PEG修饰化学药物的新方法qvf.docx

《PEG修饰化学药物的新方法qvf.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PEG修饰化学药物的新方法qvf.docx（8页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、PEG修修饰化学学药物的的新方法法庄小璐 宋宋春梅*通讯联系人 Email: cmsong 薛海海丽 张以群群（华东师师范大学学 化化学系 上上海 20000662）摘要：本本文以烟烟酸为模模型药物物，把烟烟酸以可可降解的的酯键连连接到聚聚乙二醇醇（PEEG）上上，通过过酯键的的降解以以达到小小分子药药物的缓缓释效果果。对于于所合成成的大分分子前药药进行纯纯化，纯纯化后的的大分子子前药用用IR,1H-NNMR进进行表征征。关键词：聚乙二二醇 烟酸 小分分子药物物 大大分子前前药 修饰 把小分分子药物物连接到到高分子子上以获获得具有有缓释或或靶向性性能的高高分子药药物的研研究一直直受到人人们的关

2、关注112。在本本文中，以以烟酸为为模型药药物，经经二氯亚亚砜氯甲甲酰化后后，键合合于聚乙乙二醇上上，获得得PEGG修饰的的高分子子药物。聚聚乙二醇醇（PEEG）无无毒、无无致畸性性、无免免疫原性性，具有有非常好好的水溶溶性和生生物相容容性，当当偶联药药物分子子时，可可以将其其优良性性质赋予予修饰后后的药物物分子，改改变它们们在水溶溶液中的的生物分分配行为为和溶解解性，在在其修饰饰的药物物周围产产生空间间屏障，减减少药物物的酶解解，避免免在肾脏脏代谢中中很快消消除，并并使药物物能被免免疫系统统细胞识识别33。烟烟酸是临临床上有有意义的的小分子子药物，它它是目前前一种广广谱调节节血脂药药物，可可

3、用于治治疗混合合型高血血脂症，高高血浆蛋蛋白症等等多种病病症，但但存在诸诸如诱发发溃疡病病、加重重糖尿病病及痛风风等许多多副作用用，从而而限制了了它的临临床应用用。把烟烟酸以可可降解的的酯键连连接到PPEG上上，期望望通过生生成的大大分子的的两亲性性而减少少该药的的毒副作作用，同同时又通通过酯键键的水解解达到药药物的缓缓释。以以二氯亚亚砜为交交联剂，反反应十分分完全，提提高了目目标修饰饰物的纯纯度，便便于纯化化。1. 实验部分分1.1 原料料聚乙二醇醇40000（国国药集团团化学试试剂有限限公司CCP）经经90油浴抽抽真空55小时，干干燥除水水；二氯氯亚砜(上海凌凌峰化学学试剂有有限公司司，A

4、RR，直接接使用)；苯（上上海试剂剂一厂，AAR）用用4A分分子筛放放置过夜夜，氮气气氛下蒸蒸出放入入分子筛筛备用；烟酸（国药集团化学试剂有限公司，CP）用蒸馏水重结晶两次；无水乙醚（常熟市杨园化工厂）；三乙胺（国药集团化学试剂有限公司，AR）用无水CaCl2放置过夜，氮气氛下蒸出放入分子筛备用。1.2 烟酸酸氯甲甲酰化物物的合成成取烟酸11.244g（110mmmol），于于50mml圆底底烧瓶中中，加入入精制的的二氯亚亚砜3mml（440 mmmoll），在在磁力搅搅拌下慢慢慢滴加加，滴加加完毕，770油浴，反反应1hh，反应应有气泡泡产生，待待反应混混合物中中无固体体和不再再有气泡泡产生

5、时时，停止止反应。减减压蒸去去过量的的二氯亚亚砜，加加入干燥燥苯，煮煮沸数分分钟，减减压蒸除除苯，蒸蒸干后，得得白色固固体，即即得烟酸酸氯甲甲酰化物物。1.3 聚乙乙二醇修修饰的烟烟酸的合合成取聚乙二二醇100.6gg（2.4 mmmoll），于于1000 mll 圆底底烧瓶中中加入330 mml无水水苯，在在磁力搅搅拌下使使其溶解解。将溶溶解的聚聚乙二醇醇滴加至至氯甲酰酰化物中中，加毕毕，缓慢慢加入33.5 ml的的三乙胺胺，氮气气氛下磁磁力搅拌拌于800油浴下下回流224h，待待反应结结束后，滤滤除沉淀淀物，滤滤液浓缩缩，用无无水乙醚醚沉淀得得粗产物物，粗品品用苯溶溶解放置置过夜，抽抽滤，

6、除除去不溶溶物，滤滤液浓缩缩，无水水乙醚沉沉淀重复复三次得得精制后后的产物物，收率率85。反应过程程如下：1.4 测试试与表征征红外光谱谱用Niicolletnnexuus6770FTT-IRR红外仪仪测定KKBr压压片；核核磁共振振测定：1H-NNMR谱谱用BrrukeerDRRX5000MHHz核磁磁共振波波谱仪测测定，四四甲基硅硅烷（TTMS）为为内标，氘氘代氯仿仿（CDDCl33）为溶溶剂。2. 结果与讨讨论2.1 所键合的的大分子子前药的的表征Fig.1 TThe IR speectrrum of PEGG-(nnicootinnic aciid)22 FFig.1所示示为PEEG修

