GMP对制药厂房设计的要求apas.docx

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1、中 国 天 辰 化 学 工 程 公 司GMP设计规定 制 药 厂 房 设 计 要 求 GMP对对制药厂厂房设计计的要求求1.总则则制药厂房房的工程程设计是是为药品品生产能能达到保保障质量量要求而而创造合合格的布布局、合合理的生生产场所所。它是是指制剂剂、原料料药、药药用辅料料和直接接接触药药品的包包装材料料生产中中所需的的建筑物物以及与与工艺配配套的空空气调节节、水处处理等公公用工程程。GMP要要求制药药企业消消除混药药和污染染，最大大限度地地减少任任何药品品生产所所包含的的、通过过检验最最终产品品不能消消除的风风险。要做到符符合生产产流程要要求并防防止交叉叉污染和和混杂（所所谓混杂杂是指因因

2、厂房平平面布局局不当及及管理不不严，造造成不合合格的原原料、中中间体及及半成品品的误操操作使不不合格品品继续加加工包装装出厂，或或生产中中遗漏任任何生产产程序或或控制步步骤），厂厂房的合合理布局局显得特特别重要要，在进进行新厂厂建设或或老厂改改造时，必必需认真真地反复复推敲平平面布置置。2.医药药工业洁洁净厂房房洁净度度等级划划分药品生产产微生物物检查要要求类别剂型含细菌量量含霉菌量量附注固体不含生药药原料口服剂10000个/g或mml1000个/gg或mll 不得得检出大大肠杆菌菌 含含动物药药或脏器器药不得得检出沙沙门菌、活活螨含生药原原料片剂10000个/g500个个/g丸剂50000个

3、/g5000个/gg散剂100000个个/g5000个/gg液体制剂剂1000个/mml1000个/mml外用药眼药1000个/gg或mll不得有不得检出出绿脓杆杆菌阴道创伤伤用药10000个/g或mml1000个/gg或mll不得检出出破伤风风杆菌、绿绿脓杆菌菌。药品生产产洁净室室(区)空气洁洁净度级级别洁净度级级别尘粒最大大允许数数/个.m-33微生物最最大允许许数0.55m5mm浮游菌/个.mm-3沉降菌/个.皿皿1100级级3500005110 0000级级350000200001003100 0000级35000000020000050010300 0000级105000000060

4、000015注：3300 0000级是参参考美国国联邦标标准洁净净室和洁洁净区内内空气浮浮游粒子子洁净等等级。空气洁洁净度的的测试以以静态条条件为依依据，测测试方法法应符合合国家医医药管理理局医医药工业业洁净室室和洁净净区悬浮浮粒子的的测试方方法的的规定。对于空空气洁净净度为1100级级的洁净净室，室室内1000尘粒粒的计数数，应进进行多次次采样，当当其多次次出现时时，方可可认为该该测试数数据是可可靠的。3.药品品生产洁洁净区划划分药品生产产洁净区区的划分分原料药洁净等级级百级及万万级背景景下的百百级万级10万级级10万万级法定药品品标准中中列有无无菌检查查项目的的原料药药其他原料料药的生生产

5、暴露露环境无菌药品品：指有有无菌检检查项目目（不存存在活的的生物）的的药品。洁净等级级百级及万万级背景景下的百百级万级10万级级10万万级最终灭菌菌药品大容量注注射剂（50ml）的灌装加塞；注射剂剂的稀配配、过滤滤；小容量量注射剂剂的灌封封；直接接接触药品品的包装装材料的的最终处处理注射剂浓浓配或采采用密闭闭系统的的稀配。非灭菌药品罐装前前不需过过滤的药药液配置置；注射剂剂的灌封封、分装装和压塞塞；直接接接触药品品的包装装材料最最终处理理后的暴暴露环境境。罐装前需需除菌过过滤的药药液配置置轧盖，直直接接触触药品的的包装材材料最后后一次精精洗的最最低要求求非无菌药药品：法法定药品品标准中中未列无

6、无菌检查查项目的的制剂洁净等级级百级及万万级背景景下的百百级万级10万级级10万万级非最终终灭菌口口服液药药品的暴暴露工序序：片剂、硬硬胶囊剂剂、颗粒粒剂中的的称量、配配料、制制粒、干干燥、混混合、压压片包衣衣；颗粒式式胶囊灌灌装；内包装装及相应应中间开开口工序序；粉针剂剂的清洗洗瓶工序序、干燥燥灭菌室室、无菌菌服配备备和轧盖盖工序；深部组组织创伤伤外用药药品、眼眼用药品品的暴露露工序；除直肠肠用药外外的腔道道用药的的暴露工工序。最终灭灭菌口服服液体药药品的暴暴露工序序；口服固固体药品品的暴露露工序；表皮外外用药品品的暴露露工序。生物制品品洁净等级级百级及万万级背景景下的百百级万级10万级级1

