作用于肾上腺素能受体的药物杜.ppt

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1、第十二章第十二章 作用于肾上腺素能受体的药物作用于肾上腺素能受体的药物 基本概念：基本概念：肾上腺素肾上腺素受体受体：是能与是能与去甲去甲肾上腺素肾上腺素（norepinephrine,NE，旧，旧称称noradrenaline,NA）或）或肾上腺素肾上腺素（epinephrine,E，旧称，旧称adrenaline,AD）结合的）结合的受体的受体的总称总称。19481948年年AhlquistAhlquist将肾上腺素能受体分将肾上腺素能受体分 为为-受体和受体和-受体受体;-受体分为受体分为 1 1和和 2 2亚型；亚型；-受体分为受体分为 1 1和和 2 2亚型亚型 肾上腺素受体的肾上腺

2、素受体的分类分类：基本概念：基本概念：肾上腺素能肾上腺素能药物药物：一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟拟肾上腺素药和肾上腺素药和抗抗肾上腺素药。肾上腺素药。拟拟肾上腺素肾上腺素药药：是一类通过是一类通过兴奋交感神经兴奋交感神经而而发挥作用发挥作用的药物，的药物，亦称为拟交感神经药拟交感胺和儿茶酚胺等。亦称为拟交感神经药拟交感胺和儿茶酚胺等。其中直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体其中直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生产生或或型作用的型作用的药物称物称为肾上腺素受体激上腺素受体激动剂。基本概念：基本概念：肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺肾上腺素受体肾上腺素受体激动

3、剂激动剂的的用途用途：激动剂药物激动剂药物用途用途兴奋兴奋 1受体受体升升高高血压血压和和抗休克抗休克兴奋兴奋 2受体受体降降血压血压兴奋兴奋 1受体受体强心强心和和抗休克抗休克兴奋兴奋 2受体受体平喘平喘和改善微循环和改善微循环及防止早产及防止早产内源性神经递质的内源性神经递质的生物合成生物合成 去甲肾上腺素去甲肾上腺素、多巴胺多巴胺、肾上腺素肾上腺素都属于肾上腺都属于肾上腺素能神经递质，均在突触前神经细胞内生物合成素能神经递质，均在突触前神经细胞内生物合成见课本见课本 208 代谢代谢主要内容：主要内容：一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物物二、二、受体激动剂受体激动剂三、选择性三、选择性受

4、体激动剂受体激动剂四、肾上腺素受体激动剂的四、肾上腺素受体激动剂的构效关系构效关系第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物物第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物（续）物（续）第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物物肾上腺素肾上腺素：（R）-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-羟基乙基羟基乙基-1，2-苯二酚；苯二酚；（R）-4-(1-Hydroxy-2-methylamino)ethyl-1，2-benzenediol。内源性活性物质内源性活性物质，能，能兴奋心脏兴奋心脏，收缩血管，

5、松弛支，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心搏骤停的气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。急救，控制支气管哮喘的急性发作。一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物物多巴胺多巴胺：是体内是体内合成合成去甲肾上腺素及肾上腺素的去甲肾上腺素及肾上腺素的前体前体，亦为，亦为神经递质，但因不易透过血脑屏障，主要表现为神经递质，但因不易透过血脑屏障，主要表现为外周外周作用作用。可。可直接兴奋直接兴奋和和受体受体，但对，但对2受体作用较受体作用较弱。弱。一、一、拟拟肾上腺素肾上腺素药药物物盐酸盐酸麻黄碱麻黄碱：化学名：为（化学名：为（1R，2S）-2-甲氨基甲

6、氨基-1-苯丙苯丙-1-醇盐酸盐；又醇盐酸盐；又称盐酸称盐酸麻黄素麻黄素。水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。存在于草麻黄和中麻黄等植物中的存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱生物碱，1887年被年被发现，麻黄碱能发现，麻黄碱能兴奋兴奋和和受体受体，由于其分子中不含儿茶，由于其分子中不含儿茶酚结构，因而性质酚结构，因而性质稳定稳定，口服口服有效，作用持久，但作用有效，作用持久，但作用较弱较弱，主要用于防治，主要用于防治支气管哮喘支气管哮喘、鼻塞和低血压。、鼻塞和低血压。二、二、受体激动剂受体激动剂盐酸盐酸可乐定可乐定：N-（2,6-二氯苯基）二氯苯基

