Z13第十三章—激素类药物.pptx

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1、第十三章第十三章 激素类药物激素类药物 HormoneDrugs药物化学教研室药物化学教研室丛蔚丛蔚1第十三章第十三章激素类药物激素类药物HormoneDrugs第二节第二节 肽类激素类药物肽类激素类药物第三节甾体激素第三节甾体激素1.3.第一节第一节 前列腺素类药物前列腺素类药物2.2n激素激素(Hormones)是由是由内分泌腺或内分泌细胞内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。液或淋巴液到达靶部位而起作用。n一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为组

2、织，称为靶器官或靶组织靶器官或靶组织。n在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即白质，即激素受体激素受体。n激素通过与受体结合而产生生理作用。激素通过与受体结合而产生生理作用。3激素简介激素简介n激素具有调节机体的激素具有调节机体的新陈代谢新陈代谢、生长发育生长发育、神经信号传导神经信号传导、生殖生殖等重要生命活动的作用。等重要生命活动的作用。n激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为度仅为10-10mol/L，就能检测，就能检测出较为明显的出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。生理活性。在

3、体内通过酶的作用而代谢失活。n只只有有对对某某种种激激素素的的结结构构、作作用用、合合成成和和代代谢谢研研究究非非常常清清楚楚，性性质质相相对对稳稳定定，有有治治疗疗价价值值且能工业生产，这种激素才能作为药用。且能工业生产，这种激素才能作为药用。4激素简介激素简介过多：巨人症过多：巨人症过少：侏儒症过少：侏儒症过多：低血糖过多：低血糖过少：糖尿病过少：糖尿病激素的影响激素的影响过多：心悸、多汗过多：心悸、多汗过少：肥胖、嗜睡过少：肥胖、嗜睡生长激素生长激素胰岛素胰岛素甲状腺素甲状腺素5n按照结构可分为：按照结构可分为：前前列列腺腺素素类类终终止止妊妊娠娠和和催催产产、治治疗疗胃胃溃溃疡疡、抗血

4、栓药。抗血栓药。肽类激素类肽类激素类胰岛素、降钙素胰岛素、降钙素甾甾体体激激素素类类雌雌激激素素、雄雄激激素素、孕孕激激素素、皮皮质质激素激素n按照药理作用类型可分为：按照药理作用类型可分为：拟激素药拟激素药(激动剂激动剂)抗激素药抗激素药(拮抗剂，酶抑制剂拮抗剂，酶抑制剂)6激素类药物的分类激素类药物的分类第一节第一节前列腺素类药物前列腺素类药物ProstaglandinDrugs7n前列腺素前列腺素(Prostaglandins,PGs)是一类含是一类含20个碳个碳原子原子，具有五元脂环，带有，具有五元脂环，带有两个侧链两个侧链(上侧链上侧链七七个碳原子、下侧链个碳原子、下侧链八八个碳原子

5、个碳原子)的的一元脂肪酸一元脂肪酸。n根据分子中根据分子中五元脂环五元脂环上取代基上取代基(主要是主要是羟基羟基及及氧氧)的不同，将的不同，将PG分为分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，用等类型，用PGA、PGBPGF表示；表示；n而分子中侧链的而分子中侧链的双键个数双键个数，则标在，则标在E或或F等的等的右右下角下角，例如，例如PGE或或PGF上侧链和下侧链分别有一上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为个双键，则称为PGE2或或PGF2；再根据；再根据五元脂环五元脂环上上9位的立体情况位的立体情况，在命名时于数字之后再加上，在命名时于数字之后再加上、。第一节第一节 前列腺素类药物前列

6、腺素类药物89前列腺素类化合物前列腺素类化合物 nPGE和和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；可用于终止妊娠和催产；nPGE1、PGE2和和PGA能抑制胃液的分泌，保能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；胃炎及肠炎；nPGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。抗血栓类药物研究的重要对象。10前列腺素的生理功能前列腺素的生理功能 nAA是人体一种是人体一种必需脂肪酸必需脂肪酸，化学名为，化学名为5,8,11,14