7、0万万级罐装前不不经除菌菌过滤的的制品及及其配置置、合并并、灌封封、冻干干、加塞塞、添加加稳定剂剂、佐剂剂、灭活活剂等；罐装前前需经除除菌过滤滤的制品品及其配配置、合合并、精精制、添添加稳定定剂、佐佐剂、灭灭活剂除除菌过滤滤、超滤滤等；体外免免疫诊断断试剂的的阳性血血清的分分装、抗抗原抗抗体分装装；粉针剂剂中的灭灭菌瓶胶胶塞冷却却储存室室、分装装室、无无菌更衣衣室、无无菌缓冲冲走廊。原料血血浆的合合并、非非低温提提取、分分装前的的巴士消消毒、轧轧盖及制制品最终终容器的的清洗等等；口服制制剂其发发酵培养养密闭系系统环境境（暴露露部分需需无菌操操作）；酶联免免疫吸附附试剂的的包装、配配液、分分装、

8、干干燥；胶胶体金试试剂（PPCR）、纸纸片法试试剂等体体外免疫疫试剂；深部组组织创伤伤用制品品和大面面积体表表创面用用制品的的配制、灌灌装。4.制药药生产简简介及洁洁净区的的划分l 无菌原料料药精制制、干燥燥、包装装生产流流程及环环境划分分用于口服服剂生产产的生产产流程示示意及环环境划分分 粗粗品或 浓浓缩液 活性炭炭 溶溶 剂剂 包包装桶 过 筛 结 晶 分 离 干 燥 清 洁 贮 存 包 装 混 粉 过 筛 内包包装材料料 清 理 入 库注： 110万级级洁净区区域l 无菌原料料药精制制、干燥燥、包装装生产流流程及环环境划分分用于灌装装前需经经除菌过过滤的生生物制品品 抗生素素 粗粗 活活

9、性 溶 玻璃瓶瓶 瓶 纯纯 注射射 浓缩液液 品品 炭 剂 或铝铝瓶 塞塞 水 用用水 过滤 无菌过过滤 结晶晶 粗洗 过过滤 过滤滤 喷雾干干燥 干燥 分离 清清洗 过筛筛 混混粉 精洗洗 装瓶 装装瓶 干燥灭灭菌 标签签 贴签签 冷却却 纸箱箱 装箱箱 入库库注:局部部1000级环境境；万级环境境； 10万级级环境口服液生生产布置置方案成 品成品库 包装装材料 成品包包装 包装装材料库库 中中 间间 灌 洗洗 洗 品品 装 瓶瓶 瓶 库库 更衣衣人员 原原 配药药 材材 存外衣衣 男男更 料料 女女更 溶媒处处理室 库 原料l 粉针剂生生产、包包装流程程及洁净净环境划划分粉针剂生生产：以以

10、青霉素素制剂为为例。1粉剂制制作：为了取得得纯菌种种，必须须在没有有其他杂杂菌的试试管中保保存单一一的细菌菌孢子。从从试管中中取出少少许孢子子后，把把它涂布布在斜面面培养基基上，再再从斜面面上选种种，置入入母瓶摇摇动发芽芽。待种种子量扩扩大后，置置入冰库库备用。接接种时，先先将母瓶瓶中的种种子投入入小罐生生长，再再从管道道进入中中罐而后后过渡到到大发酵酵罐。利利用细菌菌的尸体体溶液反反复多次次提炼，从从溶液中中分离出出结晶，再再进行过过滤提纯纯、烘干干。细菌的的培养虽虽然在密密封罐里里进行，但但选种与与接种等等大都暴暴露在细菌接种种选种 室内内容气中中，使用用敞开的的容器进进行提取取结晶、真真

11、空烘干干和粉剂剂研磨 也也并非流流水作业业，不断断接触室室内 生物物细菌培培养 西林瓶瓶 胶基 空气气，故需需要环境境净化条条件。 化验验 提炼工工作往往往使用大大量的有有 机机溶剂如如乙醇、丁丁醇、乙乙酸乙酯酯溶液的的过滤 、丙酮酮、酒精精等等。不不可避免免局 提炼精精制 洗瓶瓶 清清洗处理理 部部泄漏。针针剂灌封封与接种种时使 用煤煤气或液液化石油油气火头头，厂 结晶 房房需考虑虑 干燥燥灭菌 干干燥灭菌菌 抽检检 铝盖 防火火与防 烘干 爆爆。 磨细 分 装装 加橡皮皮塞 轧轧盖 外外送 装装箱 包包装 贴贴签 封封蜡 视检检 成成品化验验 注 局部1100级级净化区区域； 万级级净化区

