药理学第十七章镇痛药知识分享.ppt

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1、药理学第十七章镇痛药镇痛药的分类镇痛药的分类可分三类阿片生物碱阿片生物碱类镇痛药类镇痛药其他类其他类人工合成的人工合成的镇痛药镇痛药第二节第二节 阿片生物碱类阿片生物碱类 镇痛药镇痛药 典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物（opioids）特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛 概述概述:阿片生物碱类镇痛药 阿片源于希腊文opium-意为“浆汁”指罂粟果实浆汁的干燥物公元前 古巴比伦人已知其精神作用4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方发展简史：发展简史：发展简史发展简史1803年 发现吗啡（MorpheusMorph

2、ine)-开创从植物中提取有效成分的先例德国药师德国药师SerturnerSerturner19世纪中叶 纯生物碱制品已用于临床1874年 合成二乙酰吗啡（海洛因）（海洛因）morphinemorphine化化学学结结构构HOHONCH313467891014151617ABCDO512P165P165P165P165药动学JJ口服首过消除明显JJ皮下、肌内注射吸收较好，血浆蛋白结合率低（约35%）PP主要在肝脏代谢，大部分自肾排出 代谢产物吗啡代谢产物吗啡-6-6-葡糖醛酸具更强药理活性，葡糖醛酸具更强药理活性，且且t t1/21/2更长更长PP可通过胎盘，也可经乳汁分泌吗啡吗啡药理作用药理

3、作用 中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌 心血管心血管 其他其他作用机制作用机制 临床应用临床应用 镇痛镇痛 心源性哮喘心源性哮喘 止泻止泻 不良反应不良反应 药理作用中枢神经系统中枢神经系统 其他其他心血管心血管平滑肌平滑肌morphinemorphine（1 1）镇痛作用）镇痛作用 选择性高高 对痛觉以外的其它感觉对痛觉以外的其它感觉 无明显影响，意识清醒无明显影响，意识清醒 镇痛效能高高 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛 的效果大于神经性疼痛的效果大于神经性疼痛特特特特点点点点1.1.

4、中枢神经系统中枢神经系统与能激动中枢特定部位阿片受体有关（2 2）镇静、致欣快作用）镇静、致欣快作用有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快症（欣快症（euphoriaeuphoria）（此作用与病人所处的状态有关）与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关（3 3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对 CO2的敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢 使呼吸频率减慢，潮气量减少剂量依赖性，与给药途径有关，与中枢 抑制药合用，可加重呼吸抑制 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的 抑

5、制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因（4 4）镇咳作用镇咳作用镇咳作用强，对各种剧咳均有效可能与激动延脑孤束核阿片受体有关缩瞳作用缩瞳作用缩瞳作用缩瞳作用 对体温的影响对体温的影响对体温的影响对体温的影响 （5 5）其他中枢作用）其他中枢作用使动眼神经（支配瞳孔的副交感神经）兴奋，引起瞳孔缩小 morphine的缩瞳作用无耐受性作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点改变，T 略有下降但长期大剂量应用，体温反而升高但长期大剂量应用，体温反而升高 其他中枢作用其他中枢作用催吐作用催吐作用催吐作用催吐作用 抑制下丘脑释抑制下丘脑释抑制下丘脑释抑制下丘脑释GnRH,CRF

6、,GnRH,CRF,GnRH,CRF,GnRH,CRF,降低血浆降低血浆降低血浆降低血浆ACTH,LH,FSHACTH,LH,FSHACTH,LH,FSHACTH,LH,FSH等的浓度等的浓度等的浓度等的浓度兴奋脑干催吐化学感受触发区（CTZ），引起恶心、呕吐促进垂体后叶释放抗利尿激素GnRHGnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRFCRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子ACTHACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LHLH黄体生成素黄体生成素黄体生

7、成素黄体生成素,FSHFSH卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素卵泡刺激素2.2.平滑肌（兴奋）平滑肌（兴奋）Q胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌引起便秘明显提高胃肠道平滑肌张力 抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少 中枢抑制，便意迟钝平滑肌平滑肌Q胆道平滑肌胆道平滑肌 使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro(Atro可拮抗可拮抗)Q其他平滑肌其他平滑肌 降低子宫张力，延长产程 膀胱括约肌张力，引起排尿困难 支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘 （与促进柱状细胞组胺的释放有关）3.3.心血管系统心血管系统 +扩张微血管(促组胺释放)，降低外周阻力(抑制血管运动中枢)

