GMP对洁净厂房建设的要求(DOC38)hgu.doc

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1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.GMP与与洁净厂厂房建设的的要求GMMP对药药品生产产企业的的要求GMMP中净净化空调调的技术术措施GMMP与洁洁净生产产厂房的的认证 目 录 目目 录 1一、GMPP的基本本概念 22 二、中国GGMP的发展展历史2三、99版版GMP的主要要纲领2四、GMPP对洁净净厂房的的要求31、洁净厂厂房的洁洁净级别别32、洁净室室的气流流组织53、生物洁洁净技术术的原则则64、净化过过滤的选选择与特特性65、静电自自净器76、洁净室室洁净度度的检测测与措施施 88

2、五、GMPP对生产产设备的的一般要要求8六、GMPP对卫生生学的要要求9七、GMPP对生产产管理的的要求111、GMPP对原料料、辅料料及包装装材料的的要求112、GMPP对生产产管理的的特殊规规定113、GMPP对包装装与贴签签的要求求124、GMPP管理文文件的编编制执行行13八、GMPP对制药药洁净厂厂房的要要求131、总体要要求132、制药生生产企业业洁净室室的特点点 155九、空气净净化措施施181、空气过过滤182、净化系系统中的的三级过过滤193、过滤除除菌194、洁净室室的气流流组织和和换气次次数205、洁净室室的正压压控制21十、水和气气体的净净化措施施231、水的净净化23

3、2、气体净净化243、洁净区区的排水水24 十十一、洁洁净室的的测定 2551、悬浮颗颗粒的测测定252、活微生生物的测测定26十二、洁净净室的消消毒方法法311、灭菌312、除菌313、消毒的的方法32十三、其它它33 GMP与与洁净厂厂房的建建设要求求南通长城净净化空调调工程公公司 秦新华华一、GMPP的基本本概念GMP是优优良药品品生产标标准的的英文Goood mmanuufaccturre PPraccticce ffor Druugs的简称,我国制制定为药药品生产产质量管管理规范范。GMP是在在药品生生产全过过程中用用科学、合合理、规规范化的的条件和和方法来来保证生生产优良良药品的的

4、一整套套科学管管理方法法和实施施措施。实实施GMP的目的的就是为为了使用用者能得得到优质质的药品品，但又又不是仅仅仅通过过最终的的检验来来达到的的，而是是在药品品生产的的全过程程实施科科学的全全程管理理和严密密的监控控来获得得预期质质量的药药品。因因此GMP要求药药品生产产企业必必须从收收进原料料开始一一直到制制造、包包装、贴贴标签、出出厂等各各项生产产步骤和和操作都都制订出出明确的的准则和和管理方方法，同同时通来来严密的的生产过过程管理理与质量量管理来来对上述述各个环环节实施施正确的的检查、监监控和记记录。二、中国GMP的发发展与历历史1988年年8月卫生生部公布布了我国国第一部部药品品生产

5、质质量管理理规范简简称GMP规范范，由于于内容比比较原则则，因此此19889年19990年卫生生部组织织有关人人员起草草实施施细则，1991年决定根据规范和细则的内容重新修订药品生产质量管理规范。新修订的药药品生产产质量管管理规范范（19992）已于19993年2月16日颁布布。在以后的实实践中逐逐步进行行了修改改，先后后出版了了（98）版药药品生产产质量管管理规范范和（1999/6/18）版药品生产质量管理规范，现今以99版指导GMP的实施和认证。三药品生生产质量量管理规规范（99修订版版）主要要内容新版GMMP（即即指19999/6/118日修修订版）既既从我国国的药品品生产总总体水平平和

6、即将将加入世世贸组织织的特殊殊要求出出发以严严格坚持持GMP的基本本准则为为手段，与与现代国国际标准准相接轨轨，敦促促指导国国内制药药企业规规范化、标标准化和和规模生生产建设设。新版GMMP对以以下几方方面进行行了阐述述：1总则；2人员；3厂房；4设备；5卫生；6原料、辅辅料及包包装材料料；7生产管管理；8包装和和贴签；9生产管管理和质质量管理理；10文件质质量管理理部门；11自检；12销售记记录；13用户意意见和不不良反应应报告；14附录。新规范参照照世界卫卫生组织织和发达达国家GMP的要求求，规定定了药品品生产厂厂房的洁洁净度级级别和适适用于药药品生产产的种类类和工序序；对中中药材的的前处

7、理理、提取取、浓缩缩及动物物脏器、组组织的洗洗涤或处处理的厂厂房和有有关生产产操作要要求作出出了规定定，对中中成药生生产的后后续工序序制剂制制造，在在GMP方面的的要求与与化学药药品的制制剂生产产应相同同；对药药品包材材也列入入了GMP的生产产控制范范围；生生物制品品的厂房房、加工工和灌装装有其特特殊的要要求，因因此也根根据生物物制品生生产特点点制订了了相应的的条款，新新修订的的规范范不仅仅适用于于化学药药品和抗抗生素药药品的原原料和制制剂，也也适用于于中药和和中药切切片加式式、生物物制品和和血液制制品的生生产和质质量管理理。新规范明明确了“药品”的定义义、批次次的确定定原则等等；生产产前的现

