作用于血液与造血器官的药物.ppt

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1、作用于血液及造血器官的药物1掌握肝素、香豆素类的药理作用、作用原理、临床应用和不良反应。2掌握铁剂、叶酸和维生素B12的药理作用和临床应用。3熟悉链激酶、尿激酶和维生素K的药理作用和临床应用。4了解其它作用于血液和造血器官的药物。目的与要求目的与要求重点、难点重点、难点n重点：n1肝素和香豆素类的抗凝特点，药理作用，临床应用和不良反应。n2铁剂、叶酸和维生素B12的药理作用和临床应用。n难点：n1血液凝固过程。n2抗凝血药的作用原理。第一节抗凝血药 抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。纤维蛋白原凝血酶原组织凝血激素

2、 Ca2+前加速素前转变素抗血友病因子血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质接触因子纤维蛋白稳定因子凝血因子（bloodclottingfactors）前激肽释放酶、高分子激肽原血小板的磷脂 凝血过程蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链 a凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取肝素(heparin)化学结构与来源1.抗凝作用：体内、体外AT能与许多因子（凝血酶、因子a、a、a、a、K a）及纤维蛋白溶酶发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，从而抑制这些因子，发挥 抗 凝 血 作 用。肝 素 可 加 速 抗 凝 血 酶（antithromb

3、in,AT）产生强大抗凝作用 2.降脂作用：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL 【药理作用】肝素口服不被吸收,常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。【体内过程】1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。【临床应用】1.自

4、发性出血 注射鱼精蛋白（protamine）2.血小板缺乏 3.早产及胎儿死亡3.骨质疏松【不良反应】低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)依诺肝素（enoxaparin）替 地肝素(tedelparin)抗凝作用以测定抗Xa活性决定。与血浆蛋白的亲和力低，有更好的量效关系tl2比肝素长2-4倍。较少与PF4结合，较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放骨Ca2+丢失轻 水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同.水 蛭 素(hiru

5、din)口服抗凝药 基本结构：4-羟基香豆素 香豆素类 双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）维生素K拮抗剂，阻止维生素K的反复利用特点：对已形成的凝血因子无抑制作用 抗凝作用出现时间较慢 需812小时后发挥作用13天达到高峰 停药后抗凝作用尚可维持数天 【药理作用】口服吸收完全，与血浆蛋白结合率为90%99%，t1/2为1060小时，主要在肝及肾中代谢【体内过程】【临床应用】与肝素同，可防止血栓形成与发展食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。水合

6、氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。【药物相互作用】Sodium citrate为体外抗凝药，其酸根与为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形可形成难解离的可溶性络合物，导致血中成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，浓度降低，故有抗凝作用。故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每仅用于体外抗凝，如输血时每100 mL全血中加入全血中加入2.5%sodium citrate 10 mL可使血液不凝固。可使血液不凝固。枸橼酸钠（sod

7、ium citrate）阿司匹林(Aspirin)乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid)第二节 抗血小板药使环氧酶失活抑制花生四烯酸代谢，减少血栓素A2(TxA2)的产生，使血小扳功能抑制。抑制血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对血小板有抑制作用。对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复噻氯匹定(ticlpidine)能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干扰血小板膜糖蛋白GPba受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。双嘧达莫(dipyridamole)潘生丁(persantin)抑

8、制磷酸二脂酶。抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。前列环素(prostacyclin，PGl2)激活腺苷环化酶使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。第三节纤维蛋白溶解药 (fibrinolyticdrugs)促 进 纤 溶，溶 解 血 栓，溶 栓 药(thrombo1yticdrugs)治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。为加强特异性以减少出血并发症、延长半衰期，采用生物工程学方法研制开发高效而特异的新纤溶药的工作

9、正在进行。能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗死面积减少，梗死血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有疗效。须早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳。链激酶(streptokinase，SK)由人肾细胞合成，无抗原性。肝、肾灭活。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。尿激酶(urokinase，UK)含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白内源性t-PA由血管内皮产生对血栓部位有一定的选择性组织型纤溶酶原激活物(t-PA)对循环血液中纤溶

