仿制药品的研发流程cfss.docx

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1、仿制药研研发具体体流程一、综述述根据药品品注册管管理办法法附件二二的规定，仿仿制药即即是已有有国家药药品标准准的原料料药或者者制剂，该该类药物物国内已已批准生生产或上上市销售售，经过过国内外外广泛使使用，其其安全性性、有效效性已经经得到较较充分证证实。如今的新新法规对对仿制药药提出了了新的要求，主主要是以以下几点点：1、规范范对被仿仿制药品品的选择择原则，即即参比制制剂的选选择问题题。2、增加加批准前前生产现现场的检检查。3、按照照CTDD格式要要求提供供申报资资料，使使申报规规范，统统一。4、强调调了对比比研究，是是判断两两者质量量是否一一致的重重要方法法之一。5、强化化了工艺艺验证，目目的

2、是确确保大生生产时能能始终如如一地按按照申报报工艺生生产出质质量恒定定的产品品。6、提出出了晶型型的要求求，晶型型的不同同，溶解解度和稳稳定性不不同。分析上述述新要求求和参考考指导原原则，从而得得出结论论:仿制药研研发的目目的是做做到规模模化生产产，强调调本地化化，以实实现“替代性性”。要求是是做到“同”。方法法为对比比研究。1.安全全性“同”：对于安全全性，口口服固体体制剂控控制的主主要为有有关物质质，而液液体制剂剂除控制制有关物物质外，还需对对防腐剂剂、氧化化剂等对对人体有有影响的的物质进进行控制制。因此，必必须要将将防腐剂剂含量测测定定入入质量标标准。研究的内内容：静静态上应应包括杂杂质

3、谱的的对比，单单个杂质质的对比比，杂质质总量的的对比。动动态上的的对比为为影响因因素试验验、加速速试验的的对比，即即稳定性性对比研研究。2.有效效性“同”：对于口服服固体制制剂，口口服混悬悬剂（包包括干混混悬剂），溶溶出曲线线是主要要的控制制指标1；对于口口服溶液液剂，防防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内内容：分分别进行行溶出曲曲线对比比；粒度度分布对对比；渗渗透压及及黏度对对比。3.晶型型：晶型的不不同，药药物的溶溶解度及及稳定性性有可能能不相同同，从而而

4、导致生生物利用用度不尽尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴鉴于仿制制药研究究的特点点，溶解解度方面面可通过过溶出曲曲线对比比来说明；稳稳定性方方面可通通过影响响因素试试验和加加速试验验的对比比来说明明。二、仿制制药研发发项目汇汇总（从从立项到到申报，时时间为11012个个月）项目项目内容容所需时间间一产品信息息调研质量标准准、工艺艺处方等等一周二前期准备备1、参比比制剂的的采购：2、原料料采购：3、色谱谱柱及对对照品采采购：4、辅料料采购：5、包材材的采购购（可放放置中试试之前）： 一个月三处方工艺艺研

5、究1、 原辅料及及参比制制剂的检检验：2、处方方工艺摸摸索：1）辅料料相容性性试验2）处方方筛选3、初步步验证工工艺1）三批批小试2）样品品检验3）确定定处方工工艺。4、中试试生产及及工艺验验证1）中试试批量：2）中试试生产：3）工艺艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究究1、 质量研究究项目的的选择及及方法初初步确定定2、 质量标准准的方法法学验证证1）质量量标准的的初步验验证（在在中试之之前）2）系统统的方法法学验证证（中试试产品）3、质量量对比研研究（稳稳定性研研究期间间）一周中试产品品后一个个月一个月五稳定性研研究1、影响响因素试试验2、包材材相容性性试验3、加速速试验4、长期期试验5