7、饰饰烟酸的的IR谱谱图，在在波数117233.666cm-1处出出现较强强的羰基基吸收峰峰,证明明产物中中有酯基基基团存存在；115911.944,14468.08,13443.882 ccm-11为吡啶环环上的CCH伸伸缩振动动；28886.95 cm-1为C-HH伸缩振振动；111133.077 cmm-1为C-OO-C反反对称伸伸缩振动动。Fig.2 TThe 1H-NNMR speectrrum of PEGG-(nnicootinnic aciid)22 Figg.2为为PEGG修饰的的烟酸11H-NNMR谱谱，9.22、8.7、88.3、77.4pppm为为吡啶环环质子峰峰，4.5

8、5、3.8pppm为与与酯键直直接相连连的质子子峰，即即OCCH2CH2OCOO-中的的质子峰峰，主链链（OCCH2CH2）n质子峰峰在3.663.7pppm。2.2 PEEG修饰饰烟酸的的合成聚乙二醇醇的酯化化有广泛泛的用途途，本文文通过聚聚乙二醇醇与酰氯氯反应，但但过程中中有HCCl生成成，故而而引入三三乙胺，与与生成的的HCll成盐加加以除去去，从而而避免了了因HCCl存在在而使聚聚乙二醇醇断链的的可能。有有关文献献报道4，采采用二环环己基碳碳二亚胺胺（DCCC）脱脱水，对对二甲氨氨基吡啶啶（DMMAP）催催化下将将聚乙二二醇酯化化，实验验条件虽虽然温和和，但是是产物收收率太低低，只有有

9、40500，本本文的方方法大大大的提高高了有效效产物的的收率，达达到855左右右。2.3 交联联剂二氯氯亚砜的的用量及及实验温温度二氯亚砜砜作为交交联剂是是合成反反应中常常用的方方法，在在该方法法的使用用过程中中二氯亚亚砜的用用量控制制是合成成反应的的关键之之一，一一般是药药物反应应量的112倍倍，过多多的二氯氯亚砜会会影响氯氯甲酰化化物的收收率。反反应温度度的控制制是合成成反应的的另一关关键，反反应温度度一般控控制在770880之间。从从薄层色色谱的跟跟踪反应应过程发发现，用用二氯亚亚砜作为为交联剂剂的反应应十分完完全，但但反应完完全后，需需将过量量的二氯氯亚砜抽抽去，否否则会对对下一步步的

10、反应应产生影影响。2.4 PEEG修饰饰烟酸的的水溶性性室温下11g烟酸酸溶解在在60mml水中中，只有有在沸水水中易于于溶解，试试验表明明PEGG修饰后后的烟酸酸室温极极易溶于于水，故故而便于于口服后后人体吸吸收。3结论 本文文采用交交联剂二二氯亚砜砜，通过过将小分分子药物物氯甲酰酰化，将将该药物物以可降降解的酯酯键键合合到聚乙乙二醇上上，反应应十分完完全，与与文献4上上的二环环己基碳碳二亚胺胺（DCCC）脱脱水法相相比大大大的提高高了目标标修饰物物的收率率，而且且键合率率高；该该方法可可适于各各种带有有羧基且且不含干干扰基团团的小分分子药物物的PEEG修饰饰。聚乙乙二醇（PPEG）无无毒，

11、又又易溶于于水，用用PEGG修饰后后的烟酸酸经试验验表明，水水溶性更更好。参考文献献1 Nicchiffor M. Coeesseens V. Schhachht EE H. Maacroomollecuularr prrodrrugss off 5-fluuoroouraacill 1:synntyeesiss annd hhydrrolyyticc sttabiilitty.JJ Biiodcct CCompp poolymmerss,19995,10:1999.2 Zallipssky S. Gillon C. Zillkhaa. AAttaachmmentt off drrugss t

12、oo poolyeethyylenne gglyccol.Eurr Poolymm J,19883,119:1117773 张修建建，王清清明，陈陈惠鹏，陈陈吉中，范范国才，刘刘 刚.药物的的聚乙二二醇修饰饰研究进进展.解解放军药药学学报报，20003，119：2213. 4 沈良骏骏，李庆庆海.含含药物端端基PEEG大单单体的合合成.安安徽师范范大学学学报，220022，255：1554The Neww Metthoddof PPEGyylatted Cheemiccal MeddiciineXiaoolu Zhuaang , CChunnmeii Soong , Haiili Xuee ,

13、 Yiqqun Zhaang(Depparttmennt oof CChemmisttry, Eaast Chiina Norrmall Unniveersiity, Shhangghaii 20000662)Absttracct: Thee PEEGyllateed pproddruggs aare synntheesizzed witth ddegrradaablee PEEG-eesteer-ddrugg boondss foor eevenntuaal ddeliiverry oof ffreee drrug froom tthe forrmullatiion . IIn tthiss

14、 woork niccotiinicc accid is useed aas tthe moddel druug wwhicch iis PPEGyylatted viaadeggraddablle eesteer bbondds tto tthe PEGG. TThenn ,tthe prooducctioon wwas purrifiied. Thhe ppuriifieed mmacrromoolecculaar pproddrugg waas ccharractteriizedd wiith IR ,1H-NNMR.Key worrd: pollyetthyllenee gllycool niccotiinicc accid smmalll moolecculee drrugss mmacrromoolecculaar pproddruggs moddifiicattionn洗钟CCL2550MLL