7、）-4,5-二氢二氢-1H-咪唑咪唑-2-胺盐胺盐酸盐；又名氯压定。酸盐；又名氯压定。临床上主要用于临床上主要用于原发性原发性及及继发性继发性高血压高血压。二、二、受体激动剂受体激动剂可乐定分子的两种可乐定分子的两种互变异构体互变异构体:二、二、受体激动剂受体激动剂去甲肾上腺素去甲肾上腺素和和可乐定可乐定与与受体相互作用的受体相互作用的分子构象分子构象:去甲肾上腺素去甲肾上腺素 可乐定可乐定其他其他受体激动剂受体激动剂二、二、受体激动剂受体激动剂可乐定可乐定三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂最早使用的人工合成品，临床用于治疗支气管哮喘最早使用的人工合成品，临床用于治疗支气管哮喘发作。发作

8、。能兴奋能兴奋1和和2受体。有松弛支气管平滑肌的作用，受体。有松弛支气管平滑肌的作用，同时可兴奋心脏、加快心率，产生心悸、心动过速同时可兴奋心脏、加快心率，产生心悸、心动过速等较强的等较强的心脏副作用心脏副作用。三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂1、选择性、选择性1受体激动剂受体激动剂 化学名为（化学名为（）4-2-1-甲基甲基-3-（4-羟基苯基）丙基羟基苯基）丙基氨氨基基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐；苯二酚盐酸盐；选择性选择性兴奋心脏兴奋心脏的的1受体激动剂，可受体激动剂，可增加心肌收缩力增加心肌收缩力和心搏量和心搏量，而不影响动脉压和心率。，而不影响动脉压和心率。盐酸盐酸多巴酚丁

9、胺多巴酚丁胺 1和和2受体受体1、选择性、选择性1受体激动剂受体激动剂 盐酸多巴酚丁胺的盐酸多巴酚丁胺的合成：合成：其他其他选择性选择性1受体激动剂受体激动剂三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂盐酸盐酸多巴酚丁胺多巴酚丁胺 1和和2受体受体2、选择性、选择性2受体激动剂受体激动剂 儿茶酚胺类药物分子中儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基氮原子上取代基的改变的改变可以可以影响影响对对不同亚型受体的亲和力不同亚型受体的亲和力。氮原子氮原子上上取代基增大取代基增大将减少心血管作用，而将减少心血管作用，而增加增加2受体受体激动作用。激动作用。针对针对儿茶酚胺结构儿茶酚胺结构类药物在体内类药物在体内易

10、代谢易代谢分解的分解的特点，从特点，从20世纪世纪60年代起开发出一系列年代起开发出一系列非儿茶非儿茶酚胺酚胺结构的选择性结构的选择性2受体激动剂。受体激动剂。三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂硫酸硫酸沙丁胺醇沙丁胺醇化学名为化学名为1-（4-羟基羟基-3-羟甲基苯基）羟甲基苯基）-2-（叔（叔丁氨基）乙醇硫酸盐；又名丁氨基）乙醇硫酸盐；又名Albutarol，舒喘舒喘灵灵。2、选择性、选择性2受体激动剂受体激动剂 三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂1和和2受体受体选择性选择性比较：比较：盐酸盐酸多巴酚丁胺多巴酚丁胺 1和和2受体受体112硫酸硫酸沙丁胺醇沙丁胺醇12硫酸硫酸沙丁胺

11、醇沙丁胺醇的的合成：合成：（见（见课本课本 P216）2、选择性、选择性2受体激动剂受体激动剂 四、拟肾上腺素药的四、拟肾上腺素药的构效关系构效关系（P218）1、必须具有、必须具有苯苯乙乙乙乙胺胺的基本结构的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；则作用强度下降；2、多数、多数肾上腺素受体激动剂在氨基的肾上腺素受体激动剂在氨基的位位具有具有羟基羟基，此，此羟基的存在，羟基的存在，对活性有显著影响对活性有显著影响。3、苯环、苯环3，4-二羟基二羟基的存在可显著的存在可显著增强增强、激动活性激动活性，但，但此类具儿茶酚结构的药物常常此类具儿茶酚结构的药物常常不能