7、-二二十碳四烯酸。十碳四烯酸。n在正常情况下，在正常情况下，AA是作为大多数是作为大多数细胞膜磷脂基质细胞膜磷脂基质共轭成分共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性创伤性事件事件(如组织损伤、毒素暴露或激素刺激如组织损伤、毒素暴露或激素刺激)中，刺激中，刺激磷脂酶磷脂酶A2(PLA2)，响应产生释放的，响应产生释放的游离游离AA可能通可能通过过环氧化酶环氧化酶和和脂氧合酶脂氧合酶两条途径被代谢。两条途径被代谢。nPGs和其他类花生酸是由和其他类花生酸是由花生四烯酸花生四烯酸(ArachidonicAcid,AA)氧化代谢产生的。氧化代谢产生的。11前列腺素的来

8、源前列腺素的来源 nPGs除了作为除了作为炎症介质炎症介质外，还可以发挥外，还可以发挥神经保护神经保护作用作用:上调具有神经保护作用的上调具有神经保护作用的热休克蛋白热休克蛋白和阻断和阻断核转录因核转录因子子NF-B的激活；促进神经生长因子的合成；抑制的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤肿瘤坏死因子坏死因子；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放

9、等。元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。n经研究发现，经研究发现，环氧化酶途径环氧化酶途径中的中的PGs与导致炎症有与导致炎症有关，其中关，其中血栓素血栓素A2(ThromboxaneA2,TXA2)是促使是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了阿司匹林阿司匹林(Aspirin)作为预防血栓的新用途。作为预防血栓的新用途。1213花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢途途径径u化学名：化学名：(11,13E)-11,16-二羟基二羟基-16-甲基甲基-9-氧前氧前列烷列烷-13-烯烯

10、-1-甲酸甲酯甲酸甲酯u(11,13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oicacidmethylester14米索前列醇米索前列醇 Misoprostol 本品为本品为C16位位的外消旋体，其中的外消旋体，其中11R、16S-构型构型的异构体是药效成分的异构体是药效成分。临床用途：临床用途：保护胃黏膜，用于胃及十二指肠溃疡；保护胃黏膜，用于胃及十二指肠溃疡；与与米非司酮米非司酮序贯合并使用，终止早期妊娠。序贯合并使用，终止早期妊娠。15n天然天然PGE1的肺和肝首过一次失活达的肺和肝首过一次失活达80%，半衰期，半衰期只有只有1mi

11、n。n其失活主要原因是在其失活主要原因是在15-羟基前列腺素脱氢酶羟基前列腺素脱氢酶作用作用下下PGE1的的C15-羟基被氧化成酮基羟基被氧化成酮基，进而在，进而在13还原还原酶作用下可使酶作用下可使C13-双键还原双键还原，再经，再经-氧化或氧化或-氧化氧化成代谢产物从尿中排泄成代谢产物从尿中排泄。16n本品系防止本品系防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加上的羟基因位阻增加，这样一来不受，这样一来不受15-羟前列羟前列腺素脱氢酶腺素脱氢酶的影响

12、而氧化。这不但使代谢失活的时的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。间变慢及作用时间延长，而且口服有效。PGE1米索前列醇米索前列醇17单选题单选题18和米非司酮合用，用于抗早孕的前列腺素类药物和米非司酮合用，用于抗早孕的前列腺素类药物是哪一个是哪一个A米索前列醇米索前列醇B卡前列素卡前列素C前列环素前列环素D前列地尔前列地尔E地诺前列醇地诺前列醇第二节第二节肽类激素类药物肽类激素类药物PeptideHormoneDrugs19n肽类激素肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是主要分泌器官是下丘脑下丘脑及及脑垂

13、体脑垂体，在其他一些器官，在其他一些器官(如胃肠道、脑组织、肺以及心脏如胃肠道、脑组织、肺以及心脏)中也发现一些内中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。源性肽类激素，多数处于研究阶段。n最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状促甲状腺激素释放激素腺激素释放激素(TRH)，而多数肽类激素可由十个、，而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于明显界限。一般认为，分

14、子量大于5000的称为的称为蛋白蛋白质激素质激素，而分子量小于，而分子量小于1000的称为的称为寡肽激素寡肽激素。第二节第二节 肽类激素类药物肽类激素类药物PeptideHormoneDrugs20n对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨氨基酸从左至右排列基酸从左至右排列，左为氨基末端左为氨基末端(N-末端末端)，右为右为羰基末端羰基末端(C-末端末端)。不少多肽激素具有环状结构，。不少多肽激素具有环状结构，它们通过它们通过肽键肽键或通过或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键半胱氨酸的巯基形成二硫键而而环合，环合，以环状接头的以环状接头的N-末端氨基酸为