8、现场检查查、生产产结束后后的清场场要求；纯水、注注射用水水的生产产、输送送及贮存存要求等等作出了了明确的的规定。药品生产中中对使用用的设备备、工艺艺路线、灭灭菌方法法等进行行验证是是一项极极重要的的质量保保证措施施，也是是GMP的一个个新的发发展，技技术难度度较大，鉴鉴于我国国医药工工业生产产的实际际情况，新新规范范也作作了相应应的调整整。四、GMMP对制制药厂房房的洁净净要求1、洁净厂厂房的洁洁净级别别洁净厂房的的洁净度度标准，各各国有国国家标准准，在电电子工业业、宇航航工业中中早已应应用，例例如美国国联邦标标准（US Fessferral staandaard ）2099B，英国国标准52

9、995（BS552955），我我国洁洁净厂房房设计规规范（GB778-884）中有有洁净等等级的规规定。洁净厂房房设计规规范中中空气洁洁净度等等级等级每立方米（每每升）空空气中0.5微米每立方米（每每升）空空气中5微米尘尘粒数100级351000（3.5）1000级级3510000（3.5）250（0.25）100000级351000000（3.5）25000（2.5）1000000级3510000000（3.5）规规范250000（25）3000000级3530000000（3.5）规规范750000（75）环境洁净度度是以环环境中飘飘浮的微微料数或或生物粒粒子数（细细菌数）来来规定的的一般

10、认认为前者者多的环环境下后后者也多多，但没没有必然然的联系系。对药药品生产产来说，在在生产环环境中除除了对非非生命污污染物尘料要要加以限限制处理理，还必必须对有有生命的的污染物物微生物物作出更更严格的的限制。99版规规范对对厂房的的洁净度度级别分分为100级、100000级、10000000级和30000000级四个个等级。10000级对制制药业来来说不是是十分必必要，其其在电子子机械行行业较普普遍，30000000级的环环境洁净净度控制制对制药药业无太太大的实实际意义义。上述述四级已已基本可可满足各各类药品品、原料料药的各各工序生生产环境境的洁净净要求，而而与国际际上GMP对厂房房洁净度度别

11、划分分基本相相同。新新修订的的规范范中厂厂房洁净净级别分分类如下下表：洁净级别尘粒数/立立方米活微生物数数/立方米沉降菌换气次数0.5微米米 5微米/皿100级10003,5000 0035，000 052011垂直层流00.3米/秒平层流0.44米/少10,0000级350,0000 2,0000100325次/时100,0000级3,5000,0000 20,00005001015次/时300,0000级10,5500,0000 60,00001512次/时WHO及欧欧洲共同同体GMP厂房洁洁净度分分类表尘粒的最大大允许值值/M3（等于于或超过过）微生物的最最大允许许值/M30.5微米5微

12、米A层流工作作站3500无5B3500无5C35000002000100D35000000200000500注释：1、本本表来源源于欧洲洲共同体体GMP补充指指南 2、层流流空气系系统应提提供垂直直方向0.30米/秒、水水平方向向0.45米/秒速度度的一空空气（按按气流型型式洁净净可分为为层流、乱乱流；按按气流方方向，层层流又分分为垂直直层流和和水平层层流）。 3、为了了达到B、C和D级，进进入室内内的空气气应有一一个好的的流动方方式和经经过适当当的HEPPA过滤器器过滤处处理，换换气次数数至少20次/小时。 4、上表表中规定定的尘粒粒的最大大粒值与与美国联联邦标准准2099E相适应应，即10

13、0级（A和B级），100000级（C级），10000000级（D级）。 A和B级（100级）适适用于生生产无菌菌而又不不能在最最后容器器中灭菌菌药品的的配液及及灌封；粉针剂剂的分装装、压盖盖、大输输液的过过滤、灌灌封。C级（1000000级）适适用于大大输液的的稀配；小针剂剂的配液液、滤过过、灌封封等。D级（10000000级）适适用于片片剂、胶胶囊剂、丸丸剂等生生产。2、洁净室室的气流流组织洁净室的气气流组织织也是净净化环境境实现的的保证措措施方法法之一。气气流组织织有非层层流方式式或层流流方式两两种。用用高度净净化的空空气把车车间内产产生的粉粉尘稀释释，叫做做非层流流方式（乱乱流方式式）。