8、+Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 （K+激活）+对脑循环的影响 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，脑血流量增加，引起颅内压增高 可致可致体位体位性低血压性低血压4.4.其他作用其他作用免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖 减少细胞因子的分泌 减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用 抑制人类免疫缺陷病毒抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)蛋白诱导蛋白诱导 的免疫反应的免疫反应扩张皮肤血管扩张皮肤血管（面颊、颈项、胸前皮肤发红）作 用 机 制随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morp

9、hine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展阿片受体的发现阿片受体的发现:2.2.受体的发现：受体的发现：1 1962年，首次证实了脑内存在Morphine 的结合位点 1973年，证实脑内存在阿片受体 1994年，阿片受体分子克隆成功1.Morphine1.Morphine类药物构效关系的三个特点：类药物构效关系的三个特点：镇痛作用的高效性和高度的选择性 有立体结构特异性（左旋体有效）有特异性拮抗剂（如纳洛酮）阿片受体的分布阿片受体的分布边缘系统、蓝斑核边缘系统、蓝斑核与情绪及精神 活动有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管 周围灰质周围灰质与疼痛有关中脑盖前

10、核中脑盖前核与缩瞳有关延脑延脑孤束核孤束核与咳嗽、呼吸 中枢、中枢交感张力()()有关脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动-R：镇痛、镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；-R：镇痛镇痛、镇静、缩瞳；-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及 呼吸中枢兴奋；-R：镇痛、平滑肌收缩。阿片受体分型阿片受体分型主要有,亚型为G 蛋白偶联型受体 内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对 心血管及胃肠功能的调节作用 通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质 (谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢内源性阿片肽内源性阿片肽脑啡肽脑啡肽脑啡肽脑啡肽:甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽内啡

11、肽内啡肽内啡肽内啡肽:-内啡肽强啡肽强啡肽强啡肽强啡肽:镇痛作用机制1.1.痛觉的产生（痛觉的产生（SPSP基础）基础）2.2.痛阈的形成痛阈的形成生理状态下，仅有20%-30%的阿片受体被内阿片肽激动，产生生理性镇痛机制痛觉传入神经元痛觉传入神经元痛痛感感刺激刺激中间中间中间中间神经神经神经神经元元元元P物质物质P物质受体物质受体阿片受体阿片受体内阿片肽内阿片肽 图：痛觉的产生及传导图：痛觉的产生及传导痛痛 感感镇痛作用机制镇痛作用机制镇痛作用机制镇痛作用机制3.3.镇痛作用的产生镇痛作用的产生突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化阻断神经冲动的传递产生镇痛效应

12、吗啡激动阿片受体作用部位：作用部位：脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质临床应用用于其它镇痛药无效的急性锐痛 （如严重创伤、烧伤等)吗啡对平滑肌有兴奋作用吗啡对平滑肌有兴奋作用1.1.镇痛镇痛:对各种疼痛均有效对各种疼痛均有效用于内脏绞痛-应加用解痉药（如阿托品）心肌梗塞引起的心绞痛（BP正常）晚期癌痛 按三级止痛的原则制定给药方案 其镇痛作用其镇痛作用 止痛止痛镇静作用镇静作用 减轻减轻扩张血管作用扩张血管作用 心脏负担心脏负担临床应用临床应用 镇痛镇痛均有利均有利于心梗于心梗的治疗的治疗意意 义义疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾

13、病的重要依据之一。位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止 痛，以免掩盖病情，贻误诊断痛，以免掩盖病情，贻误诊断对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药注意机制：机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，缓解呼吸困难的敏感性，缓解呼吸困难2.2.心源性哮喘心源性哮喘心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿左心衰竭突发的急性肺水肿 所致的呼吸困难所致的呼吸困难