6、、稳定定性研究究结果的的评价半个月与加速及及长期同同步6个月6个月一周六药理毒理理研究1、药理理毒理资资料进行行整理归归纳总结结2、试验验委托资料整理理时用中试产产品七申报资料料的撰写写、整理理1、综述述资料3、 药学研究究资料3、药理理毒理研研究资料料4、临床床试验资资料稳定性试试验完成成后1个个月内八申报现场场核查1、将资资料和电电子申报报表报省省局，准准备现场场核查。2、动态态三批现现场工艺艺核查，抽抽样送检检省药检检所复检检。一个月九临床研究究1、固体体口服制制剂做生生物等效效性2、溶液液剂一般般可免临临床3、局部部用制剂剂一般需需做临床床试验十申报生产产临床试验验完成后后，整理理资料

7、，申申报省局局。一至两个个月三、仿制制药的研研发具体体步骤：（一）、产品信信息调研研（约一周周完成）： 是否有合合法原料料提供；临床资资料、不不良反应应资料及及产品说说明书等等相关资资料；国国内及进进口制剂剂剂型及及规格；产品质质量标准准（原研研标准、国国内首仿仿标准、药药典标准准）；原原研处方方组成及及工艺研研究资料料；药品品的稳定定性资料料；专利利情况；生产注注册情况况（产品品原研厂厂家、国国内生产产申报厂厂家数情情况）；参比制制剂来源源等。（二）、前前期准备备（约一一个月完完成）：1、参比比制剂的的采购：1）首选选已进口口或本地地化生产产的原研研产品；2）如果果无法获获得原研研产品，可以

8、采采用质量量优良的的在发达达国家上上市的药药品，如在IICH成成员国上上市的同同品种，即美国国、欧盟盟或日本本等国的的同品种种仿制产产品。如如果上述述国家产产品已经经进口中中国，可采用用进口品品。3）如果果无法获获得符合合上述要要求的对对照品，则应在在充分考考虑立题题合理性性的前提提下，采用多多家国内内上市的的主流产产品，进行深深入的对对比研究究，所申报报产品的的质量应应能达到到其中最最优产品品的质量量。4）如果果确实无无法获得得符合要要求的已已上市对对照品，在充分分考虑立立题合理理性的前前提下，应按照照新药研研究的技技术要求求进行相相应的研研究。2、原料料采购：可选用几几个厂家家的小样样进行

9、对对比后，采采购质量量较好的的（需提供供原料厂厂家资质质、发票票、检验验报告、标标准、购购销合同同及长期期供货协协议等证证明性文文件）。3、色谱谱柱及对对照品采采购：在对原料料质量标标准、查查询到的的制剂质质量标准准分析的的基础上上，拟定定标准草草案。向向原料供供应厂家家充分了了解产品品的色谱谱条件后后，再对对色谱柱柱及对照照品进行行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格；对照品的用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。4、辅料料采购：根据国内内辅料应应用情况况，对原原研药的的处方组组成进行行合理分分析后确确定辅料料的采购购（厂里里已有辅辅料不

10、采采购、需需提供辅辅料厂家家资质、发发票、检检验报告告、标准准、购销销合同等等证明性性文件）。辅料选用用标准：首选药药用级；无药用用级，口口服制剂剂及局部部用制剂剂可选用用食用级级。若也也无食用用级，考考虑更换换辅料。5、包材材的采购购：在参参比制剂剂购买以以后，参参考参比比制剂的的包装材材料，结结合公司司情况，拟拟定包材材种类（厂厂里已有有包材不不采购、需需提供包包材厂家家资质、发发票、检检验报告告、标准准、购销销合同等等证明性性文件）：包材的的种类（口口服或注注射级）；包材的规格（包装规格）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。 此项工作可放缓。（三）、处处方工艺艺研究:1、原辅

11、辅料及参参比制剂剂的检验验（约一一周完成成）：确定原辅辅料的合合法来源源；参照照药典标标准或其其他相关关标准对对原、辅辅料进行行检验；出具检检验报告告书。对参比制制剂进行行全面的的检测，检检测项目目应不仅仅限于拟拟定的制制剂质量量标准。如如固体口口服制剂剂应对参参比制剂剂进行溶溶出曲线线的测定定，对PPH值敏敏感的药药物制剂剂测定55%混悬悬液PHH值；液液体制剂剂应加测测黏度、渗渗透压及及PH值值等。检检验结果果汇总。通过这一一项目，可可以基本本了解制制剂要达达到的基基本性能能。2、处方方工艺摸摸索1）辅料料相容性性试验（1）口口服固体体制剂：通过前期期的信息息调研中中，得知知原料性性质比较

