药理课件-第3章-药效学复习课程.ppt

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1、药理课件-第3章-药效学 药物作用药物作用 与与 药理效应药理效应 （drug action）（pharmacological effec）肾上腺素肾上腺素 血压上升血压上升 肾上腺素肾上腺素 激动血管平滑肌激动血管平滑肌 受体受体 （作用）（作用）血管平滑肌收缩血管平滑肌收缩 血压上升血压上升 （效应）（效应）药理效应的基本表现药理效应的基本表现u兴奋兴奋(excitation)：使机体器官原有功能使机体器官原有功能 提高、亢进提高、亢进(augmentation)u抑制抑制(inhibition):使机体器官原有功能使机体器官原有功能 减弱、麻痹减弱、麻痹(paralysis)u过度兴奋转

2、入衰竭过度兴奋转入衰竭(failure)例如例如:肾上腺素生高血压肾上腺素生高血压呋噻米增加尿量呋噻米增加尿量例如：阿司匹林退热例如：阿司匹林退热吗啡镇痛吗啡镇痛药物作用的特异性药物作用的特异性u特异性：特异性：大多数药物是通过化学反应而产生药理作用的大多数药物是通过化学反应而产生药理作用的 这种化学反应的专一性使药物作用具有特异性这种化学反应的专一性使药物作用具有特异性u例如：例如：阿托品特异性阻断阿托品特异性阻断M-M-胆碱受体胆碱受体 而对其他受体影响不大而对其他受体影响不大u特异性的物质基础特异性的物质基础：药物的化学结构：药物的化学结构药物作用的选择性药物作用的选择性u含义含义:药物

3、只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用.u意义意义:理论理论上可作为药物分类的依据上可作为药物分类的依据 应用应用上可作为临床选药和拟订治疗剂量的依据在上可作为临床选药和拟订治疗剂量的依据在 制药制药上可作为研究的方向上可作为研究的方向二、治疗效果（疗效）、治疗效果（疗效）u1对因治疗对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子用药目的在于消除原发致病因子 彻底治愈疾病，或称彻底治愈疾病，或称“治本治本”，例如抗生素，例如抗生素 u

4、2对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，或称用药目的在于改善症状，或称“治标治标”三、不良反应三、不良反应u不良反应不良反应(adverse reaction)p(adverse reaction)p2626u药源性疾病（药源性疾病（drug-induced disease)drug-induced disease)u1副作用副作用(side reaction):(side reaction):药物在药物在治疗剂量治疗剂量时，时，机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低选择性低，当某一效应用做

5、治疗目的时，其他效应，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副作用。一般轻微，且多数是可以恢复的机就成为副作用。一般轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。为体功能变化。为固有固有作用作用,可以可以预知预知，可以避免或，可以避免或减轻。减轻。u例如例如:阿托品阿托品 麻黄碱麻黄碱important三、不良反应三、不良反应u2毒性反应毒性反应(toxic reaction):指指药物药物剂量剂量过大或蓄积过多过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，时机体发生的危害性反应，一般较严重，可以一般较严重，可以预知预知也是应该避免发生也是应该避免发生的不良反应。的不良反应。例如：催眠药过量例如：催眠药过量

6、 急性毒性急性毒性 CVS CVS、CNSCNS、R R 慢性毒性慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变三致：致癌、致畸、致突变important三、不良反应三、不良反应u3后遗效应后遗效应(residual effect):指停药后血药浓度指停药后血药浓度已降至已降至阈浓度以下阈浓度以下时残存的药理效应。例如：催眠时残存的药理效应。例如：催眠药药u4停药反应停药反应(withdrawal reaction):长期用药后长期用药后突突然停药然停药，原有疾病加剧，又称回跃反应，原有疾病加剧，又称回跃反应(rebound reaction)。

7、例如：普奈洛尔降血压。例如：普奈洛尔降血压 预防措施：缓预防措施：缓慢停药慢停药三、不良反应三、不良反应u5变态反应变态反应(allergic reaction):机体接受药机体接受药物刺激后发生的异常的免疫反应。非肽类药物物刺激后发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经敏感化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应化过程而发生的免疫反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)变态反应变态反应(allergic reaction)特点特点:过敏体质容易发生过敏体质容易发生首次用药很少发生，常在第二次或首次用药