10、酶原作用弱对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍n阿尼普酶(anistreplase)阿阿尼尼普普酶酶(anistreplase)是是将将streptokinase进进行行改改良良的的第第二二代代溶溶栓栓药药，是是streptokinase与与乙乙酰酰化化纤纤溶溶酶酶原原形形成成的的复复合合物物。Anistreplase进进入入血血液液后后经经逐逐渐渐去去乙乙酰酰化化作作用用而而被被激激活活，然然后后与与纤纤溶溶酶酶原原结合，使后者活化为纤溶酶。结合，使后者活化为纤溶酶。临临床床常常用用于于急急性性心心肌肌梗梗死死，可可改改善善症症状状，降降低病死率，也用于其他血栓性疾病。低病死率，也用于其

11、他血栓性疾病。最最常常见见不不良良反反应应为为出出血血，常常发发生生于于注注射射部部位位或或胃胃 肠肠 道道，亦亦 可可 发发 生生 一一 过过 性性 低低 血血 压压 和和 与与streptokinase类似的过敏反应。类似的过敏反应。第四节 促凝血药维生素K（vitaminK）基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。【药理作用】维生素K缺乏引起

12、的出血：梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。【临床应用】氨甲苯酸（氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA）PAMBA又又称称对对羧羧基基苄苄胺胺，能能竞竞争争性性抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子，导导致致纤纤溶溶酶酶原原不不能能转转变变为为纤纤溶溶酶酶，从从而而抑抑制制纤纤维维蛋蛋白白的的溶溶解解，产生止血效果。生物利用度为产生止血效果。生物利用度为70%。t1/2为为60 min。临临床床主主要要用用于于治治疗疗各各种种纤纤溶溶亢亢进进所所致致的的出出血血，如如肺

13、肺、肝肝、胰胰、前前列列腺腺、甲甲状状腺腺、肾肾上上腺腺等等手手术术所所致致的的出出血血，产产后后出出血血、前前列列腺腺肥肥大大出出血血、上上消消化化道道出出血血等等，因因为为这这些些脏脏器器及及尿尿内内存存有有较较大大量量纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子。但但对对癌癌症症出出血血、创创伤伤出出血血及及非非纤纤维维蛋白溶解引起的出血无止血效果。蛋白溶解引起的出血无止血效果。PAMBA不不良良反反应应少少，但但应应用用过过量量可可致致血血栓栓，并并可可能能诱诱发发心心肌梗死。肌梗死。纤维蛋白溶解抑制剂潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可

14、诱发溶血。【不良反应】第五节抗贫血药缺铁性贫血：铁剂治疗巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血：治疗比较困难。铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。硫酸亚铁(ferroussulfate)、构椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷铁(irondextran)等。口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。

15、胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。体内过程 治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。构椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。临床应用 胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺不良反应广泛存在于动、植物性食品中。食物中叶酸和叶

16、酸制剂5甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)。H4PteGlu（传递一碳单位）参与DNA代谢叶酸(folicacid)维生素B12甲基B12用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。临床应用为含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。维生素B12(vitaminB12)药理作用维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。维

17、生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。体内过程临床应用恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗 红红细细胞胞生生成成素素（erythropoietin，EPO）是是由由肾肾皮皮质质近近曲曲小小管管管管壁壁细细胞胞分分泌泌的的由由166个个氨氨基基酸酸组组成成的的蛋蛋白白质质，相相对对分分子质量为子质量为34 103。现用。现用DNA重组技术人工合成。重组技术人工合成。EPO能能刺刺激激红红系系干干细细胞胞生生成成，促促进进红红细细胞胞成成熟熟，使使网网织织红红细细胞

18、胞从从骨骨髓髓中中释释放放出出来来以以及及提提高高红红细细胞胞抗抗氧氧化化功功能能，从从而而增加红细胞数量并提高血红蛋白含量。增加红细胞数量并提高血红蛋白含量。EPO对对多多种种贫贫血血有有效效，特特别别是是造造血血功功能能低低下下者者疗疗效效更更佳佳。临临床床主主要要用用于于肾肾衰衰竭竭需需进进行行血血液液透透析析的的贫贫血血患患者者，也也可可用用于于慢慢性性肾肾病病引引起起的的贫贫血血、肿肿瘤瘤化化疗疗和和艾艾滋滋病病药药物物治治疗疗所所致致的的贫贫血等。血等。不不良良反反应应主主要要有有流流感感样样症症状状，慢慢性性肾肾功功能能不不全全者者可可致致血血压上升和癫压上升和癫发作，某些患者可