14、在强心苷、氨茶碱强心苷、氨茶碱强心苷、氨茶碱强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药阿片类已很少用于止泻阿片类已很少用于止泻3.3.止泻止泻用于各型腹泻以减轻症状如为细菌感染，应加用抗生素如为细菌感染，应加用抗生素此外，吗啡还可用于复合麻醉不良反应v一般不良反应一般不良反应v耐受性及依赖性耐受性及依赖性v急性中毒急性中毒v一般不良反应一般不良反应恶心、呕吐、眩晕嗜睡，偶见烦躁不安呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压

15、便秘胆绞痛排尿困难，尿潴留中枢催吐作用中枢催吐作用中枢催吐作用中枢催吐作用镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢扩血管扩血管扩血管扩血管胃肠道平滑肌肌张力增加胃肠道平滑肌肌张力增加胃肠道平滑肌肌张力增加胃肠道平滑肌肌张力增加中枢抑制中枢抑制中枢抑制中枢抑制胆道括约肌胆道括约肌胆道括约肌胆道括约肌收缩收缩收缩收缩膀胱括约肌收缩膀胱括约肌收缩膀胱括约肌收缩膀胱括约肌收缩v耐受性和依赖性耐受性和依赖性 耐受性（耐受性（tolerance)tolerance)应用治疗量morphine2-3周即可 产生明显耐受停药2周后，机体将

16、恢复对药物的 敏感性剂量越大、给药间隔越短耐受发生 越快越强与其他阿片类药物有交叉耐药性精神依赖最早产生精神依赖最早产生然后产生躯体依赖然后产生躯体依赖而后将使精神依赖而后将使精神依赖进一步加重进一步加重躯体依赖躯体依赖Physical Physical dependencedependence精神依赖精神依赖PsychologicalPsychologicaldependencedependence依赖性（依赖性（drug dependence)drug dependence)兴奋、失眠、烦躁不安、兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、震颤

17、、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命意识丧失、危及生命耐受性和依赖性耐受性和依赖性停药戒断症状戒断症状戒断症状戒断症状CravingCravingCompulsive Compulsive drugdruguseuse注注 意意易于成瘾，易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛故又称为成瘾性镇痛药，使用时应药，使用时应严格严格遵守有关规定遵守有关规定v急性中毒急性中毒中毒症状：中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样(两侧对称，严重缺氧时扩大两侧对称，严重缺氧时扩大)常伴有常伴有BPBP下降、严重缺氧以及尿潴留现象下降、严重缺氧以及尿潴留现象针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠

18、的体征针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因解救：人工呼吸、给氧、静注人工呼吸、给氧、静注纳洛酮 如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑v禁禁忌忌症症S S 禁用于孕妇、产妇、哺乳妇禁用于孕妇、产妇、哺乳妇S S 禁用于支气管哮喘及肺心病患者禁用于支气管哮喘及肺心病患者S S 颅脑外伤、颅内压增高者禁用颅脑外伤、颅内压增高者禁用S S 肝功能严重减退者肝功能严重减退者S S 新生儿、婴儿禁用新生儿、婴儿禁用可待因可待因(Codeine,甲基吗啡甲基吗啡)=口服易吸收口服易吸收=镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/10-1/121/10-1/12；=镇咳作用为

19、镇咳作用为1/41/4；=呼吸抑制作用及成瘾性均较弱呼吸抑制作用及成瘾性均较弱主要用于镇咳，主要用于镇咳，也用轻、中度的疼痛也用轻、中度的疼痛人工合成镇痛药人工合成镇痛药哌替啶哌替啶 pethidine pethidine（度冷丁（度冷丁,dolantin,dolantin）美沙酮 methadone 芬太尼 fentanyl二氢埃托啡 dihydroetrorphine哌替啶哌替啶 pethidine pethidine（度冷丁（度冷丁,dolantin,dolantin）作用与吗啡相似但作用与吗啡相似但较弱：较弱：无缩瞳作用，无缩瞳作用，中毒时瞳孔散大中毒时瞳孔散大 且中毒时可能出现昏迷与