8、很少发生，常在第二次或 用药时出现多次用药时出现多次反应性质与药理作用和剂量无关反应性质与药理作用和剂量无关,已致敏者可终生不消退已致敏者可终生不消退 结构相似的药物可有交叉过敏反应结构相似的药物可有交叉过敏反应 药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效u6特异质反应特异质反应(idiosyncrasy):少数特异体少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。一致，反应严重度与剂量成比例。是一类先天是一类先天遗传异常所致的反应遗传异常所致的反应.例

9、如：例如：u特点：特点：与剂量有关与剂量有关症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效高敏体质高敏体质非免疫反应非免疫反应第二节第二节药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 u量量-效关系效关系(dose-effect relationship)：药理效应与剂量在药理效应与剂量在一定范围内一定范围内成比例成比例 量效关系是从量效关系是从量量的角度阐明药物作用的规律性的角度阐明药物作用的规律性 量量-效曲线效曲线(dose-effect curve):药物的效应为纵坐标药物的效应为纵坐标,剂量或浓度为横坐标剂量或浓度为横坐标 所得到的曲线所得到的曲线1 1、什么是

10、量效关系？、什么是量效关系？2 2、如何反映量效关系？、如何反映量效关系？3 3、从量效曲线上应掌握的药理学基本概念、从量效曲线上应掌握的药理学基本概念药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线由于所观察的药理效应指标的不同按性质分类:1、量反应2、质反应量反应与质反应量反应与质反应u量反应量反应(graded response)：药理效应强弱是药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示的百分率表示 例如：例如：p27u质反应质反应(all-or-none response或或quantal response)药理效应只能用全或无，

11、阳性或阴药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，必需用多个动物或多个实验标本以性表示，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示阳性率表示 例如例如:p:p2727important量反应几点说明（要点）u量反应决定效应的因素是剂量u量反应的量效曲线是测定不同剂量下药物效应强度的指标u量反应所研究的对象是个体u从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点u最大效应最大效应(maximal effict，Emax )：当药量和浓度继当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，也称续增加而药效达到极限不再上升时的效应，也称效效能（能（efficacy).反映药物的内在活性。反映药物的内在活性。u

12、 效价强度效价强度(potency)：能引起等效反应的相对浓度能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体的或剂量，其值越小则强度越大。反映药物与受体的亲和力。亲和力。u最小有效量（最小有效量（minimal effective dose)：能引起效应能引起效应的最小剂量。的最小剂量。也称阈剂量。也称阈剂量。importantimportant效能与效价的临床意义效能与效价的临床意义 比较药物作用的强弱比较药物作用的强弱 important对数剂量对数剂量-效应曲线效应曲线-表示效价强度和效能的区别表示效价强度和效能的区别A.表示两药效价强度不同，效能一样；表示两药效价强

13、度不同，效能一样；B.表示两药效价强度和效能都不同表示两药效价强度和效能都不同 各种利尿药的作用强度及最大效能比较各种利尿药的作用强度及最大效能比较 ABA质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应几点说明（要点）u质反应决定效应的因素是个体反应的差异性u质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标u质反应所研究的对象是群体u从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点u半数有效量半数有效量(median effective dose ED50)：能引起能引起50%动物出现阳性反应的药物剂量。动物出现阳性反应的药物剂量。半数致死量半数致死量(median

14、 lethal dose LD50)：能引起能引起50%动物出现死亡的药物剂量。动物出现死亡的药物剂量。临床意义：临床意义：评价药物安全性评价药物安全性 药物的安全性评价药物的安全性评价u治疗指数治疗指数(therapeutic index)：TI LD50/ED50的比值，是药物的安全性指标的比值，是药物的安全性指标 安全范围安全范围(margin of safety)：ED95LD5之间的距离，其范围越大越安全。之间的距离，其范围越大越安全。important药物作用机制药物作用机制 研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用（阐明药理效应的初始反应及其中间各

15、环节）（阐明药理效应的初始反应及其中间各环节）u载体载体 u酶酶 u细胞膜的离子通道细胞膜的离子通道 u核酸核酸u受体受体u免疫系统免疫系统u基因基因 第三节第三节药物与受体药物与受体 u受体受体(receptor)的概念、特性的概念、特性u配体配体(ligand),也称也称第一信使第一信使（内源性、外源性）（内源性、外源性）u激动药激动药(agonist)u拮抗药拮抗药(antagonist)u受体脱敏（受体脱敏（receptor desensitization)u受体增敏（受体增敏（receptor hypersensitization)二、受体的概念和特性二、受体的概念和特性u受体受体(

