HLA及非HLA基因多态性与肺结核易感性关系的研究进展-基因多态性.docx

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1、HLA及非HLA基因多态性与肺结核易感性关系的研究进展|基因多态性 基金项目 山东省自然科学基金（项目编号：2008ZRB14001） 结核病目前已成为21世纪严峻危机人类健康的疾病之一，我国是全球22个结核病高负担国家之一。虽然全球约有1/3的人感染结核杆菌，但其中不到1/10发展为结核病，这是因为发展为结核病须要受很多因素影响，其中，遗传因素（基因多态性）与环境因素的共同作用在肺结核的发病中起了较大作用。目前，遗传因素（基因多态性）与肺结核发病相关性的探讨已成为探讨肺结核发病机制的又一基点，现综述如下。 HLA基因多态性与肺结核易感性的关系 HLA基因的结构：HLA基因位于第6号染色体短臂

2、上，是人体免疫功能的调控基因之一，它具有与免疫反应相关的四大功能，即疾病相关性、调整免疫反应、抗原呈递和T细胞库选择性的发生。依据各位点基因编码产物的结构组织分布及功能不同，将HLA基因复合体分为、3个区域。HLA-类基因位于染色体短臂远端，主要包括A、B、C 3个等基因位点。HLA-基因接近染色体着丝点，主要包括DR、DQ、DP等亚区。HLA-类位于两者之间，编码的蛋白有些参加补体途径和TNF-和基因，以及一些非免疫相关基因如热休克蛋白等。 HLA-类基因与肺结核：国内外的很多探讨发觉肺结核与HLA-类基因有相关性，但存在着地区或人种的差异。 2004年Vasilca V等1以罗马尼亚东北部

3、肺结核病人为对象探讨发觉，HLA-B18可能是当地肺结核的易感基因，而HLA-B7和HLA-B61（40）可能是爱护基因。刘丽红等2探讨发觉HLA-B27、B35，尤其B35可能就是我国汉族人结核病的易感基因之一，而HLA-A可能是该病的抗性基因或称预防性基因。 HLA-类基因与肺结核：因HLA-类基因呈高度多态性，国内外对肺结核与HLA-类基因易感性相关的报道较多。Ravikumar等3报道DRB1*1501-DQB1*0601与印度南部涂片阳性肺结核易感性相关；Kim等4还发觉韩国的肺结核发病除与HLA-DRB1*0803有关外，还对HLA-DQB1*0601高度易感。在国内，类基因与肺结

4、核的相关探讨也接连开展。郭淑琴等5发觉HLA-DR8基因与中国北方汉族人群中结核病的易感性相关；而王敬慧等6则探讨认为HLA-DRB1*15可能是我国北方汉族肺结核病的易感基因，与肺结核的临床特征有肯定相关性。 HLA-类基因与肺结核：类基因易感性与肺结核相关性的探讨报道相对较少。Bikmaeva AR等7的探讨报道，TNF-308基因型在别克斯坦人肺结核患者中高表达，认为该基因与肺结核易感性或干扰免疫应答有关；我国纪春梅等8探讨认为TNF-基因突变型可能是中国北方汉族肺结核发病的易感基因型，TNF-238基因型则与肺结核发病无明显相关性；而王春梅等9的探讨认为，HLA-C4BQO基因可能是我

5、国汉族人结核病的抗性基因。因此，HLA基因多态性与肺结核发病的相关性还有待进一步探讨。 非HLA基因多态性与肺结核易感性的关系 人类自然反抗相关巨噬细胞蛋白1（NRAMP1）基因多态性与结核病发病的相关性：NRAMP1基因位于静息巨噬细胞晚期胞腔内，可通过变更吞噬溶酶体内环境，限制胞内病原体的繁殖。NRAMP1基因中存在多个多态性位点，其不同的基因型可能影响宿主对结核分支杆菌的反抗力。Bellamy等10的探讨结果显示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3UTR三个多态性位点与非洲人肺结核发病均有显著相关性，并且基因型分布频率存在人种差异。安雅臣等11报道NRAMP1基因3UTR位点多态

6、性可能是中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系。 雄激素D受体（VDR）基因多态性与肺结核易感性：维生素D除了能调整钙代谢和骨密度外，还是重要的免疫调整因子，可抑制被吞噬的结核分枝杆菌在巨嗜细胞内的存活。1，25-二羟维生素D3是维生素D的活性形式，它可能参加了机体对结核分枝杆菌的宿主免疫反应，而这些生物学活性主要由维生素D受体（VDR）介导。VDR基因多态性分别对应多个内切酶酶切位点，不同区域的多态性位点对VDR基因表达产生的影响不同。2003年刘玮等12视察到多态性位点VDR-Foki不同的基因型别在肺结核和健康人群中的分布有显著性差异，其中VDR-