15、第一个氨基酸末端氨基酸为第一个氨基酸。21由由甲状腺滤泡旁细胞甲状腺滤泡旁细胞分泌，分泌，由由14种种32个氨基酸残个氨基酸残基基组成，其中第组成，其中第1位及第位及第7位两个位两个Cys通过二硫键形通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸(Glu)，又含有一个碱性氨基酸又含有一个碱性氨基酸(Arg)、一个组氨酸、一个组氨酸(His)及及氨基端，故略带氨基端，故略带碱性碱性。本品主要用于本品主要用于治疗高钙血症治疗高钙血症及及骨质疏松症骨质疏松症(骨吸收骨吸收抑制剂抑制剂)。22降钙素降钙素Calcitoninn1967年分离出年分离出人降人降钙素钙

16、素，1968年分离年分离出出鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素，均，均于于1年后合成成功。年后合成成功。现在商品应用的降现在商品应用的降钙素钙素有人降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1,7-鳗鱼降钙素鳗鱼降钙素(ECT)。最常用的人。最常用的人和鲑鱼降钙素均用和鲑鱼降钙素均用合成法制得。合成法制得。n不同种属的降钙素，不同种属的降钙素，具有相同的具有相同的氨基酸氨基酸个数个数，仅种类有所，仅种类有所不同不同。23第三节甾体激素类药物第三节甾体激素类药物SteroidHormoneDrugs24 雄性激素、蛋白同化激素和抗雄雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素药物激素药物4简介简介1甾体雌

17、激素甾体雌激素2非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素孕激素和抗孕激素5第三节甾体激素类药物第三节甾体激素类药物SteroidHormoneDrugs肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素625n甾体激素是指含有甾体激素是指含有甾体母核甾体母核结构的激素。结构的激素。n甾体激素是维持生命，调节机体物质代谢、甾体激素是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。殖的重要的活性物质。n临床上用于治疗多种疾病，并且也是计划临床上用于治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。生育及免疫抑制等不可缺

18、少的药物。26甾体激素简介甾体激素简介n替补治疗替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。：雌激素、雄激素和孕激素。n1949年发现年发现肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素及及可的松可的松能有效地能有效地治疗治疗类风湿关节炎类风湿关节炎，应用领域扩大至，应用领域扩大至皮肤病皮肤病、过敏性哮喘过敏性哮喘等变态反应疾病、等变态反应疾病、器官移植器官移植，进而，进而发现许多皮质激素新药。发现许多皮质激素新药。n1950s-1960s，开发，开发甾体避孕药甾体避孕药，是人类生育控，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。n1980s，开发孕激素受体拮抗剂，开发

19、孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物抗早孕药物出出现。现。27甾体药物的发展概况甾体药物的发展概况n四环脂烃化合物：四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核环戊烷并多氢菲母核n甾体激素甾体激素-按生理作用分类按生理作用分类性激素性激素n雌激素雌激素n雄激素雄激素n孕激素孕激素皮质激素皮质激素n糖皮质激素糖皮质激素n盐皮质激素盐皮质激素28甾体结构概述甾体结构概述雌甾烷类雌甾烷类 雄甾烷类雄甾烷类 孕甾烷类孕甾烷类29甾体母核分类甾体母核分类反反-反反-反、反、顺顺-反反-反、反、顺顺-反反-顺顺式式n与环平面垂直的键称为与环平面垂直的键称为直立键或直立键或a键键n与环平面夹角较小即平行的键称为与环平面夹角较

20、小即平行的键称为平伏键或平伏键或e键键p环平面以上环平面以上的取代基称的取代基称 位取代位取代p环平面以下环平面以下的取代基称为的取代基称为 位取代位取代30甾体母核的构象甾体母核的构象n20世纪世纪30年代，分离得到年代，分离得到天然甾体激素天然甾体激素处理过程：处理过程：15000升尿升尿15mg雄甾酮雄甾酮20000个母猪卵巢个母猪卵巢20mg黄体酮黄体酮500kg小牛肾上腺小牛肾上腺20mg醛固酮醛固酮n1946年，经年，经30步步合成路线，加工合成路线，加工575kg胆胆汁酸，才可得到汁酸，才可得到938mg可的松可的松时价时价$12000/g31甾体激素的生产史甾体激素的生产史n在