12、口服不能口服。四、拟肾上腺素药的四、拟肾上腺素药的构效关系构效关系4、侧链氨基氢侧链氨基氢被非极性烷基被非极性烷基取代取代时，基团的大小与受体的时，基团的大小与受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大取代基越大，对对受体的受体的选择性越大选择性越大，相对的对，相对的对受体的亲和力就越小。受体的亲和力就越小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为现为1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。使活性下降，毒性增大。5、侧

13、链、侧链氨基氨基的的-碳原子上引入甲基碳原子上引入甲基，则由于甲基的，则由于甲基的位阻位阻效效应，应，阻碍阻碍单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO）对氨基的）对氨基的氧化代谢氧化代谢脱氨，脱氨，从而使药物的从而使药物的作用时间延长作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。四、拟肾上腺素药的四、拟肾上腺素药的构效关系构效关系第二节、第二节、抗抗肾上腺素药肾上腺素药一类能一类能与与肾上腺素能肾上腺素能受体结合受体结合，不产生或较少不产生或较少产生拟肾上腺素产生拟肾上腺素作用作用，

14、却能阻断肾上腺素能神，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。分为分为受体阻断剂和受体阻断剂和受体阻断剂。受体阻断剂。一、一、受体阻断剂受体阻断剂非选择性非选择性受体阻断剂受体阻断剂1受体阻断剂受体阻断剂2受体阻断剂受体阻断剂1、非选择性非选择性受体受体阻断剂阻断剂 不可逆不可逆可逆、短效可逆、短效原因见课本原因见课本P221临床：用于治疗临床：用于治疗外周血管痉挛性外周血管痉挛性疾病，疾病，如肢端动如肢端动脉痉挛症、手足脉痉挛症、手足发绀等发绀等2、选择性、选择性1受体阻断剂受体阻断剂 选择性选择性1受体受体阻断剂阻断剂能通过扩

15、张血管，降低总能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使外周血管阻力，使血压下降血压下降，而心排血量无明，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，显变化，并较少引起心动过速副作用，降压降压效效果良好。果良好。2、选择性、选择性1受体阻断剂受体阻断剂 盐酸哌唑嗪盐酸哌唑嗪1-(4-氨基氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑啉喹唑啉基基)-4-(2-呋喃甲酰呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐，又名脉宁平，降压嗪。哌嗪盐酸盐，又名脉宁平，降压嗪。第一个选择性的第一个选择性的1受体阻断剂受体阻断剂，临床用于，临床用于治疗治疗各种病各种病因引起的因引起的高血压高血压和和充血性心力衰竭充血性心力衰竭。有有、和和等

16、多种晶型。不同晶型的生物活性强度等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以不同，其中以晶型的抗高血压作用最好，因此产品晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。对晶型有要求。盐酸哌唑嗪的盐酸哌唑嗪的合成：合成：2、选择性、选择性1受体阻断剂受体阻断剂 盐酸哌唑嗪盐酸哌唑嗪其他选择性其他选择性1受体阻断剂受体阻断剂盐酸哌唑嗪盐酸哌唑嗪4-氨基氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑啉结构喹唑啉结构半衰期增长半衰期增长23倍倍半衰期更长半衰期更长非喹唑啉结构非喹唑啉结构选择性选择性2受体阻断剂受体阻断剂 从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用

17、作研究研究2受体受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。脉硬化、男性性功能障碍。二、二、受体阻断剂受体阻断剂临床上：主要用于临床上：主要用于治疗治疗心律失常、心律失常、心绞痛心绞痛、高血压高血压、心心肌梗死肌梗死等等心血管疾病心血管疾病。分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障