7、Foki基因型可能是肺结核的易感基因。此外，他还认为VDR基因中C/T多态性位点处的ff基因型与肺结核发病有显著性关联13，可能也是肺结核的易感基因。陈雪融等14探讨认为VDR基因中具有Fok1与Taql多态性，且此两种多态性与痰结核杆菌培育及抗酸染色之间的关系，认为VDR-ff基因型可能是中国藏族菌阳性肺结核病人的易感基因型。 其他：甘露糖结合蛋白（MBP）是由肝脏分泌的钙离子依靠性凝集素，在宿主的抗感染免疫中发挥重要的作用。冯福民等15，16探讨认为，总MBP、MBP-52和MBP-54位点G/A突变型等位基因可能与肺结核发病有关；刘玮等17则探讨认为，甘露糖结合凝集素（MBL）基因多态性

8、可能与汉族人群肺结核发生的易感性相关；刘相东等18以98例肺结核患者与65例健康比照者为探讨对象，结论是IL-1B-31是肺结核病人的易感基因，而IL-1B-511位点各基因型和等位基因频率在结核病和比照组中的分布差异没有统计学意义，提示与结核易感性无关。 探讨基因多态性与肺结核发病的相关性，是为了更好地了解宿主遗传因素对肺结核发病的影响及其作用机制。目前大多数探讨认为，人类肺结核易感性与基因多态性有关联性，但地域、人种或种族间存在着差异。随着探讨的进一步深化，人们还会揭示更多肺结核发生、发展的易感基因，并渐渐分析出这些基因多态性与肺结核的病情轻重、治疗效果、耐药及复发频率的关系，最终为临床对

9、结核病的诊断、治疗及进行流行病学探讨服务。 参考文献 1 Vasilca V,Oana R,Munteanu D,Zugun F,et al.HLA-A andB phenotypes associated with tuberculosis in population from north-estorn RomaniaJ.Roum Arch Micobiol Immunol,2004,63（3-4）:209-210. 2 刘丽红,孙晶,施秀琴,等.HLA与结核病相关性探讨.哈尔滨医药,2001,19（1）:1-2. 3 Ravikumar M,Dheenadhayalar V.Associa

10、tion of HLA-DRB1,DQB1 and DPB1 all eles with pulmonary tuberculosis in South India.Tuber LungDis,1999,79:309-317. 4 Kim HS,Park MH,Song EY,et al.Association of HLA-DR and HLA-DQ gens with susceptibility to pulmonary tuberculosis in Koreans:preliminary evidence of associations with drug resistance,di

11、sease severity,and disease recurrenceJ.Hum Immunol,2005,66（10）:1074-1081. 5 郭淑琴,王立栋,孙宇,等.中国北方汉族结核病易感性的探讨.哈尔滨医药,2000,20（1）:1-2. 6 王敬惠,宋长兴,王民,等.人类白细胞抗原DRB1基因与肺结核的相关性探讨.中华结核和呼吸杂志,2001,24（5）:302-305. 7 Bikmaeva AR,Sibiriak SV,Valiakhmetova DKH,et al.Polymorphism of the tumor necrosis factor alpha gene i

12、n patients with infiltrative tuberculosis and from the Bashkorstan populationsJ.Mol Biol（Mosk）,2002,36（5）:784-787. 8 纪春梅,安雅臣,李军,等.肿瘤坏死因子、基因多态性与中国北方汉族肺结核发病的关系:1:1病例比照J.中国临床康复,2006,10（28）:16-19. 9 王春梅,李军.HLA-类基因多态性与汉族肺结核病易感性关系的探讨J.哈尔滨医药,1999,19（1）:1-2. 10 Bellamy R,Ruwende C,Corrah T,et al.Variation i

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14、,2003,24（5）:389-392. 14 陈雪融,冯玉麟,唐晓燕,等.维生素D受体基因多态性对中国藏族肺结核病人排菌状况的影响J.中国呼吸与危重监护杂志,2006,5（1）:42-45. 15 冯富民,郭梅,刘茜,等.甘露醇结合蛋白基因多态性与肺结核发病关系的探讨J.中华流行病学,2006,27（12）:1082-1085. 16 冯富民,刘茜,郭梅,等.甘露醇结合蛋白基因突变与肺结核发病关系J.中国公共卫生,2006,22（11）:1353-1355. 17 刘玮,张芳,赵秋敏,等.甘露糖结合凝集素基因多态性与肺结核易感性的探讨J.中国热带医学,2006,6（3）:387-389. 18 刘相东,裴凤艳,申红,等.IL-1B及-511基因多态性与结核易感性的相关性探讨J.中华微生物学和免疫学杂志,2006,26（8）:710.