肿瘤血管靶向治疗-知识分享.ppt

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1、肿瘤血管靶向治疗-什么是肿瘤？什么是肿瘤？肿瘤是人体细胞组织的细胞，在外来和肿瘤是人体细胞组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。2肿瘤靶向分类肿瘤靶向分类随着社会和科技的发展，肿瘤治疗观念正在发随着社会和科技的发展，肿瘤治疗观念正在发生根本性的改变。根据靶向部位的不同，可以生根本性的改变。根据靶向部位的不同，可以将肿瘤靶向治疗分为两大类。将肿瘤靶向治疗分为两大类。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面的特异性抗原和受体作为靶点的特异性抗原和受体

2、作为靶点;肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新新生血管内皮细胞表面生血管内皮细胞表面的特异性抗原和的特异性抗原和/或或受体起作用受体起作用。3血管靶向优势血管靶向优势1、对任何任何肿瘤，都有效。瘤，都有效。2、药物剂量小、药效高、药物剂量小、药效高 3、没有抗药性、没有抗药性 4、保、保护、激活免疫、激活免疫 5、作用具有放大效应。、作用具有放大效应。4目录目录一、概述一、概述二、肿瘤血管二、肿瘤血管三、血管生长因子三、血管生长因子四、靶向药物设计四、靶向药物设计5血管生理血管生理血管是人体的一个重要器官，体内血管血管是人体的一个重要器官，体内血管的面积总和约的面

3、积总和约900，在维持人体完整性，在维持人体完整性和各种途径中发挥重要作用。和各种途径中发挥重要作用。在正常循环系统的每条血管中，内皮细在正常循环系统的每条血管中，内皮细胞都是以单层细胞的形式存在。胞都是以单层细胞的形式存在。6血管生理血管生理血管结构为多层复合，中空的管道血管结构为多层复合，中空的管道血管壁血管壁-内层内层-内皮细胞、基质膜内皮细胞、基质膜-中层中层-弹性纤维、胶原纤维、平滑弹性纤维、胶原纤维、平滑肌肌-外层外层-松弛的结缔组织松弛的结缔组织7血管与血管内皮细胞血管与血管内皮细胞实体瘤的生长可分为几实体瘤的生长可分为几个不同的阶段，经过无个不同的阶段，经过无数遗传改变后，细胞

4、出数遗传改变后，细胞出现增生或发育不良的情现增生或发育不良的情况，形成况，形成原位肿瘤原位肿瘤。但只有在所谓的但只有在所谓的“血管血管生成开关生成开关”阶段后，阶段后，肿瘤体积才会显著增大，肿瘤体积才会显著增大，直径可达数毫米。肿瘤直径可达数毫米。肿瘤组织可以通过新生血管组织可以通过新生血管源源不断地获得营养物源源不断地获得营养物质，并可能进一步发生质，并可能进一步发生肿瘤转移。肿瘤转移。8肿瘤血管的特性肿瘤血管的特性肿瘤血管可作为肿瘤导向治疗的靶标是肿瘤血管可作为肿瘤导向治疗的靶标是由于肿瘤血管不同于正常血管，前者处由于肿瘤血管不同于正常血管，前者处于不断增殖状态。于不断增殖状态。正常血管内

5、皮细胞更新周期需要正常血管内皮细胞更新周期需要120天左天左右，而肿瘤内皮细胞则少于右，而肿瘤内皮细胞则少于7天。天。9肿瘤血管的特性肿瘤血管的特性在结构方面，肿瘤血管管腔膨胀或呈囊在结构方面，肿瘤血管管腔膨胀或呈囊状，血管内皮细胞稀少，基底膜不完整，状，血管内皮细胞稀少，基底膜不完整，缺乏外周细胞和血管平滑肌，血管透过缺乏外周细胞和血管平滑肌，血管透过性高。性高。正常组织血管内皮细胞的细胞间隙一般正常组织血管内皮细胞的细胞间隙一般为为67 nm，而肿瘤微血管内皮细胞间，而肿瘤微血管内皮细胞间隙达隙达5070 nm。10肿瘤血管的特性肿瘤血管的特性在功能方面，肿瘤血管不具备完整的微在功能方面，