21、在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。贡献。-杜塞尔杜塞尔.马克尔马克尔 n40年代，年代，杜塞尔杜塞尔马克尔马克尔发明了用发明了用薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元作为作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。32突破性进展突破性进展薯蓣皂苷元薯蓣皂苷元n1946年，经年，经30步合成路线，加工了步合成路线，加工了575kg胆汁胆汁酸，才可得到酸，才可得到

22、938mg可的松，约可的松，约$12000/g。1949年，年，$200/g1951年，年，$10/g1955年，年，$3.5/g目前，目前，$0.6/gn上述成本降低过程归功于合成方法的改进。上述成本降低过程归功于合成方法的改进。33可的松的成本变化可的松的成本变化n雌激素雌激素为最早被发现的甾体激素，生理作用为为最早被发现的甾体激素，生理作用为促进雌性动物第二性征的发育和维持。促进雌性动物第二性征的发育和维持。n1923年从卵巢提取物中发现年从卵巢提取物中发现雌二醇雌二醇，属于，属于A环环芳香类甾体化合物芳香类甾体化合物。雌二醇雌二醇34一、甾体雌激素药物一、甾体雌激素药物n雌二醇雌二醇(

23、Estradiol)、雌酮雌酮(Estrone)和和雌三醇雌三醇(Estriol)n属于属于A环芳香类环芳香类甾体化合物甾体化合物n雌二醇雌二醇雌酮雌酮雌三醇雌三醇：活性比：活性比1:0.3:0.1雌酮雌酮雌三醇雌三醇雌二醇雌二醇35天然雌激素天然雌激素n雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇nEstra-1,3,5(10)-triene-3,17-dioln水中不溶，水中不溶，碱性水溶液碱性水溶液可溶解可溶解(酚羟基显酸性酚羟基显酸性)。36雌二醇雌二醇Estradiol37三种天然雌激素的相互转化三种天然雌激素的相互转化n可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，可从皮肤、黏膜

24、、胃肠道等途径吸收，口服后在胃口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。n口服无效口服无效，可做成霜剂或，可做成霜剂或透皮贴剂透皮贴剂通过皮肤吸收，通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。n代谢为代谢为雌酮雌酮、雌三醇雌三醇。部分。部分雌二醇雌二醇在体内以在体内以硫酸酯硫酸酯钠盐钠盐或或葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。尿中排出。38天然雌激素的吸收和代谢天然雌激素的吸收和代谢n睾酮睾酮经经芳构化酶芳构化酶将将A环芳构化而成。环芳构化而成。n局部局部雌

25、激素的产生对雌激素的产生对肿瘤的增生肿瘤的增生具有重要作具有重要作用，用，芳构化酶抑制剂芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。且可以抑制肿瘤细胞的生长。n芳构化酶抑制剂芳构化酶抑制剂可用来治疗乳腺癌。可用来治疗乳腺癌。39雌二醇的体内合成途径雌二醇的体内合成途径 n雌二醇有雌二醇有极强的生物活性极强的生物活性：10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性。对靶器官即能表现出活性。n在肝及胃肠道中迅速失活，在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效口服无效。n改造目的：改造目的：使用方便使用方便、口服口服、长效长效。炔基化炔基化成醚、成酯成醚、成酯成酯成酯4

26、0雌二醇的结构改造雌二醇的结构改造炔雌醚炔雌醚(炔雌醇炔雌醇-3-环戊醚环戊醚)n口服及注射口服及注射长效雌激素长效雌激素；n醚化产物的脂溶性增大醚化产物的脂溶性增大能在体内脂肪小球中贮能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。羟基化合物而起作用。炔雌醇炔雌醇(乙炔雌二醇乙炔雌二醇)n口服有效，口服活性口服有效，口服活性是是雌二醇雌二醇的的10-20倍。倍。n因因17 位位引入引入乙炔基乙炔基后，在肝脏中后，在肝脏中17 羟羟基基的的硫酸酯化代谢硫酸酯化代谢受受阻，并且在肠胃道中阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解可抵御微生物的降解作用。作用。41雌二