16、receptor)的概念的概念:p29u配体配体(ligand)的概念的概念:是能与受体特异性结合的物质,也称第一信使第一信使.u受体的特性：受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiple variation)important三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用、受体学说、受体学说1 1、占领学说、占领学说 2 2、备用受体学说（修正占领学说）、备用受体学说（修正占领学说）3 3、速率学说、速率学说4 4、变构学说（又称二态模型学说）、变构学说（又称二态模型

17、学说）（一）、受体学说（一）、受体学说1、占领学说、占领学说(occupation theory)p p2929要点要点:u 药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。u 药物与受体的相互作用是可逆的。药物与受体的相互作用是可逆的。u 药物浓度与效应服从质量作用定律。药物浓度与效应服从质量作用定律。u 占领学说适用于激动剂。占领学说适用于激动剂。不足不足:u不能解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应不能解释一些药物占领受体后，为什么不产生效应的现象。的现象。u不能解释某些药物在引起最大效应时不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有靶器官尚有95-

18、99 的受体未被占领的事实。的受体未被占领的事实。(一一)、受体学说（续）、受体学说（续）2、备用受体学说（、备用受体学说（spare receptor theory）p31要点要点:u药物引起最大效应时药物引起最大效应时,不一定占领全部受体不一定占领全部受体u药物即具有亲和力药物即具有亲和力（affinity)affinity)，又具有内在活性，又具有内在活性(intrinsic activity,intrinsic activity,)才能引起生物效应。只有才能引起生物效应。只有亲和力而无内在活性不产生效应。亲和力而无内在活性不产生效应。u亲和力是药物与受体的结合能力亲和力是药物与受体的结

19、合能力,内在活性是药物引内在活性是药物引起最大生物效应的能力。起最大生物效应的能力。u激动剂激动剂，部分激动剂，部分激动剂,拮抗剂拮抗剂 u药物引起最大效应时药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体未被占领的受体叫储备受体3、速率学说、速率学说(rate theory)要点：要点：u药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，药物的作用并不与被占领的受体数量呈正比，而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总而是与单位时间内药物分子同受体相接触的总数成正比。数成正比。(一一)、受体学说（续）、受体学说（续）（一）、受体学说（续）（一）、受体学说（续）4、变构学说（、变构学说（allostearic

20、 theory)又称二态学说又称二态学说(two state theory)p35 要点：要点：u受体有两种状态，既静息态（受体有两种状态，既静息态（Ri)和活化态和活化态(Ra)，二，二者可互变。者可互变。u激动剂主要与激动剂主要与Ra结合，拮抗剂与结合，拮抗剂与Ri及及Ra亲和力相等，亲和力相等，部分激动剂与部分激动剂与Ra及及Ri均有一定的结合均有一定的结合,但与但与Ra 亲和亲和力大。力大。u与与Ra结合可产生效应，与结合可产生效应，与Ri结合则不产生效应。结合则不产生效应。、受体药物反应动力学、受体药物反应动力学D+RDRE反应达到平衡时：反应达到平衡时：KD=DDRR因为因为RT=

21、R+DR（RT为受体总量），代入上式为受体总量），代入上式DRRT=DKD+D=EEmaxKD是解离常数D:药物 R:受体DR:药物-受体复合物 E:效应 通过受体动力学的学习通过受体动力学的学习,来了解配体、受体、两者来了解配体、受体、两者 结合体及效应之间的关系。结合体及效应之间的关系。u当当D=0时，效应为时，效应为0，u当当DKd时，时，DR/RT=100%，达最大效能，即，达最大效能，即DRmax=RTu当当DR/RT=50%时，即时，即50%受体与药物结合时，受体与药物结合时，KD=D 解离常数解离常数KD即游离药物的浓度即游离药物的浓度uKD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大

22、，亲值越大，引起最大效应所需的药物浓度越大，亲和力越小，结合型药物越少，两者成反比。和力越小，结合型药物越少，两者成反比。u亲和力亲和力：药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力DRRT=DKD+D=EEmax亲和力指数亲和力指数:pD2=-logKdupD2=-logKD（解离常数KD的负对数为亲和力指数pD2)u亲和力指数的值与亲和力成正比亲和力指数的值与亲和力成正比u内在活性内在活性(intrinsic activity)：激活受体产生药理效应的能力，用激活受体产生药理效应的能力，用表示表示 激动药激动药=1;拮抗药拮抗药=0;部分激动药部分激动药0 1药物药物作作用取决于亲和力和内在活