6、肿瘤血管不具备完整的微循环功能，血管生成后不再分化，不具循环功能，血管生成后不再分化，不具备收缩功能，不受神经及体液调节。备收缩功能，不受神经及体液调节。11肿瘤血管的特性肿瘤血管的特性肿瘤的内皮细胞为多层，血管有大量的肿瘤的内皮细胞为多层，血管有大量的桥和间隙，还存在细胞内和跨细胞的孔桥和间隙，还存在细胞内和跨细胞的孔，结果是血管通透性相对失控，血管持，结果是血管通透性相对失控，血管持续处于重建状态。续处于重建状态。12肿瘤血管的特性肿瘤血管的特性还有研究发现，肿瘤的血管壁往往是由还有研究发现，肿瘤的血管壁往往是由内皮细胞和肿瘤细胞共同组成的，或干内皮细胞和肿瘤细胞共同组成的，或干脆就是肿瘤

7、细胞围成一个中空的形态而脆就是肿瘤细胞围成一个中空的形态而模拟成血管，这可能是导致某些抗新生模拟成血管，这可能是导致某些抗新生血管形成药物治疗失败的原因之一血管形成药物治疗失败的原因之一1。13正常血管与肿瘤血管正常血管与肿瘤血管的区别的区别14肿瘤血管的生成肿瘤血管的生成 肿瘤血管的生成包括肿瘤血管的生成包括3个环节：个环节：肿瘤细胞产生一些血管生成因子肿瘤细胞产生一些血管生成因子;血管生成因子刺激内皮细胞增生和迁移血管生成因子刺激内皮细胞增生和迁移;成熟的内皮细胞降解细胞外基质并促进生成因子继续成熟的内皮细胞降解细胞外基质并促进生成因子继续移动。移动。15肿瘤血管的生成肿瘤血管的生成 内皮

8、细胞在增生之后都会经历间质降解、细胞内皮细胞在增生之后都会经历间质降解、细胞迁移、增殖过程，最后形成成熟的新生血管。迁移、增殖过程，最后形成成熟的新生血管。16肿瘤血管的生成肿瘤血管的生成由上图可见，肿瘤进入由上图可见，肿瘤进入“血管生成开关血管生成开关”后，覆盖在血管壁上的内皮细胞被活后，覆盖在血管壁上的内皮细胞被活化，并向组织迁移，不断增殖，最终分化，并向组织迁移，不断增殖，最终分化成为成熟的血管，为肿瘤细胞的生长化成为成熟的血管，为肿瘤细胞的生长提供源源不断的营养物质。提供源源不断的营养物质。17肿瘤血管的生成肿瘤血管的生成 以血管生成的各个环节及其发生过程中的以血管生成的各个环节及其发

9、生过程中的生化改变微靶点来控制肿瘤的生长及转生化改变微靶点来控制肿瘤的生长及转移，就是肿瘤血管抑制的一个重要途径：移，就是肿瘤血管抑制的一个重要途径：阻断血管阻断血管生成因子生成因子的合成和释放，拮抗的合成和释放，拮抗其作用其作用;阻断内皮细胞表面阻断内皮细胞表面整合素整合素的作用等。的作用等。18目录目录一、概述一、概述二、肿瘤血管二、肿瘤血管三、血管生长因子三、血管生长因子四、靶向药物设计四、靶向药物设计19生长因子在血管生长因子在血管生成中的作用生成中的作用研究证明，有研究证明，有20余种不同来源的细胞因余种不同来源的细胞因子参与了血管生成过程，血管内皮细胞子参与了血管生成过程，血管内皮