27、醇的雌二醇的17-炔基化产物炔基化产物n戊酸雌二醇戊酸雌二醇是是17 位位酯化衍生物；酯化衍生物；苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇是是3位位酯衍生物。酯衍生物。n能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇雌二醇发挥发挥作用。作用。42雌二醇的雌二醇的3/17位位酯化产物酯化产物n乙炔雌三醇的环戊醚乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发我国自行研制开发)n雌激素活性雌激素活性小于炔雌醚小于炔雌醚：口服一片口服一片5mg可延效一个月可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生药物进入体内后缓慢

28、地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用羟基后发挥作用43雌三醇的结构改造雌三醇的结构改造尼尔雌醇尼尔雌醇1.非甾体雌激素非甾体雌激素44二、非甾体雌激素及抗雌激素二、非甾体雌激素及抗雌激素n早期，早期，雌激素雌激素来源很困难：从天然植物资源中来源很困难：从天然植物资源中未发现未发现A环芳香化的甾体，而从其他甾体合成环芳香化的甾体，而从其他甾体合成雌激素又非常困难。雌激素又非常困难。n很多天然产物都展示出一定的雌激素活性，例很多天然产物都展示出一定的雌激素活性，例如如黄酮类黄酮类(大豆苷元大豆苷元)和和香豆素类香豆素类(香豆雌酚香豆雌酚)等。等。n人们对上述具有雌激素活性的非甾体类化合物人们对上述

29、具有雌激素活性的非甾体类化合物的结构进行深入研究，寻找结构简化、制备方的结构进行深入研究，寻找结构简化、制备方便的合成代用品，便的合成代用品，己烯雌酚己烯雌酚是代表性的人工合是代表性的人工合成的非甾体雌激素。成的非甾体雌激素。nSchueler(1946年年)提出：提出：刚性甾体母核两端的刚性甾体母核两端的富电子基团富电子基团(-OH、=O、-NH等等)之间的距离应在之间的距离应在0.855nm；分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。45雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基亚乙烯基)双苯酚双苯酚(1E)-4,4-(1,2-d

30、iethyl-1,2-vinylidene)bisphenol属属二苯乙烯类二苯乙烯类。反式己烯雌酚有效反式己烯雌酚有效，顺式无效，顺式无效，分子中两个苯环取代相对称。分子中两个苯环取代相对称。46己烯雌酚己烯雌酚n己烯雌酚己烯雌酚可代替可代替雌二醇雌二醇，活性更强活性更强；n可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；n口服有效口服有效，多制成口服片剂应用。，多制成口服片剂应用。n己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次作为长效油剂使用，注射一次可延效可延效23天；天；n己烯雌酚磷酸酯己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌用于前列腺癌，作用快，耐受，作用

31、快，耐受性好。性好。肿瘤细胞有较高的肿瘤细胞有较高的磷酸酯酶磷酸酯酶的活性，药物进入的活性，药物进入体内后在肿瘤细胞中更易被水解释放出更多的体内后在肿瘤细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚己烯雌酚，提高药物的选择性。，提高药物的选择性。47己烯雌酚己烯雌酚n抗雌激素分为三类：抗雌激素分为三类：选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERMs)、选择性雌激素受体下调剂选择性雌激素受体下调剂(SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs;代表代表药物药物氟维司群氟维司群)和

32、和芳构化酶抑制剂芳构化酶抑制剂(AromataseInhibitors;依西美坦依西美坦、阿那曲唑阿那曲唑和和来曲唑来曲唑)。n选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(SERMs)能在乳腺或子能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。性的一类化合物。482.抗雌激素抗雌激素(雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂)n三苯乙烯类三苯乙烯类是以是以己烯雌酚己烯雌酚

33、为先导物发展的抗雌激为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。碳上引入二甲氨基乙氧苯基。n首先发现首先发现MER-25，后来陆续发现，后来陆续发现氯米芬氯米芬(高特高特,法法地兰地兰)和和他莫昔芬他莫昔芬(Bayer,特茉芬特茉芬)等。等。49三苯乙烯类三苯乙烯类SERMMER-25氯米芬氯米芬50他莫昔芬他莫昔芬 Tamoxifen(Z)-N,N-二甲基二甲基-2-4-(1,2-二苯基二苯基-1-丁烯基丁烯基)苯氧基苯氧基乙胺乙胺(Z)-N,N-dimethyl-2-4-(1,2-diphenyl-1-b