12、区域； 10万万级净化化区域。粉针剂制制作车间间，发酵酵部分因因设备尺尺寸大并并且成组组布置，需需要安排排在较大大的空间间内，适适合用局局部净化化气流装装置等加加强其炉炉口操作作环境的的净化。其其余各工工序对平平面尺寸寸和净空空都没有有特殊要要求。一一般需在在洁净工工作台配配合下进进行全室室空气净净化。房房间之间间流水关关系不强强，布置置较为灵灵活。2粉剂剂分装：粉针剂装装在西林林瓶内再再封胶塞塞和轧盖盖。瓶与与塞都要要事先清清洗与干干燥灭菌菌。从清清洗分装装直到轧盖盖前，仍仍容易混混入尘埃埃和微生生物。一一旦混入入，则粉粉剂制作作阶段的的净化工工作将前前功尽弃弃。因而而瓶与塞塞的清洗洗用水/

13、清洗与与干燥的的环境/分装设设备及其其操作环环境都需需要高洁洁净度。为为了确保保药品质质量，后后工序的的抽检/轧盖也也需要较较高的净净化条件件。粉剂分装装车间的的工艺流流水性极极强，用用分装线线顺序串串通各有有关房间间。容器器与药品品从传递递窗进入入。分装装间尺寸寸取决于于分装线线的设备备数量与与组合，但但单台设设备尺寸寸不大。厂厂房净高高一般在在2.553.0之间间。因此此制药工工业厂房房往往布布置成多多层的形形式。粉针布置置示意 无菌菌药粉 包材 1000 加加 瓶子子 灭菌菌隧道 分装装 轧轧盖 成品品 塞塞 110万洗洗瓶 11万分装装 100万l 无菌分装装注射剂剂生产流流程及环环境

14、区域域划分 冻干用用 分分装用 空安安瓶 胶胶塞 原原料 原原料 割 园 酸或或碱处理理 擦洗消消毒 擦洗洗消毒 洗洗 瓶 饮用水水洗 饮用水水 配 料料 纯纯水洗 纯水 灭菌菌干燥 检检 查 注射用用水洗 注射用用水无菌过滤滤冷 却却 硅 化 灭菌干干燥灌 装分分 装 铝盖冻 干加加 塞 轧轧 盖 灭 菌 热源试试验 灭菌菌检漏 无无菌试验验 轧轧 盖 灯灯 检 封 蜡 白蜡入库 装装箱 装盒盒 贴签 纸纸箱 纸盒盒 标标签 胶塞冷冷却贮藏藏室、分分装室、无无菌更衣衣室、无无菌缓冲冲走廊均均为万级级净化区区域。注: 局局部1000级净净化区域域； 万级级净化区区域；10万级级净化区区域。l

15、可灭菌大大容量注注射剂的的生产流流程及净净化区域域划分 饮饮用水 胶 塞 隔离膜膜 输液瓶瓶 原原辅料离子交换换 酸碱碱处理 乙乙醇浸泡泡 瓶外清清洗 称量 浓浓配 纯水 粗洗 清洗 清洗剂剂处理 过滤 煮煮沸 粗洗洗 稀配配 过过滤 清洗 清洗 清洗 粗滤 蒸蒸馏 精滤 精洗 灌装 注射用用水放膜精洗 精洗 上上塞 过过滤 翻翻塞 入入库 包装 贴贴签 灯灯检 灭菌菌 轧口口 加盖盖 纸箱 标签签 铝盖盖注 局部1100级级净化区区域； 万级级净化区区域； 10万万级净化化区域。水针剂布布置示意意 药药液 包材材 洗洗瓶 1100 安安瓶 万级级 灭菌菌 灯检 成品 干干燥灭菌菌 灌封封 检

16、检漏 印包包 1100 万级级l 可灭菌小小容量注注射剂工工艺流程程示意及及净化区区域划分分 粉剂加加注射用用水配制制注射液液,将注注射液进进行配药药过滤后后即可进进行灌封封.安瓶瓶在清洗洗前要先先进行割割园.从从安瓶清清洗干燥燥灭菌到到灌封都都需要环环境净化化.水针针剂在灌灌封之后后还有无无菌检漏漏工序,故在灭灭菌方面面较之粉粉针剂条条件有利利一些,但是水水针剂对对非生物物粒子的的控制更更为严格格。平面面布置的的情况与与粉针剂剂分装车车间类似似。l 可灭菌小小容量注注射剂工工艺流程程示意及及净化区区域划分分 饮饮用水 安瓶 原原料 离子子交换 切切割 配制制 纯水 过滤 粗粗洗 粗滤滤 蒸馏