20、惊厥交替出现且中毒时可能出现昏迷与惊厥交替出现对胃肠道平滑肌有兴奋的作用对胃肠道平滑肌有兴奋的作用但不引起便但不引起便秘，也无止泻作用秘，也无止泻作用不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程故不延长产程但产妇临产前但产妇临产前 2-4 2-4 小时内不宜使用小时内不宜使用氯丙嗪可用于麻醉前给药及人工冬眠可用于麻醉前给药及人工冬眠哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量冬眠合剂异丙嗪哌替啶美沙酮美沙酮美沙酮美沙酮 Methadone Methadone Methadone Methadone（-R-R-R-R 激动剂）激动剂）激

21、动剂）激动剂）作用与morphine相似，口服与注射同样有效。镇痛作用强度与持续时间与morphine相当，耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻。耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻。用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾。用于吸毒成瘾者脱瘾。芬太尼芬太尼芬太尼芬太尼 Fentanyl Fentanyl Fentanyl Fentanyl（-R-R-R-R 激动剂）激动剂）激动剂）激动剂）v短效镇痛药:静注1-2min起效,维持10minv镇痛作用较吗啡强100倍v主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，也用于短时强效镇痛v不良反应较吗啡轻 我国生产的强镇痛药，镇痛效能最我国生产的强镇痛

22、药，镇痛效能最 强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。二氢埃托啡二氢埃托啡二氢埃托啡二氢埃托啡dihydroetrorphinedihydroetrorphinedihydroetrorphinedihydroetrorphine第三节第三节第三节第三节 阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗拮抗拮抗拮抗 受体受体受体受体镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱可减弱减弱减弱减弱morphine morphine morphine morphine

23、 的镇痛作用的镇痛作用的镇痛作用的镇痛作用成瘾性很小,能促进促进促进促进morphinemorphinemorphinemorphine戒断症状的产生戒断症状的产生戒断症状的产生戒断症状的产生可提高NA水平加快心率、升高血压用于慢性剧痛喷喷他佐辛他佐辛(镇镇痛新痛新)阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药布托啡诺拮抗布托啡诺拮抗 -R -R 纳布啡纳布啡拮抗拮抗 -R-R丁丙丁丙诺啡拮抗诺啡拮抗 -R-R喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)其他镇痛药其他镇痛药其他镇痛药其他镇痛药第四节第四节第四节第四节延胡索乙素（延胡索乙素（dl-THPdl-THP）及罗通定）及罗通定镇痛作用与脑内阿片受体无关主要

24、是阻断脑内DA受体功能的结果镇痛作用比哌替啶弱，比解热镇痛药强，尚有 明显的镇静催眠作用镇痛作用与脑内阿片受体无关。主要是阻断脑 内DA受体功能的结果毒性低，安全性大，无成瘾性，为一非麻醉性 镇痛药用于慢性持续性钝痛延胡索乙素（延胡索乙素（dl-THPdl-THP）及罗通定）及罗通定阿片受体激动剂，镇痛作用弱(吗啡的1/3)布桂嗪（强痛定）布桂嗪（强痛定）阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂第五节第五节化学结构与吗啡极相似化学结构与吗啡极相似,对对4 4型阿片受体都有拮抗型阿片受体都有拮抗作用作用;它本身并无明显药理效应及毒性它本身并无明显药理效应及毒性;对对morphinemorphine中毒者少量

25、即能迅速翻转吗啡的作用中毒者少量即能迅速翻转吗啡的作用,可解除其呼吸抑制现象可解除其呼吸抑制现象,增加呼吸频率；对吗啡增加呼吸频率；对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。成瘾者可迅速诱发戒断症状。适用于适用于morphinemorphine类镇痛药急性中毒类镇痛药急性中毒;也用于对吸也用于对吸毒成瘾患者的诊断毒成瘾患者的诊断。纳纳洛洛酮酮(naloxone)(naloxone)纳纳曲曲酮酮(naltrexone)(naltrexone)对对受体的拮抗作用强于受体的拮抗作用强于naloxonenaloxone本章重点内容本章重点内容1 1 吗啡的药理作用及作用机制吗啡的药理作用及作用机制2 2 吗啡的用途及不良反应吗啡的用途及不良反应3 3 度冷丁的药理作用及临床应用度冷丁的药理作用及临床应用此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