23、性用取决于亲和力和内在活性u两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱u两药内在活性相等时则取决于亲和力大小两药内在活性相等时则取决于亲和力大小A图图a,b,c三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）相等，）相等，但内在活性（但内在活性（Emax）不等）不等B图图a,b,c三药与受体的亲和力（三药与受体的亲和力（pD2）不等，）不等，但内在活性（但内在活性（Emax）相等）相等药物与受体的药物与受体的亲和力及其内亲和力及其内在活性对量效在活性对量效曲线的影响曲线的影响 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类1、激动药激动药（ago

24、nist）概念：既有亲和力又有内在活性的药物概念：既有亲和力又有内在活性的药物 分类：完全激动药（分类：完全激动药（full agonist)=1 部分激动药（部分激动药（partial agonist)0 12、拮抗药拮抗药 （antagonist）概念：有亲和力而无内在活性的药物。概念：有亲和力而无内在活性的药物。=0 分类分类：竞争性拮抗药：竞争性拮抗药 激动药激动药Emax不变不变 激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移 拮抗参数拮抗参数pA2 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 Emax下降下降 曲线右移曲线右移important竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antago

25、nist)u与受体结合是可逆的，能与激动药与受体结合是可逆的，能与激动药竞争同一受体竞争同一受体，拮，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消u增加激动药的剂量，量效曲线平行右移增加激动药的剂量，量效曲线平行右移u最大效应最大效应E Emaxmax不变不变 pA pA2 2（拮抗参数）（拮抗参数）：概念：概念：p p3131 表示竞争性拮抗药的作用强度表示竞争性拮抗药的作用强度 其值越大，拮抗作用越强其值越大，拮抗作用越强 竞争性拮抗药竞争性拮抗药最大反应不降低曲线平行右移非非竞争性拮抗药竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)u与受

26、体结合是不可逆的，与受体结合是不可逆的，不能不能与激动药与激动药竞争同竞争同一受体，一受体，但它与受体结合可妨碍激动剂与受体但它与受体结合可妨碍激动剂与受体结合。结合。u量效曲线右移，但不平行量效曲线右移，但不平行uEmaxEmax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用取消拮抗药的作用 非竞争性拮抗非竞争性拮抗u最大反应降低曲线不平行右移五、受体的类型五、受体的类型u1.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 u2离子通道偶联型受体离子通道偶联型受体u3具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 u4细胞内受体细胞内受体六、细胞内信号转导六、细胞内

27、信号转导概念概念：受体在识别相应配体（第一信使）并与之结合后，细受体在识别相应配体（第一信使）并与之结合后，细胞内第二信使胞内第二信使(second messenger)(second messenger)如环磷酸腺苷（如环磷酸腺苷（cAMPcAMP）等）等物质增加，参与细胞的各种生物调控过程，物质增加，参与细胞的各种生物调控过程，将获得信息增将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器，才能发挥其特定的生理功强、分化、整合并传递给效应器，才能发挥其特定的生理功能或药理效应。这种将细胞外信息传递到细胞内的过程称为能或药理效应。这种将细胞外信息传递到细胞内的过程称为信号传导。信号传导。参与细胞内第二

28、信使的物质：参与细胞内第二信使的物质：u环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP）u环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（cGMP）u肌醇磷脂肌醇磷脂u钙离子钙离子 第一信使第一信使 为细胞外的信使物质 如：内源性、外源性第二信使第二信使 为细胞内产生的信息分子 如：cAMP第三信使第三信使 是指负责细胞核内外信息传递的物质 如：生长因子、转化因子七、受体的调节七、受体的调节 p34u概念：概念：受体的数量、亲和力及效应力受受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。而发生的变化，称为受体调节。u调节方式：调节方式：1、受体脱敏（向下调

29、节）、受体脱敏（向下调节）2、受体增敏（向上调节）、受体增敏（向上调节）important 要点回顾要点回顾u药物作用的基本规律药物作用的基本规律u药物作用、药理效应、药物作用、药理效应、副作用、毒性反副作用、毒性反应应、后遗效应、停药反应等概念、后遗效应、停药反应等概念u药物的药物的量效关系、量效曲线及临床意义量效关系、量效曲线及临床意义u量反应、质反应、量反应、质反应、效能、效价强度、治效能、效价强度、治疗指数、受体、激动剂、拮抗剂、疗指数、受体、激动剂、拮抗剂、受体受体的调节等概念的调节等概念此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