12、较稳定，对对辅料及及保存条条件没有有太多要要求时：若能查到到原研药药的处方方组成，而而拟定的的辅料种种类与原原研药一一致的情情况下，可可不做此此试验；若在原原研药处处方的基基础上，增增加辅料料种类，只只需做增增加的辅辅料相容容性试验验；若查查不到处处方组成成，需做做辅料相相容性试试验。具体做法法:选若干种种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响

13、。对原料性性质完全全不了解解，或通通过信息息调研，得得知原料料性质不不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到到原研药药的处方方组成，仍仍建议做做一辅料料相容性性试验，因因为原辅辅料生产产厂家不不同，稳稳定性也也不同，杂杂质种类类也可能能有差别别。在这这种情况况下做法法可以相相对简单单一些。例：经过过查找原原研药的的处方，所所用辅料料为：XXXX XXXX XXXX，在在此基础础上，将将原料和和所有辅辅料按一一定常规规用量混混合，用用原料及及空白辅辅料做平平行对照照，在高高温600度、强强光、高高湿（RRH755%、RRH922.5%）试验验。分别别于0天天、5天天、100天取样样。重点点

14、考察性性状、含含量、有有关物质质等。 （22）液体体制剂：液体制制剂可不不进行此此项试验验。2）处方方筛选（一一般采用用单因素素试验的的方法）通过上述述的辅料料相容性性试验，对对主药的的稳定性性有了基基本的认认识。(1)固固体口服服制剂：先按照照辅料的的常规用用量和常常规工艺艺，以制制剂基本本性能（如如口服固固体制剂剂颗粒的的可压性性、流动动性及药药片的硬硬度、脆脆碎度、水水分等）为指指标进行行初步筛筛选。选出两两到三个个基本性性能合格格的处方方样品，进进行溶出出度曲线线测定，与与原研制制剂进行行比较，找找出差距距，调节节辅料的的用量，使使溶出曲曲线达到到一致。确认两两个或三三个最佳佳处方工工

15、艺，分分别作出出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可！不要求全部因素都做。初步确确定处方方工艺。（2）液液体制剂剂：根据参参比制剂剂的基本本性能如如黏度、口口感、渗渗透压、PPH值等等来进行行辅料的的用量选选择。对于防防腐剂的的用量，若若可以在在原研的的说明书书或质量量标准中中查询到到用量，可可直接参参照原研研药的用用量。若若没有文文献资料料，需做做一抑菌菌性试验验，选用用最低有有效量。具体做法法：首先先参考该该防腐剂剂的常规规用量，然然后设定定三至四四个浓度度，可以以用等比比的浓度度。例如如X的常常规用量量为0.2%1.0

16、0%，可可选用00.1%、0.2%、00.4%、0.8%四四个浓度度来进行行试验。试试验操作作和判定定标准参参照中国国药典附附录。选出一一至两个个基本性性能合格格的处方方样品，与与原研进进行影响响因素试试验，实实验项目目可适当当简化，如如只进行行高温660度这这一条件件即可，初初步判定定稳定性性。初步确确定处方方工艺。3、初步步验证工工艺1）用拟拟定的处处方工艺艺放大生生产三批批，样品品规模片片剂可为为10000片/批，液液体制剂剂可为5500gg/批。并并填写生生产批记记录。2）样品品检验（检检验标准准为参照照原研、国国内首仿仿或国内内主流产产品、药药典等拟拟订的本本品质量量标准草草案，草草