10、细胞生长因子生长因子VEGF和碱性成纤维细胞生长因和碱性成纤维细胞生长因子子FGF是目前研究最为广泛的两种生长因是目前研究最为广泛的两种生长因子。子。20VEGFVEGF主要由缺氧的肿瘤细主要由缺氧的肿瘤细胞、巨噬细胞和免疫系统中胞、巨噬细胞和免疫系统中某些细胞产生，它通过促进某些细胞产生，它通过促进内皮细胞产生一氧化氮，增内皮细胞产生一氧化氮，增加内皮细胞加内皮细胞通透性通透性引起血管引起血管舒张舒张2，从而使血浆蛋白进入组，从而使血浆蛋白进入组织形成一个富含纤维蛋白的暂性网络。织形成一个富含纤维蛋白的暂性网络。21VEGFVEGF可诱导促进组织再生的各种蛋白酶可诱导促进组织再生的各种蛋白酶

11、和受体的表达，并可激活细胞增殖，防和受体的表达，并可激活细胞增殖，防止内皮细胞凋亡。止内皮细胞凋亡。VEGFR-1和和VEGFR-2是两种是两种VEGF特异特异性酪氨酸激酶受体，主要表达于血管内性酪氨酸激酶受体，主要表达于血管内皮。皮。VEGF与与VEGFR-2相互作用是诱发相互作用是诱发VEGF生物反应的必要条件。生物反应的必要条件。22FGFFGF可以增加内皮可以增加内皮细胞的细胞的流动性流动性，诱，诱导细胞增殖，提高导细胞增殖，提高蛋白酶的活性，调蛋白酶的活性，调节节整合素整合素水平水平3。23整合素在血管整合素在血管生成中的作用生成中的作用整合素介导的细胞粘整合素介导的细胞粘附作用对细

12、胞生长有附作用对细胞生长有重要影响，如整合素重要影响，如整合素可以通过可以通过RGD三肽调三肽调控内皮细胞与纤维蛋控内皮细胞与纤维蛋白原、胶质原、玻璃白原、胶质原、玻璃蛋白、层粘连蛋白、蛋白、层粘连蛋白、骨连接素的粘附。骨连接素的粘附。24目录目录一、概述一、概述二、肿瘤血管二、肿瘤血管三、血管生长因子三、血管生长因子四、靶向药物设计四、靶向药物设计25靶向药物设计靶向药物设计 多数肿瘤靶向给药的目的是，将细胞毒素性分多数肿瘤靶向给药的目的是，将细胞毒素性分子输送到内皮细胞的胞内腔室。因此，作为靶子输送到内皮细胞的胞内腔室。因此，作为靶向给药的载体分子必须具有三个特点：向给药的载体分子必须具有

13、三个特点：一是对肿瘤内皮细胞具有高亲和力选择性一是对肿瘤内皮细胞具有高亲和力选择性结合结合;二是可二是可内化内化;三是轭合体分子的胞内路径应有利于治疗药物三是轭合体分子的胞内路径应有利于治疗药物分子向胞浆的分子向胞浆的转移转移。26生长因子受体靶向生长因子受体靶向27生长因子受体靶向生长因子受体靶向肿瘤细胞过度分泌肿瘤细胞过度分泌VEGF与肿瘤血管内皮与肿瘤血管内皮过度表达过度表达VEGF受体是肿瘤血管生成和肿受体是肿瘤血管生成和肿瘤转移的前提。因此阻断瘤转移的前提。因此阻断VEGF与受体的与受体的相互作用，即可抑制肿瘤内皮细胞生长相互作用，即可抑制肿瘤内皮细胞生长和血管生成，从而阻止肿瘤的生

14、长和转和血管生成，从而阻止肿瘤的生长和转移。移。已知已知VEGFR-1和和VEGFR-2在肿瘤血管上在肿瘤血管上过度表达，但在正常组织上的表达很少。过度表达，但在正常组织上的表达很少。28生长因子受体靶向生长因子受体靶向VEGF受体多存在于内皮细胞的受体多存在于内皮细胞的外腔室面外腔室面。当。当VEGF毒素结合物到达肿瘤组织，由于肿瘤毒素结合物到达肿瘤组织，由于肿瘤组织血管的高渗漏性，结合物从血管中渗漏组织血管的高渗漏性，结合物从血管中渗漏出来，并导向位于出来，并导向位于外腔室面外腔室面的的VEGF受体，这受体，这就为毒素分子选择性靶向肿瘤血管提供了机就为毒素分子选择性靶向肿瘤血管提供了机会。

