺过过程，按按既定生生产工艺艺中的步步骤重结结晶或进进行其它它化学或或物流处处理（如如蒸馏、过过滤、层层析、粉粉碎）。但但如果大大多数批批次都要要返工，则则此类返返工操作作应作为为一个工工艺步骤骤列入常常规的生生产工艺艺中。经中间控控制检测表明明某一个个工艺步步骤尚未未完成，从从而继续续进行该该步骤的的操作属属正常工工艺，不不属于返返工。将未反应应的物料料返回至至某一工工艺步骤骤并重复复进行化化学反应应的操作作应属返返工，除除非此