17、案应不不低于被被仿标准准）。产品合合格，确确定处方方工艺；产品不不合格，则则重新进进行处方方工艺筛筛选。3）在证证实拟定定处方工工艺的可可行性后后，确定定处方工工艺。4）检测测结果符符合质量量标准，并并与参比比制剂一一致，出出具检验验报告单单。4、中试试生产及及工艺验验证根据公司司条件及及相关指指导原则则，拟定定中试生生产和工工艺验证证同时进进行。因因此，要要求上一一阶段的的工作必必须扎实实，检测测结果必必须准确确无误。1）中试试批量：根据法规规要求和和公司现现状，拟拟定每批批批量为为：口服服固体制制剂投料料量为110公斤斤左右，根根据此重重量来折折算万片片数；液液体制剂剂也为110公斤斤左右

18、。法规要求求：中试试产品必必须在GGMP车车间进行行生产；所用设设备应和和将来大大生产所所用设备备相同或或原理及及设备参参数相同同；批量量为不少少于以后后大生产产的1/10。2）中试试生产：用确定的的工艺在在车间生生产三批批中试产产品；填填写生产产批记录录。3）工艺艺验证：收集、评评估整个个工艺设设计阶段段及生产产全过程程的数据据资料，确确立工艺艺能持续续一致地地生产出出符合质质量要求求的产品品的有科科学依据据的证据据。资料内容容包括：工艺验验证的立立项、方方案、审审批、报报告、评评价和建建议、工工艺验证证证书。（四）质质量研究究在药品研研发中，质质量研究究是重点点。参考考指导原原则，现现将质

19、量量研究分分成四个部分分：质量量研究项项目的选选择及方方法初步步确定；质量标标准的方方法学验验证；质质量对比比研究；质量标标准的制制定。1、 质量研究究项目的的选择及及方法初初步确定定：可称称为质量量标准草草案的初初步建立立（此项项工作应应在辅料料相容性性试验之之前完成成）。1）遵循循“就高不不就低”的原则则。结合合所查询询的产品品质量标标准（原原研标准准、国内内首仿标标准、药药典标准准）和药药典对具具体剂型型的要求求，确定定出质量量标准草草案。静静脉注射射剂处方方中加有有抗氧剂剂、抑菌菌剂、稳稳定剂和和增（助助）溶剂剂等，眼眼用制剂剂处方中中加有防防腐剂等等，应对对相应的的辅料进进行定量量研

20、究。对于国家家药品标标准中收收载的项项目，首首先应考考虑选用用标准中中收载的的检测方方法。2）若有有关物质质检测方法法多种并存存时，建建议初步步对比研研究来确确定方法法。如有杂杂质对照照品，用用杂质对对照品来来确认方方法的可可行性；如没有有杂质对对照品，可可做一强强制降解解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。判定标准准：有杂杂质对照照品时，系系统适用用性、分分离度、有有效检出出、精密密度及重重现性。无杂质对对照品时时，系统统适用性性、降解解杂质的的有效检检出、物物料平衡衡。 3）质质量标准准草案的的初步建建立。2、质量量标准

21、的的方法学学验证：具体分为为两个方方面：方方法的初初步验证证和系统统的方法法学验证证。1）质量量标准的的初步验验证（在在中试之之前完成成）：在配合合处方工艺艺筛选检检验时，就是质质量标准准初步验验证的过过程。例例如辅料料相容性性试验、参参比制剂剂与小试试产品的的对比检验验、小试试产品的的影响因因素试验验等，就就可以对对方法的的可行性性进行一一个初步步的判断断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法

22、首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。因此，原原则上不不要更换换已有的的国家药药品标准准的色谱谱条件。当当分离度度达不到到时，可可适当调调整流动动相的比比例。讨论：在在前期的的处方筛筛选中，质质量标准准并没有有真正建建立，最最终确定定的质量量标准可可能不一一样。这这种情况况下，认认为处方方筛选的的数据仍仍然可以以放入申申报资料料中，这这和处方方筛选的的目的并并不背离离，同时时也反映映出质量量研究的的开展过过程。出具三三批小试试样品的的检验报报告书。2）系统统的方法法学验证证：在初步验验证的基基础上，需需对质量量标准进进行系统统的方法