15、会。29靶向脂质体靶向脂质体文献文献 4 将具有亲水性长链聚乙二醇将具有亲水性长链聚乙二醇(PEG)的长循环脂质体的长循环脂质体(SSL)包裹阿霉素包裹阿霉素,并将其与并将其与VEGF 相联相联,通过通过VEGF与表达与表达血管内皮生长因子受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)的特异的特异性结合性结合,实现脂质体的定向投放。实现脂质体的定向投放。30靶向脂质体靶向脂质体体外对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用研体外对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用研究结果表明究结果表明:联有联有VEGF的阿霉素脂质体的阿霉素脂质体可与表达可与表达VEGFR的肿瘤血管内皮细胞特的肿瘤血管内皮细胞特异结合异结合,结合率可达非特

16、异性脂质体的结合率可达非特异性脂质体的2倍。倍。载药的载药的VEGF 脂质体可特异性的杀伤脂质体可特异性的杀伤肿瘤血管内皮细胞。肿瘤血管内皮细胞。31靶向脂质体靶向脂质体48 h细胞毒试验表明细胞毒试验表明,联有联有VEGF的阿霉素的阿霉素脂质体对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用脂质体对肿瘤血管内皮细胞的杀伤作用优于无优于无VEGF的阿霉素脂质体的阿霉素脂质体(P 0.05),而对非靶细胞而对非靶细胞(人血管平滑肌细胞人血管平滑肌细胞)的杀伤的杀伤作用两者相当。作用两者相当。32存在的问题及发展存在的问题及发展人和动物的肿瘤存在一个很重要的区别，人和动物的肿瘤存在一个很重要的区别，即血管通透性的差异

17、：动物肿瘤血管比即血管通透性的差异：动物肿瘤血管比人肿瘤血管具有更高的通透性。所以迄人肿瘤血管具有更高的通透性。所以迄今为止，这方面的研究还十分不成熟。今为止，这方面的研究还十分不成熟。33存在的问题及发展存在的问题及发展目前约有目前约有20种抗血管生成药物正在进行种抗血管生成药物正在进行试验，如马马司他、试验，如马马司他、AG3340、neovastat、TNP-470、thalidomide、CAI和和VEGF抗抗体和血管抑素。这些药物是否能应用于体和血管抑素。这些药物是否能应用于肿瘤靶向给药系统还需进一步研究。肿瘤靶向给药系统还需进一步研究。34存在的问题及发展存在的问题及发展由于肿瘤治

18、疗的目的在于彻底消除肿瘤由于肿瘤治疗的目的在于彻底消除肿瘤细胞，联合应用肿瘤血管靶向治疗和肿细胞，联合应用肿瘤血管靶向治疗和肿瘤细胞靶向化学或免疫治疗也会有较好瘤细胞靶向化学或免疫治疗也会有较好的临床应用前景。的临床应用前景。35参考文献参考文献1 王杰军，高勇，许青王杰军，高勇，许青.肿瘤转移机制及诊疗进展肿瘤转移机制及诊疗进展.上上海：第二军医大学出版社，海：第二军医大学出版社，2002：108,2 Ziche M,Morbidelli L,Choudhuri R,Zhang HT.J Chin Invest,1997,99:262526343Gleizes PE,Rifkin DB.Pathol Biol,1999,47:3223294童强童强,王国斌王国斌,卢晓明卢晓明,等等.血管内皮生长因子一阿霉素血管内皮生长因子一阿霉素脂质体的制备及体外靶向杀伤肿瘤血管内皮细胞的研脂质体的制备及体外靶向杀伤肿瘤血管内皮细胞的研究究 J.中华实验外科杂志中华实验外科杂志,2005,22(3):313-316.3637此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