34、utenyl)phenoxylethanamine药用为药用为顺式顺式。51他莫昔芬的代谢他莫昔芬的代谢活性代谢物，完全雌激素受体拮抗剂活性代谢物，完全雌激素受体拮抗剂n对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于乳乳腺癌腺癌术后辅助治疗。还可以用于晚期乳腺癌和术后辅助治疗。还可以用于晚期乳腺癌和卵巢癌。卵巢癌。n与与雌激素受体雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。增殖。52他莫昔芬的临床用途他莫昔芬的临床用途53托瑞米芬托瑞米芬(Orion,法乐通

35、法乐通)艾多昔芬艾多昔芬其他同类药物其他同类药物雷洛昔芬雷洛昔芬(Lilly,易维特易维特)抗骨质疏松：骨吸收抑制剂抗骨质疏松：骨吸收抑制剂米普昔芬米普昔芬n雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用具有蛋白同化作用。n对抗雌激素对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。能。n促进蛋白质合成促进蛋白质合成、兴奋骨髓造血功能，刺激血、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。细胞的生成。54三、雄性激素、蛋白同化激素三、雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素药物和抗雄激素药物1.雄激素雄激素n17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-

36、烯烯-3-酮丙酸酯酮丙酸酯n17-hydroxyandrost-4-en-3-onepropionaten结构特征：母核上取代有结构特征：母核上取代有4-3-酮酮及及17-羟基羟基55丙酸睾酮丙酸睾酮 n睾酮口服后很快被肠道吸收，并在睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢肝脏被代谢失活失活。因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或。因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。葡萄糖醛酸酯排出体外。n将睾酮制成将睾酮制成丙酸酯前药丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。56丙酸睾酮丙酸睾酮 57丙酸睾酮

37、的代谢丙酸睾酮的代谢n目的：目的：使用方便使用方便和和长效长效。n戊酸酯戊酸酯和和十一烯酸酯十一烯酸酯为长效药物，为长效药物，可每周或每月使用一次。可每周或每月使用一次。58睾酮的结构改造睾酮的结构改造n睾酮的睾酮的17-甲基甲基衍生物。衍生物。n口服口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。被破坏。n常用的常用的口服雄激素口服雄激素。n副作用：副作用：肝毒性肝毒性。59甲睾酮甲睾酮n对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性激雄性激素活性微弱，而蛋白同化活性增强素活性微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。的新化合物。即即促

38、使蛋白质的合成作用促使蛋白质的合成作用(同化作用同化作用)，抑制蛋白质，抑制蛋白质的代谢的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。n临床主要用于临床主要用于蛋白质吸收不足蛋白质吸收不足，或，或分解亢进分解亢进，如，如慢性消耗性疾病。慢性消耗性疾病。营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。等。602.蛋白同化激素蛋白同化激素n主要副作用：雄性激素活性。主要副作用：雄性激素活性。女性使用后可有女性使用后可有轻微的男性化作用。轻微

39、的男性化作用。n雄性活性的结构专一性很强，对雄性活性的结构专一性很强，对睾酮睾酮的结构稍的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如加，如19-去甲基去甲基(乙雌烯醇乙雌烯醇)，A环取代环取代(羟甲烯羟甲烯龙龙)，A环骈环环骈环(司坦唑醇司坦唑醇)等修饰。但目前未能等修饰。但目前未能得到无雄性活性的蛋白同化药物。得到无雄性活性的蛋白同化药物。n可以这么认为：可以这么认为：雄性激素具有蛋白同化作用的雄性激素具有蛋白同化作用的副作用副作用；蛋白同化激素具有雄性作用的副作用蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。61蛋白同化激素的副作用蛋白同化激素的副作用

40、n又名康力龙。为又名康力龙。为高效同化激素高效同化激素，其蛋白同化作用，其蛋白同化作用为为甲睾酮甲睾酮的的30倍，而雄激素活性仅为后者的倍，而雄激素活性仅为后者的1/4。男性化副作用较小。男性化副作用较小。n能能促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生，减少，减少钙、磷排泄，并能降低血胆固醇和甘油三酯。钙、磷排泄，并能降低血胆固醇和甘油三酯。62A环骈环：司坦唑醇环骈环：司坦唑醇633.抗雄激素药物抗雄激素药物5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂n5-还原酶还原酶可使可使睾酮睾酮转变为生理活性更强的转变为生理活性更强的二氢睾酮二氢睾酮，后者能促使前列腺增生、前列腺癌等。后者

