第十三讲-生化药物制造工艺-糖类药物教案资料.ppt
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1、第十三讲-生化药物制造工艺-糖类药物来来源源于于动动物物的的多多糖糖,如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等;来来源源于于微微生生物物的的多多糖糖,如香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝糖肽等。(4)糖糖的的衍衍生生物物:如1,6二磷酸果糖、6磷酸葡萄糖、磷酸肌醇等。(二)多糖的药理活性(二)多糖的药理活性多糖具有十分广泛的药理生理作用药理生理作用:1、抗肿瘤和免疫促进活性、抗肿瘤和免疫促进活性多糖对免免疫疫功功能能具有重要的调节作用,从多多个个层层次次多多个个途途径径激激活活机机体体免免疫疫系系统统。包括对各种免免疫疫细细胞胞的调节,对细胞因子的调节以及对补体的调节的调节,对细胞因子的调节以及对补体的
2、调节等。香菇多糖已用于临床,另外灵芝多糖、地黄多糖、冬虫夏草多糖、海带多糖、微藻多糖等也具有抗抗肿肿瘤瘤活性活性。2、抗病毒活性、抗病毒活性多糖类在结构上与细胞表面糖糖胺胺聚聚糖糖类类似似,竞竞争争抑抑制制病病毒毒与与细细胞胞结结合合,同时又是许多细胞表面分子的模模拟配体,能直接与细胞结合,阻碍病毒的吸附。拟配体,能直接与细胞结合,阻碍病毒的吸附。3、抗凝血活性、抗凝血活性肝素肝素是天然抗凝剂,带有负电荷。甲壳素、硫酸化昆昆布布多多糖糖、海海带带多多糖糖均具有体内外抗抗凝凝血血作作用用。芦芦荟荟多多糖糖、黑黑木木耳耳多多糖糖等也具有肝素样的抗凝血作用抗凝血作用。4、抗氧化活性、抗氧化活性多糖可
3、通过提提高高抗抗氧氧化化酶酶活活性性、清清除除自自由由基基、抑抑制制脂质过氧化脂质过氧化,从而保护生物膜保护生物膜。5、抗感染作用、抗感染作用多多糖糖可以提高机体组织细胞对细细菌菌、原原虫虫、病病毒毒和和真真菌菌感感染染的抵抗力。如甲壳素对皮皮下下肿肿胀胀有有治治疗疗作作用用,对皮肤伤口有愈合作用愈合作用。6、降血脂、抗动脉粥样硬化作用、降血脂、抗动脉粥样硬化作用类肝素、硫酸软骨素、小分子量肝素等具有降降血血脂脂、降降血血胆胆固固醇醇、抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化作作用用,用于防治冠心病和动脉硬化。7、抗辐射、抗突变、抗辐射、抗突变随着人类对多糖研究的不断深入。将会发现多多糖糖更多的作用和用途
4、。二、糖类药物制备的一般方法二、糖类药物制备的一般方法(一)单糖及其衍生物的制备(一)单糖及其衍生物的制备游离单单糖糖及及小小分分子子寡寡糖糖易易溶溶于于冷冷水水及及温温乙乙醇醇,单糖、双糖类、三糖类、四糖类以及多元醇类。可以用水或在中性条件下以50乙乙醇醇为提取溶剂,也可以用82乙醇,在乙醇,在7078下回流提取下回流提取。植物材料磨碎经乙乙醚醚或或石石油油醚醚脱脱脂脂,拌加碳酸钙,(药材中拌拌入入碳碳酸酸钙钙或或氢氢氧氧化化钡钡,以防防止止酶酶和和有有机机酸酸的影响。)以50乙醇温浸,用中中性性醋醋酸酸铅铅去杂杂蛋蛋白白及其他杂质,铅离子可通通H2S除去除去,再浓缩。醇液经活性炭脱脱色色、
5、浓浓缩缩、冷冷却却、滴滴加加乙乙醚醚,或或置于硫酸干燥器置于硫酸干燥器中旋转,析出结晶。单糖或小分子寡糖也可以在提取后,用吸吸附附层层析析法法或离子交换法进行纯化或离子交换法进行纯化。(二)多糖的分离与纯化(二)多糖的分离与纯化多糖可来自动动物物、植植物物和和微微生生物物。来源不同,提取分离方法也不同。植植物物体体内内含有水水解解多多糖糖衍衍生生物物的的酶酶,必须抑抑制制或或破破坏酶的作用坏酶的作用后,才能制取天然存在形式的多糖。因温温度度升升高高,使多糖受到内内源源酶酶的的作作用用。速速冻冻冷冷藏藏是保存提取多糖材料保存提取多糖材料的有效方法。提取方法提取方法依照不同种类的多糖的溶解性质溶解