17、 精洗洗 精滤 过滤 干燥燥灭菌 灌装 注射射用水 冷冷却 封口口 灭菌菌检漏 入入库 包装装 印字 灯灯检 纸盒盒 纸纸箱注 局部1100级级净化区区域； 万级级净化区区域； 10万万级净化化区域。l 胶囊剂生生产流程程及环境境区域划划分制剂原辅辅料 化化验 配料 黏黏合剂/ 湿润润剂 混合合 制软材材 空胶囊囊 内内包装 玻玻璃瓶 制粒 干燥 整整粒 消毒毒 干燥燥 洗瓶 检囊囊 装囊 装装瓶 冷冷却 打光 外外包装FVC片片 铝铝塑包装装 检片片 包包装 成品品 注: 100万级净净化区域域 局局部1000级净净化区域域l 片剂的生生产原料药的的粉碎、制制粒与干干燥工段段会产生生大量粉粉

18、尘（根根据生产产情况不不同可能能达到空空气浓度度5mg/m3左右），一一方面需需要加强强排风，一一方面还还要净化化。压片片工作既既不能吸吸收水分分又不能能混进灰灰尘。片剂生产产还要注注意的一一条就是是要对生生产区的的粉尘进进行有效效的控制制,防止止粉尘通通过空气气系统发生混混药或交交叉感染染。l 粉尘控制制的目的的：对原辅辅料、中中间品和和成品的的防交叉叉污染。对生产产人员的的防护。防止粉粉尘从生生产区逸逸出污染染环境。l 粉尘控制制措施：在产尘尘点上和和产尘区区设隔离离罩和除除尘设备备。控制室室内压力力，产生生粉尘的的房间应应保持相相对负压压。多品种种换批生生产的片片剂车间间，产生生粉尘的的

19、房间不不宜采用用循环风风。l 片剂生产产流程及及环境区区域划分分 制制剂原料料 粉碎 粗筛筛 精筛 崩解剂剂 配料 湿润剂剂 制粒 湿法 干法 直接法法 其其他 崩解解剂 干燥燥 包装容容器 玻玻璃瓶 湿湿润剂 整粒 粗粗洗 包衣衣液 精精洗 配配制 总总混 干干燥 包包衣 压压片 冲模 内包装装 消消毒 冷却 分装 冷却 干燥燥 消毒毒 材料料 入库 包包装 包装装材料注 局部1100级级净化区区域； 万级级净化区区域； 10万万级净化化区域。l 中药材前前处理流流程示意意及净化化区域划划分包装整整齐有合合格证 中中药材 注明：品名、产产地验收：鉴别真真伪、区区分优劣劣 净选 清除除杂质和和

20、去除非非药用部部分用饮用用水浸泡泡，浸过过一种药药材的水水不能再再浸泡另另一种药药材 水制 及时淋淋干或甩甩干 切割 包括切切、镑、刨刨、劈等等过程，切切过后及及时干燥燥包括炒炒、炙、蒸蒸、炖、禅禅、烫、煅煅、制霜霜、制炭炭、水飞飞、复制制、 炮制 发发酵、发发芽、提提净等 干燥 依药材材的性质质制定不不同的干干燥方法法。定时倒倒盘和翻翻料，防防止糊化化。 配料 灭菌 包括干干热、湿湿热、化化学、物物理等灭灭菌方法法。 冷却 灭菌容容器 灭菌 容容器 细细药粉 粉粉碎过筛筛 群药药粉 混合合 中间站站 温度188-288/湿度度50-60%注: 110万级级净化区区域l 大蜜丸生生产流程程示意

21、及及净化区区域划分分 蜂蜂蜜 药粉粉 包装装材料滤去杂质质 过滤 过筛筛 注注: 110万级级净化区区域 炼炼蜜 合药药石蜡 熔熔蜡 制壳壳 制制丸 挂 盖印 焊壳壳 蜡 塑壳 装丸丸 衣 外包包装 灭灭菌 蜡纸筒筒 贴标签签 干干燥 成品l 水密丸、水水丸生产产流程示示意及净净化区域域划分 蜂蜂蜜 药粉粉 饮饮用水 包装材材料滤去杂质质 过滤 制丸丸 纯水 黏合剂剂 炼炼蜜 选丸丸 包衣衣材料 干干燥 外包包装 选丸丸 装 丸塑料壳 包包衣 成成品 干燥 玻璃瓶瓶 洗洗瓶 干燥燥 冷冷却 注: 110万级级净化区区域l 中药冲剂剂生产流流程示意意及净化化区域划划分 粘合剂剂 原料药药 流化化床 制 粒