41、能促使前列腺增生、前列腺癌等。n在研究在研究4-氮杂雄甾类氮杂雄甾类化合物时发现了一类化合物时发现了一类5-还原酶还原酶抑制剂。抑制剂。645-还原酶抑制剂还原酶抑制剂非那雄胺非那雄胺(MSD,保列治保列治/保法止保法止)度他雄胺度他雄胺(GSK,安福达安福达)n非那雄胺非那雄胺是第一个用于是第一个用于治疗良性前列腺增生治疗良性前列腺增生的的5-还还原酶抑制剂。可竞争性抑制原酶抑制剂。可竞争性抑制5-还原酶，使血清还原酶，使血清二氢二氢睾酮睾酮的浓度降低的浓度降低60%-70%，前列腺中二氢睾酮浓度，前列腺中二氢睾酮浓度降低降低85%-90%；小剂量能促进头发生长小剂量能促进头发生长，临床上用

42、，临床上用于治疗雄激素源性脱发。于治疗雄激素源性脱发。n度他雄胺度他雄胺与与非那雄胺非那雄胺类似，药效更强。类似，药效更强。65雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂氟他胺氟他胺(先灵葆雅先灵葆雅/MSD,福至尔福至尔)比卡鲁胺比卡鲁胺(AstraZenca,康士得康士得)n在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时，发现一类在寻找非甾体雄激素受体拮抗剂时，发现一类取代取代苯胺类衍生物苯胺类衍生物，可竞争性拮抗二氢睾酮素受体，阻，可竞争性拮抗二氢睾酮素受体，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。n用于治疗用于治疗良性前列腺增生良性前列腺增生或与其它药物联用治疗或与其它药物联用治疗

43、前前列腺癌列腺癌。n孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是孕激素是黄体酮黄体酮及及17-羟基黄体酮羟基黄体酮。66黄体酮黄体酮17-羟基黄体酮羟基黄体酮四、孕激素药物四、孕激素药物n孕激素孕激素在在雌激素雌激素的基础上产生生理作用：的基础上产生生理作用：抑制排卵，促进子宫内膜由增生期转为分泌期，抑制排卵，促进子宫内膜由增生期转为分泌期，降低子宫兴奋度，利于着床和保胎；降低子宫兴奋度，利于着床和保胎；促进乳腺细胞生长，升高体温；促进乳腺细胞生长，升高体温；抑制免疫，防止流产。抑制免疫，防止流产。n临床用途：临床用途：可用于可用于良性前列腺肥大良性前列

44、腺肥大和和前列腺癌前列腺癌及及子宫内膜子宫内膜癌癌的治疗；的治疗；孕激素可用于孕激素可用于替补疗法替补疗法；与与雌激素雌激素配伍，是女用配伍，是女用口服避孕药口服避孕药的主要组分。的主要组分。67孕激素的生理作用孕激素的生理作用68口服黄体酮的首过代谢失活口服黄体酮的首过代谢失活n根据上述代谢，在根据上述代谢，在黄体酮黄体酮或或17-羟基黄体酮羟基黄体酮的基的基础上将础上将6位位和和17位位修饰得到一类黄体酮类口服孕激修饰得到一类黄体酮类口服孕激素。素。69黄体酮类口服孕激素黄体酮类口服孕激素醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮(Pfizer,法禄达法禄达)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮(BMS,梅格施梅格施)

45、醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮地屈孕酮地屈孕酮(Abbott,达芙通达芙通)环丙孕酮环丙孕酮(炔雌醇复方炔雌醇复方,Bayer,达英达英35)70醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮n6-甲基甲基-17-羟基孕甾羟基孕甾-4-烯烯-3,20-二酮醋酸酯二酮醋酸酯n(6)-17-hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dioneacetaten1956年年Pincus率先采用率先采用19-去甲雄甾烷衍生物去甲雄甾烷衍生物异炔异炔诺酮诺酮作为口服避孕药，获得成功。但该孕激素在作为口服避孕药，获得成功。但该孕激素在合成过程中总是混有少量的合成过程中总是混有少量的炔雌醇甲醚炔雌醇甲醚，临床试，