6、性质而定。酸性黏多糖酸性黏多糖常含有氨基己糖、己糖醛酸以及硫酸氨基己糖、己糖醛酸以及硫酸基基等多种结构成分,且常与蛋白质结合与蛋白质结合在一起,提取分离时,通常先用蛋白酶或浓碱、浓中性盐解蛋白酶或浓碱、浓中性盐解离蛋白质与糖的结合键后,用水提取。1、多糖的提取、多糖的提取提提取取多多糖糖时时,一般需先进行脱脱脂脂,以便多糖释放。方法是将材材料料粉粉碎碎,用甲醇或1:1乙乙醇醇乙乙醚醚混混合合液液,加热搅拌13h,也可用石油醚脱脂石油醚脱脂。动物材料动物材料可用丙酮脱脂、脱水处理丙酮脱脂、脱水处理。多糖的提取方法主要有以下几种。(1)难溶于冷水、热水,可溶于稀碱液者)难溶于冷水、热水,可溶于稀碱
7、液者对甘甘露露聚聚糖糖、半半乳乳聚聚糖糖等能形成硼硼酸酸络络合合物物的的多多糖糖,可加入硼砂硼砂,此法可得相当纯的物质。(2)易溶于温水、难溶于冷水和乙醇者)易溶于温水、难溶于冷水和乙醇者材料用冷冷水水浸浸过过,用热水提取,必要时可加加热热至至8090搅拌提取,提取液用正正丁丁醇醇与与三三氯氯甲甲烷烷混混合合液液除去杂蛋白(或用三三氯氯乙乙酸酸除除杂杂蛋蛋白白),透析后用乙醇沉淀乙醇沉淀得多糖。(3)黏多糖)黏多糖因大部分黏黏多多糖糖与与蛋蛋白白质质结结合合于细胞中,因此需用酶酶解解法法或或碱碱解解法法使糖糖蛋蛋白白质质间的结结合合键键断断裂裂,促使多糖释放多糖释放。碱碱解解法法可以防止黏多糖
8、分子中硫硫酸酸基基的水解破坏,也可以同时用酶解法酶解法处理组织。碱碱解解法法。多糖与蛋白质结合的糖糖肽肽键键对对碱碱不不稳稳定定,故可用碱解法使糖与蛋白质分开。黏多糖分子上的硫硫酸酸基基一一般般对对碱碱较较稳稳定定,但若硫硫酸酸基基与与邻邻羟羟基基处处于于反反式式结结构构或硫硫酸酸基基在C3或或C6上,此时易发生脱脱硫硫作作用用。因此对这类多糖不不宜宜用用碱碱解法提取解法提取。酶解法。酶解法。蛋白酶水解法已逐步取代碱提取法而成为提取多糖的最常用方法。鉴于蛋白酶不能断裂糖肽键及其附近的肽键断裂糖肽键及其附近的肽键,因此成品中会保留较长的肽段。为除去长肽段,常可与碱解法合用碱解法合用。2、多糖的纯
9、化、多糖的纯化多糖的纯化方法很多,但必须根据目目的的物物的的性性质质及及条条件件选择合适的纯化方法。一种方法不易得到理想的结果,因此必要时应考虑合用几种方法。(1)乙乙醇醇沉沉淀淀法法乙醇沉淀法是制备黏多糖的最常用手段。乙醇的加入,改变了溶液的极性,导致糖溶解度下降。如使用充分过过量量的的乙乙醇醇,黏黏多多糖糖浓浓度度少少于于01也可以沉淀完全沉淀完全。向溶液中加入一定浓度的盐,如醋醋酸酸钠钠、醋醋酸酸钾钾、醋醋酸酸铵铵或或氯氯化化钠钠有助于使黏多糖从溶液中析出,盐的最最终终浓浓度度5即即足足够够。使用醋醋酸酸盐盐的的优优点点是在乙醇中其溶解度更大,即使在乙乙醇醇过过量量时,也不会发生这类盐的
10、共沉淀共沉淀。加完乙醇,搅拌数小时,以保证多糖完完全全沉沉淀淀。沉淀物可用无无水水乙乙醇醇、丙丙酮酮、乙乙醚醚脱水,真空干燥即可得疏松粉末状疏松粉末状产品。(2)分级沉淀法)分级沉淀法不同多糖在不同浓度的甲甲醇醇、乙乙醇醇或或丙丙酮酮中的溶溶解解度度不不同同,因此可用不同浓度的有有机机溶溶剂剂分分级级沉沉淀淀分子量大小不同的黏多糖。在Ca2、Zn2十十等等二二价价金金属属离离子子的的存存在在下下,采用乙乙醇分级分离醇分级分离黏多糖可以获得最佳效果。(3)季季铵铵盐盐络络合合法法黏黏多多糖糖与一些阳阳离离子子表表面面活活性性剂剂如十六烷基三三甲甲基基溴溴化化铵铵和十六烷基氯氯化化吡吡啶啶(CPC
11、)等能形成季铵盐络合物季铵盐络合物。这些络合物在低离子强度的水溶液中不溶解,在离子强度大时,这种络合物可以解离、溶解、释放解离、溶解、释放。无无机机盐盐浓浓度度(临界盐浓度)主要取决于聚聚阴阴离离子子的电荷密度的电荷密度。黏多糖的硫酸化程度硫酸化程度影响其电荷密度电荷密度。季季胺胺盐盐的的沉沉淀淀能能力力受其烷基链中的亚亚甲甲基基数数的影响,还可以用不不同同种种季季铵铵盐盐的的混混合合物物作为酸性黏多糖的分分离沉淀剂离沉淀剂。应应用用季季铵铵盐盐沉沉淀淀多多糖糖是是分分级级分分离离复复杂杂黏黏多多糖糖的的最最有用方法之一有用方法之一。(4)离离子子交交换换层层析析法法黏多糖由于具有酸酸性性基基
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