23、法学验证证。方法法学验证证所用样样品应采采用中试试产品。验证项目目（品种种及剂型型不同检检测项目目不同）：性状；鉴鉴别(理化鉴鉴别和光光谱鉴别别)；一般般检查项项（按中中国药典典制剂通通则）；微生度度检测（需需进行完完整的方方法学验验证试验验）；溶出度度，有些些可以和和含量一一起验证证；有关物质质（需进进行完整整的方法法学验证证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。 其中重重点是有有关物质质和含量量的方法法学验证证。有关物质质验证的的内容有有：系统适用用性：取样品，按按照有关关物质供供试品浓浓度配制制溶液，进进样，记记录图谱谱。理论论板数应应符合规定定，分离离度应大

24、大于2.0或符符合规定定、拖尾尾因子应应0.88-1.2或符符合规定定。 有已知杂杂质并且且杂质对对照品可可获得的的：配制制6份相相同浓度度的杂质质溶液进进行分析，该杂杂质峰峰峰面积的的相对标标准差应应不大于于 2.0%，保保留时间间的相对对标准差差应不大于 11.0%。另外外，理论论板数应应符合规规定，分分离度应应大于 2.00或符合合规定、拖拖尾因子应00.8-1.22或符合合规定。专属性：空白溶剂剂干扰试试验、空空白辅料料试验、强强制降解解试验（高高温、强强光、强强氧化、强强酸、强强碱等）、已已知杂质质定位试试验、峰峰纯度检检查（二二极管阵阵列检测测、质谱谱检测）。检测限与与定量限限：一

25、般采用用信噪比比法。有有已知杂杂质并且且杂质对对照品可可得的，须须用已知知杂质对对照品同同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。 线性关系系试验： 至少要要做五个个浓度，如如 600%、880%、1100%、1220%、1140%（相对对于自身身对照浓浓度）的系系列溶液液。取该该系列溶溶液进样样，记录录色谱图图，计算算回归方方程。 若有有已知杂杂质并且且杂质对对照品可可得的，则则取已知知杂质对对照品另另作线性性关系试试验，供试试品中已已知杂质质峰面积积，应在在线性范范围内。精密度：只做重复复性和中中间精密密度即可可。溶液稳定定性：准确度：一般以回回收率试试验进行行验证。无无

26、已知杂杂质的，可可不做。有有已知杂杂质的，须须做加样样回收试试验验证证准确度度。讨论：有有关物质质的检测测中，要要检测的的是杂质质，而不不是原料料。因此此，认为为在有已已知杂质质对照品品，并且且在标准准中对此此杂质进进行了单单独控制制的时候候，方法法学验证证的内容容应围绕绕着已知知杂质展展开，不不可以用用原料来来代替。当当无已知知杂质对对照品时时，才用用原料代代替。在做强制制降解试试验时，建建议同时时用空白白辅料平平行做强强制降解解试验，特特别是含含有特殊殊辅料的的，如防防腐剂等等在紫外外有吸收收的辅料料。关于强制制降解试试验，不不仅是方方法学验验证的内内容，而而且是对对产品的的降解途途径、杂

27、杂质谱及及产品稳稳定性判判定的过过程。仿仿制药相相关指导导原则要要求仿制制品与原原研药应应比较杂杂质谱、杂杂质量及及降解途途径。因因此，建建议把研研试品与与原研药药平行进进行强制制降解试试验（均约110%），这样样可以直直观比较较两者的的降解途途径是否否一致；降解物物是否有有差异；检查方方法对两两者的专专属性差差别（由由于拟定定的方法法多是原原研药的的检测方方法）。平行对对比破坏坏性试验验研究，是是评价研研制药和和被仿药药质量是是否相同同的重要要手段。关于强制制降解试试验中物物料平衡衡的问题题：首先，降降解强度度为100%左右右，不超超过100%。有杂质质对照品品时，计计算出校校正因子子，将校