18、。水溶性谢，易通过血脑屏障。水溶性受体阻断剂，如阿替洛受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。尔、索他洛尔，多属心脏选择性。普萘洛尔普萘洛尔的发现的发现二、二、受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔受体受体激动激动第一个第一个受体受体阻断剂阻断剂很强很强受体阻断受体阻断中枢中枢副作用及副作用及致癌致癌1、受体阻断剂的受体阻断剂的基本结构类型基本结构类型和常用药物和常用药物 二、二、受体阻断剂受体阻断剂盐酸盐酸普萘洛尔普萘洛尔1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；，又名丙醇盐酸盐；，又名心得安。心得安。临床上用于临床上用于预防心绞痛预防心绞痛，治疗，治疗心律失常

19、心律失常。S构型构型具有具有强效强效的的受体阻断作用，而受体阻断作用，而R构型的阻构型的阻断作用断作用很弱很弱，对映体活性比，对映体活性比ER为为40。二、二、受体阻断剂受体阻断剂SR盐酸普萘洛尔的盐酸普萘洛尔的合成合成本路线是合成芳氧丙醇胺类本路线是合成芳氧丙醇胺类受体阻断剂时引入侧链的受体阻断剂时引入侧链的通用方法。通用方法。二、二、受体阻断剂受体阻断剂阿替洛尔：阿替洛尔：目前应用的目前应用的选择性最高选择性最高的的1受体阻断剂。受体阻断剂。能有效地治疗能有效地治疗心绞痛心绞痛、高血压高血压和和心律失常心律失常，作用快，作用快速、持久。速、持久。二、二、受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔

20、二、二、受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔马来酸马来酸噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔 本品为本品为强效强效非选择性非选择性受体阻断剂受体阻断剂，作用比普，作用比普萘洛尔强萘洛尔强8倍以上。无内倍以上。无内源性拟交感活性，临床源性拟交感活性，临床上可用于上可用于治疗心绞痛和治疗心绞痛和高血压高血压。二、二、受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔2、受体阻断剂的受体阻断剂的构效关系构效关系 二、二、受体阻断剂受体阻断剂1）基本基本空间结构空间结构2）芳环芳环部分部分3）侧链侧链部分部分4）氮氮取代基取代基2、受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 1）基本空间结构（的相似性）基本空间结构（的相

21、似性）受体受体拮抗剂拮抗剂的基本的基本结构要求结构要求与与激动剂激动剂相似相似受体激动受体激动受体阻断剂受体阻断剂2）芳环部分）芳环部分 （见（见P227）芳香环芳香环及环上及环上取代基取代基的结构的结构要求不甚严格要求不甚严格。取代基的。取代基的位位置置与与1受体阻断作用的受体阻断作用的选择性相关选择性相关。如苯环。如苯环4-位取代基位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对对1受体有较高的特异性，为选择性受体有较高的特异性，为选择性1受体阻断剂。受体阻断剂。在在苯环苯环引入引入极性极性的的甲磺酰氨基甲磺酰氨基或或乙酰氨基乙

22、酰氨基，可降低脂溶，可降低脂溶性，性，避免避免产生抑制心脏的产生抑制心脏的副副作用。作用。2、受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 2、受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 3）侧链侧链部分部分侧链侧链-位位一般无取代基一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但-位引入甲基，可增加对位引入甲基，可增加对2受体的选择性。受体的选择性。2、受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 4）N取代基取代基 侧链氨基上取代基侧链氨基上取代基对对受体阻断活性的影响受体阻断活性的影响大体上与大体上与激动激动剂相平行剂相平行。氮原子氮原子没没有任何有任何取代取代的伯胺化合物的伯胺化合物活性较小活性较小，异丙基异丙基和和叔叔丁基丁基取代的取代的活性最高活性最高。活性。活性次序次序为叔丁基为叔丁基 异丙基异丙基 仲丁仲丁基基,异丁基异丁基,仲戊基。仲戊基。烷基碳原子烷基碳原子小于小于3，或或烷基烷基碳链更长碳链更长，或，或N,N-双取代双取代的叔的叔胺，均使胺，均使活性下降活性下降。用用芳基芳基或或金刚烷类金刚烷类基团取代的基团取代的仲胺活性仲胺活性全部全部丧失丧失。氮原子。氮原子季铵化季铵化后只有后只有很低很低的的活性活性。对对和和受体都有阻断作用的药物受体都有阻断作用的药物