46、临床试验用的是一种混合物。验用的是一种混合物。n后来发现单纯使用后来发现单纯使用异炔诺酮异炔诺酮效果反而下降，加入效果反而下降，加入少量少量雌激素雌激素效果较好。效果较好。71异炔诺酮异炔诺酮炔雌醇甲醚炔雌醇甲醚五、甾体避孕药五、甾体避孕药72避孕药的作用机制避孕药的作用机制n黄体酮黄体酮是具有是具有4-3-酮酮和和17-乙酰基乙酰基的的C-21甾体。甾体。n睾酮睾酮是具有是具有4-3-酮酮和和17-羟基羟基的的C-19甾体。甾体。73黄体酮的结构特征黄体酮的结构特征黄体酮黄体酮睾酮睾酮n在在睾酮睾酮的结构修饰中，意外发现睾酮的的结构修饰中，意外发现睾酮的17-乙炔基乙炔基衍生物雄激素活性减弱

47、衍生物雄激素活性减弱(睾酮活性的睾酮活性的1/10)，而显示出孕激素活性，且口服有效，而显示出孕激素活性，且口服有效，发现发现炔孕酮炔孕酮。74睾酮衍生物睾酮衍生物炔孕酮炔孕酮炔孕酮炔孕酮睾酮睾酮n由于由于炔孕酮炔孕酮依然有依然有部分雄激素活性部分雄激素活性，继续对其改，继续对其改造发现造发现19位甲基位甲基不是活性必需，将其去除得到不是活性必需，将其去除得到炔炔诺酮诺酮。n与与炔孕酮炔孕酮相比，相比，炔诺酮炔诺酮的孕激素活性增大的孕激素活性增大5倍，倍，雄激素活性减小雄激素活性减小1倍。是第一个上市的倍。是第一个上市的19-去甲甾去甲甾体孕激素。体孕激素。75炔诺酮炔诺酮炔孕酮炔孕酮炔诺酮炔

48、诺酮n在合成中发现：全合成在合成中发现：全合成18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮(左炔诺孕酮左炔诺孕酮)比合成炔诺酮更容易，后来发现比合成炔诺酮更容易，后来发现左炔诺孕酮左炔诺孕酮与与炔诺炔诺酮酮活性相当，但半衰期更长。活性相当，但半衰期更长。n(-)-17-乙炔基乙炔基-17-羟基羟基-18-甲基雌甾甲基雌甾-4-烯烯-3-酮酮n(-)-17-ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-estro-4-ene-3-one76左炔诺孕酮左炔诺孕酮炔诺酮炔诺酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮炔孕酮炔孕酮 17 位引入乙位引入乙炔基，雄激素活性减炔基，雄激素活性减弱，有孕激素活性，弱，有孕激素活性，并且

49、口服有效。并且口服有效。睾酮睾酮 雄激素雄激素炔诺酮炔诺酮 C-19去甲基，去甲基，孕激素活性增强，雄孕激素活性增强，雄性激素活性下降。性激素活性下降。左炔诺孕酮左炔诺孕酮C-18引入甲基，孕激素引入甲基，孕激素活性增强。活性增强。7719-去甲睾酮类孕激素小结去甲睾酮类孕激素小结n孕激素类避孕药孕激素类避孕药除了具有孕激素活性外，还有部除了具有孕激素活性外，还有部分分雄激素雄激素、糖皮质激素糖皮质激素等活性，导致不良反应。等活性，导致不良反应。n具有雄激素作用的孕激素药物可具有雄激素作用的孕激素药物可部分逆转雌激素部分逆转雌激素降低降低LDL，升高升高HDL的作用，即削弱了雌激素的的作用，即

50、削弱了雌激素的血管保护作用，导致脂代谢改变、痤疮和体重增血管保护作用，导致脂代谢改变、痤疮和体重增加，严重的甚至引发心脑血管事件。加，严重的甚至引发心脑血管事件。n理想的孕激素应在保持药理作用的前提下理想的孕激素应在保持药理作用的前提下消除雄消除雄激素副作用激素副作用，即不抵消雌激素对血管的保护作用。，即不抵消雌激素对血管的保护作用。n目前临床上应用的目前临床上应用的第四代孕激素类药物第四代孕激素类药物几乎无雄几乎无雄激素活性：地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮、曲美激素活性：地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮、曲美孕酮等。孕酮等。78孕激素药物的不良反应孕激素药物的不良反应n孕激素拮抗剂又称抗孕激素，可以孕