28、校正因子子代入计计算。做峰纯纯度检查查（二极极管阵列列检测），二二极管阵阵列检测测的作用用不仅是是峰纯度度检查，另另外，还还反映出出杂质及及主药的的总体紫紫外吸收收情况。可可以计算算在不同同波长处处的物料料平衡情情况（按按具体品品种而定定）。计算方方法：通通过与正正常样的的总峰面积积对比。具具体做法法：建议议取一定定量的样样品溶解解，作为为母液，分分别从母母液中取取一定量量进行个个因素的的降解试试验，再再与此母母液做的的正常样样进行对对比，这这样做出出的结果果才可靠靠。3）出具具三批中试试样品检检验报告告书。3、质量量对比研研究（采采用中试试产品）：质量对比比研究是是判断仿仿制药与与被仿制制药

29、质量量 “一致性性”或“等同性性”的重要要方法，可可以全面面了解产产品的质质量特征征，为仿仿制药注注册标准准的建立立提供依依据。1） 溶出曲线线对比研研究：一般采用用在四种种溶出介介质（PPH1.2、PPH4.5、PPH6.8.水水）中的的溶出曲曲线对比比的方法法，用ff2因子子法（ff2550）来来比较原原研药和和仿制品品的曲线线相似性性。注意事项项：用于比比较的两两种制剂剂含量差差值应在在 5%以内。 计算时时所选取取的时间间点间隔隔无需相相等，但但两制剂剂所取时时间点必必须一致致；且计计算时间间点应不不少于 3个；由于该该计算结结果有依依赖于比比较时间间点个数数的特性性，故在在溶出率率

30、855%（缓缓释800%以上上）以上上的时间间点应不不多于一一个。溶溶出量应应按累计计溶出量量来计算算。除 00时外，第第一选取取时间点点溶出结结果的变变异系数数应不得得过 220%，自自第二时时间点至至最后时时间点溶溶出结果果的变异异系数应应不得过过 100%。如如超出，应应从仪器器适用性性或样品品均一性性的角度度考虑予予以解决决。2） 杂质的对对比研究究（此项项内容可可与方法法学验证证同做）：对于有关关物质检检查，由由于原料料药制备备工艺、制制剂处方方工艺的的不同，仿仿制药的的杂质种种类和被被仿制药药可能不不同，因因此要求求进行对对比研究究，分析析仿制药药和被仿仿制药中中杂质的的种类和和含

31、量情情况。可通过过强制降降解试验验及影响响因素试试验的对比研研究，来来比较仿仿制药与与原研药药的杂质质种类、降降解途径径及杂质质大小。对于复复方制剂剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下下：如果研制制产品中中杂质的的含量超超出了国国家标准准规定，或或者研制制产品中中含有已已上市产产品中未未含有的的新杂质质，则建建议首先先通过改改进处方方工艺降降低杂质质含量或或种类，使使不高于于被仿制制药。否否则需要要分析杂杂质的安安全性并并提供有有关数据据，必要要时应进进行相关关的安全全性试验验。如果果国家标标准中未未规定杂杂质检查查或限度度，研制制产品

32、的的杂质含含量不能能明显高高于已上上市的同同品种的的杂质实实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。3） 检测方法法的对比比研究（与与方法学学验证同同时进行行）：如研究发发现国家家药品标标准中一一些检测测方法不不适用于于研制产产品，为为进一步步验证是是检测方方法存在在问题，还还是研制制产品自自身存在在质量问问题，可可以采用用被仿制制药进行行对比研研究。4、质量量标准的的制定（结结合对比比研究结结果、稳稳定性研研究结果果制定）：1）可在在国家药药品标准准的基础础上，参参考国外外药典及及参考文文献，增增加必要要的检测测项目。2）检测测方法：

33、如新建建方法与与国家药药品标准准中收载载方法相相比无明明显优点点时，因因国家药药品标准准已经过过较长时时间和多多家单位位的验证证，建议议仍采用用国家药药品标准准中收载载方法。3）限度度：有多多种方法法可参考考时，限限度的制制定遵循循“就高不不就低”的原则则。4）分别别制定货货架期标标准及放放行标准准，即注注册标准准和内控控标准，写写入申报报资料。（五）稳稳定性研研究（中试产产品）1、影响响因素试试验：取中试一一批和参参比制剂剂，除去去内包装装，分散散为单层层置适宜宜的条件件下进行行。一般般包括高高温（660或440度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点