19、有血栓形成等。发作，某些患者可有血栓形成等。红细胞生成素 粒粒细细胞胞-巨巨噬噬细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor GM-CSF）又又称称生生白白能能、沙沙格格莫莫丁丁（sargramostin）。重重组组人人GM-CSF是是由由127个个氨氨基基酸酸组组成成的的糖糖蛋白。蛋白。具具有有广广泛泛的的活活性性。其其主主要要作作用用是是刺刺激激粒粒细细胞胞、单单核核细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞和和巨巨核核细细胞胞等等多多种种细细胞胞的的集集落落形形成成和和增增生生。对对红红细细胞胞增生也有间接影响。增生也

20、有间接影响。GM-CSF对对某某些些脊脊髓髓发发育育不不良良患患者者、再再生生障障碍碍性性贫贫血血患患者者及及与与中中性性粒粒细细胞胞减减少少有有关关的的AIDS患患者者，可可刺刺激激骨骨髓髓细细胞胞生生成成。临临床床主主要要用用于于预预防防恶恶性性肿肿瘤瘤放放疗疗、化化疗疗引引起起的的白白细细胞胞减减少少以以及及并并发发感染等。感染等。不不良良反反应应有有发发热热、皮皮疹疹、呼呼吸吸困困难难、骨骨及及肌肌肉肉痛痛，皮皮下下注注射射部部位位红红斑斑等等。首首次次静静脉脉滴滴注注时时可可出出现现潮潮红红、低低血血压压等等症症状状。严严重重的的不不良良反反应应为为心心功功能能不不全全、支支气气管管

21、痉痉挛挛、肺肺水水肿肿、颅颅内内高高压、晕厥等。压、晕厥等。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）是是重重组组人人G-CSF，又又称称非非格格司司亭亭（filgrastim），是是由由175个个氨氨基基酸酸组组成成的的糖糖蛋蛋白白。其其主主要要作作用用是是增增加加中中性性粒粒细细胞的生成，也能增强细胞的吞噬功能和细胞毒的功能。胞的生成，也能增强细胞的吞噬功能和细胞毒的功能。Filgrastim可可使使某某些些骨骨髓髓发发育育不不良良和和骨骨髓髓损损伤伤患患者者中中性性粒粒细细胞

22、胞数数目目增增加加。临临床床用用于于肿肿瘤瘤放放疗疗、化化疗疗引引起起的的骨骨髓髓抑抑制制，对对严严重重的的先先天天性性中中性性粒粒细细胞胞减减少少也也有有一一定定的的改改善善作作用用。也也用用于于自自体体骨骨髓髓移移植植以以促促进进减减少少的的中中性性粒粒细细胞胞恢恢复复。该该药药可可采采用用皮皮下下注注射或快速静脉滴注的方式给药，患者耐受良好。射或快速静脉滴注的方式给药，患者耐受良好。不不良良反反应应有有胃胃肠肠道道反反应应、肝肝功功能能损损害害和和骨骨痛痛等等。长长期期静静脉脉滴滴注注可可引引起起静静脉脉炎炎。肝肝、肾肾、心心功功能能严严重重障障碍碍及及有有药药物物过过敏敏史史者慎用。者

23、慎用。粒细胞集落刺激因子教材：实用药理基础张虹主编，化学工业出版社。参考书：1Thebasicandclinicalpharmacology，9thedition，editedbyKatzung，2001。2Thepharmacologicalbasisoftherapeutics，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4药理学七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。教材和参考书教材和参考书思考题思考题n1.试比较肝素与双香豆素的异同。2.华发林的作用会受哪些药物影响，并简述原因。3.试述铁剂、叶酸和维生素B12的作用和用途。