34、考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。以上为影影响因素素稳定性性研究的的一般要要求。根根据药品品的性质质必要时时可以设设计其他他试验，如如考察ppH 值值、氧、低低温、冻冻融等因因素对药药品稳定定性的影影响。对对于需要要溶解或或者稀释释后使用用的药品品，如注注射用无无菌粉末末、溶液液片剂、干干混悬剂剂等，还还应考察察临床使使用条件件下的稳稳定性。2、包材材相容性性试验：包材的选选择参考考原研制制剂，最最好与原原研材质质相同。对对于口服服固体制制剂，用用拟定的的包装做做加速试试验及长长期试验验即可；对于液液体制剂剂和半固固体制剂剂，需考考察包材材材料中中的成分分（尤其其是添加加剂成分分）

35、是否否会渗出出至药品品中，引引起产品品质量的的变化（如如力百汀汀塑化剂剂事件）。就公司现现有条件件来讲，这这项是难难点，只只有通过过与包材材商的沟沟通，请请包材商商进行自自我控制制。3、加速速试验：取拟上市市包装的的三批样样品进行行，建议议在比长长期试验验放置温温度至少少高155的条件件下进行行。一般般可选择择 4002、RHH755条条件下进进行 66 个月月试验。在在试验期期间第 0、11、2、33、6个个月末取取样检测测考察指指标。如如在 66 个月月内供试试品经检检测不符符合质量量标准要要求或发发生显著著变化，则则应在中中间条件件 3002、RHH655同同法进行行 6个个月试验验。具

36、体体温度，可可以参考考原研药药的说明明书中贮贮藏一项项。讨论：关关于稳定定性试验验对比研研究，法法规要求求研制产产品的稳稳定性不不得低于于已上市市产品的的稳定性性。在通通过强制制降解试试验和影影响因素素试验的的对比以以后，对对两者的的稳定性性有了一一定程度度的了解解。若产品品本身比比较稳定定，参比比制剂可可只取00月和加加速6月月时样品品来进行行对比。若产品品本身就就不稳定定，建议议参比制制剂和三三批中试试制剂同同步进行行对比。4、长期期试验：长期试验验是在上上市药品品规定的的贮存条条件下进进行，目目的是考考察药品品在运输输、保存存、使用用过程中中的稳定定性，能能直接地地反映药药品稳定定性特征

37、征，是确确定有效效期和贮贮存条件件的最终终依据。取三批中中试样品品在 2252、RHH6010条件进进行试验验，取样样时间点点为0月、33月、66月、99月、112月、118月、224月、336月。长期试验验时间的的选择应应依据产产品稳定定性情况况、与被被仿制药药稳定性性的比较较情况、拟拟定有效效期等综综合考虑虑。申请请注册时时，一般般应提供供不少于于6个月月的长期期稳定性性研究资资料。5、稳定定性研究究结果的的评价根据稳定定性研究究的结果果，结合合原研药药的情况况，确定定包装材材料、贮贮藏及有有效期。（六）药药理毒理理研究1）大多多数仿制制药的研研究只需需要提供供药理毒毒理文献献研究资资料即

38、可可，这中中情况下下可以查查阅国内内外文献献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。2）局部部用制剂剂应在GLPP实验室室，根据品品种需进进行刺激激性、过过敏性、溶溶血性试试验。如如丙酸氟氟替卡松松鼻喷剂剂需进行行刺激性性试验。（七）申申报资料料的撰写写、整理理（稳定定性试验验完成后后1个月月内）1、综述述资料1）药品品名称。2）证明明性文件件。需注注意科技技查新报报告的委委托查询询，一般般在稳定定性试验验中期委委托查询询。3）立题题目的与与依据（有有国家局局颁布的的撰写技技术指导导原则，可可以在查查询资料料后即可可撰写）。4）对主主要研究究结果的的总结及及评价（有有国家局局颁布的的撰写

39、技技术指导导原则，可可以在进进入稳定定性考察察后撰写写）。5）药品品说明书书、起草草说明及及相关参参考文献献（根据据原研药药的说明明书）。6）包装装、标签签设计样样稿。2、药学学研究资资料（附附件2为为715项项）仿制药（六六类）按按照国家家局颁布布的CTTD格式式来撰写写。5类类药，暂暂时按照照附件22提交。1） CTD格格式申报报主要研研究信息息汇总表表2） CTD格格式申报报资料撰撰写要求求附：色谱谱数据和和图谱提提交要求求药品注册册申报资资料所附附的色谱谱数据和和图谱的的纸面文文件可参参照国家家食品药药品监督督管理局局药品审审评中心心发布的的药品品研究色色谱数据据工作站站及色谱谱数据管

40、管理要求求（一）的的相关内内容准备备，建议议对每项项申报资资料所附附图谱前前面建立立交叉索索引表，说说明图谱谱编号、申申报资料料中所在在页码、图图谱的试试验内容容。用于准备备药品注注册申报报资料的的色谱数数据的纸纸面文件件应采用用色谱数数据工作作站自动动形成的的输出文文件形式式，内容容应包括括如下相相关信息息：一、标明明使用的的色谱数数据工作作站，并并保留色色谱数据据工作站站固有的的色谱图图谱头信信息，包包括：实实验者、试试验内容容、进样样时间、运运行时间间等，进进样时间间（指iinjeectiion timme）精精确到秒秒，对于于软件本本身使用用 “acqquirred timme”、“作

41、样时时间”、“试验时时间”等含糊糊表述的的，需说说明是否否就是进进样时间间。 二二、应带带有存盘盘路径的的数据文文件名。这这是原始始性、追追溯性的的关键信信息，文文件夹和和文件名名的命名名应合理理、规范范和便于于图谱的的整理查查阅。 三、色色谱峰参参数应有保留留时间（保保留到小小数点后后三位）、峰峰高、峰峰面积、定定量结果果、积分分标记线线、理论论板数等等。申报资料料的色谱谱数据的的纸面文文件还应应包括色色谱数据据的审计计追踪信信息（如如色谱数数据的修修改删除除记录及及原因）。说明：对对于选用用CTDD格式提提交申报报资料的的申请人人，应按按照本要要求整理理、提交交药学部部分的研研究资料料和图

42、谱谱。申报报资料的的格式、目目录及项项目编号号不能改改变。即即使对应应项目无无相关信信息或研研究资料料，项目目编号和和名称也也应保留留，可在在项下注注明“无相关关研究内内容”或“不适用用”。对于于以附件件形式提提交的资资料，应应在相应应项下注注明“参见附附件（注注明申报报资料中中的页码码）。4、 药理毒理理研究资资料16）药药理毒理理研究资资料综述述（根据据相关技技术指导导原则）21）局局部用制制剂提交交：过敏敏性(局局部、全全身和光光敏毒性性)、溶溶血性和和局部(血管、皮皮肤、黏黏膜、肌肌肉等)刺激性性等特殊殊安全性性试验资资料和文文献资料料。4、临床床试验资资料28）国国内外相相关的临临床试验验资料综综述。29）临临床试验验计划及及研究方方案。30）临临床研究究者手册册。31）知知情同意意书样稿稿、伦理理委员会会批准件件。32）临临床试验验报告。后两项为为报生产产时所需需资料。（八）申申报临床床及申报报现场核核查1）将资资料连同同电子申申报表报报省局，准准备现场场核查。2）动态态三批现现场工艺艺核查，抽抽样送检检省药检检所复检检。（九）临临床研究究固体口服服制剂做做生物等等效性；溶液剂剂一般可可免临床床；局部部用制剂剂一般需需做临床床试验。（十）申申报生产产临床试验验完成后后，整理理资料，申申报省局局。