14、用用高度净净化的气气流作为为载体，把把粉尘排排出，叫叫做层流流方式。后后者有垂垂直层流流和水平平层流方方式。从从房顶方方向吹入入清洁空空气通过过地平面面排出叫叫垂直层层流式，从从侧壁方方向刮入入清洁空空气，从从对面侧侧壁排出出叫水平平层流式式。这些些方式分分别如图图1、图2所示，表表示了各各种方式式的模示示图和特特征。乱乱流方式式由于换换气次数数的变化化洁净度度也随之之变化，但但通常洁洁净度要要求100000级时换换气次数数在2535次/小时范范围内；洁净度度要求10000000级时换换气次数数在1525次/小时范范围内；洁净度度要求30000000级时换换气次数数在1218次/小时范范围内在

15、在10000000级范围围；层流流方式通通常规定定了气体体流速为为0.250.5M/S。A乱流方式式的优点点如下：过滤器器以及空空气处理理简便；设备费费低；扩大规规模比较较容易；与净化台台联合使使用，可可保持级级数高的的洁净度度。B乱流方式式的缺点点如下：室内洁洁净度受受作业人人员干扰扰；易产生生涡流有有污染微微粒在室室内循环环的可能能；换气次次数少，因因而进入入正常运运转的时时间长动动力费增增加；必须充充分注意意完善衣衣帽间、更更衣室、风风淋室等等缓冲室室，清洗洗工作服服等。C垂直层流流方式的的优点：不受室室内作业业人数作作业状态态的干扰扰，能保保持高洁洁净度；换气数数非常多多，几乎乎在运转

16、转的同时时成为稳稳定状态态；尘埃堆堆积或再再飘浮非非常少，室室内产生生的尘埃埃随气流流运行被被除去，迅迅速从污污染状态态恢复到到洁净状状态。D垂直层流流方式的的缺点：安装终终滤器以以及交换换板麻烦烦，易引引起过滤滤器密封封口垫破破损；设备费费高；扩大规规模困难难。E水平层流流方式的的优点：因涡流流、死角角等原因因，使尘尘埃堆积积或再飘飘浮的机机会少；换气次次数非常常多，因因而自身身净化时时间短；室内洁洁净度不不大受作作业人数数，作业业状态的的干扰。F水平层流流方式的的缺点：受风面面近能保保持高洁洁净度，但但接近吸吸风面，半半净度则则随之降降低；扩大规规模困难难；设备费费不加垂垂直层流流式高；必

17、须充充分注意意完善衣衣帽间，更更衣室，风风淋室等等缓冲室室，经常常清洗工工作服等等。把操作室全全部净化化设计成成上述气气流方式式，附加加设备费费高，因因此有必必要考虑虑采用局局部净化化方式。实实际上层层流空气气净化方方式已被被采用在在一些关关键设备备内，例例如输液液的灌装装设备、冻冻干针剂剂的灌装装和加塞塞设备等等，使药药品在生生产灌装装时暴露露于空气气的局部部达到100级，这这样车间间较大环环境的洁洁净度不不就需那那么高，而而且实际际上要使使一个车车间的洁洁净度均均达到100级是很很困难的的。3、生物洁洁净技术术的原则则对微生物污污染的控控制，从从生物洁洁净技术术的角度度而言，有有四个原原则

18、：对进入洁洁净室的的空气充充分地进进行除菌菌或灭菌菌；（如如用高效效滤器、电电子自净净气、臭臭氧发生生器等）；使室内微微生物颗颗粒迅速速而有效效地吸收收并被排排出室外外；（换换气次数数及最佳佳的进风风口与回回风口的的设计）不让室内内的微生生物粒子子积聚和和衍生（气气流组织织形式及及合格的的净化装装修）；防止进入入室内的的人员或或物品散散发细菌菌，如不不能防止止，则应应尽量限限制其扩扩散。在上述原则则中：、两项与与除菌及及灭菌的的措施，操操作及管管理有关关。而、两项与与室内气气流组织织换气次次数有关关。良好好的气流流组织可可以使这这两项内内容得以以圆满完完成。必须指出：洁净室室微生物物的污染染的

19、控制制，是严严格的管管理和限限制人员员的除菌菌宇密切切关联的的。良好好的除尘尘、除菌菌措施，例例如：防防尘服、防防静电设设施等均均是生物物洁净技技术中十十分重要要的内容容。4、净化过过滤器方方案的选选择与特特性进入洁净室室的洁净净空气不不仅要有有洁净度度的要求求，还应应要有温温湿度的的要求，洁洁净室温温度一般般控制在在1826，相对对程度为为45%75%之间，为为保证人人员的生生理学要要求新风风比不应应小于15%，但是是针对贵贵州地区区的独特特气候特特点（四四季如春春、全年年湿度大大），在在固体制制剂、头头孢制剂剂、防爆爆车间、动动物房等等排风要要求高的的净化空空调系统统中可适适当提高高新风比

20、比。净化空调系系统要确确保洁净净室的洁洁净度必必须设置置三级过过滤，制制药生产产企业的的净化空空调系统统一般设设计初中中效两级级过滤于于中央空空调机组组中，采采用洁净净室末端端高效送送风口进进行高效效过滤后后的洁净净风送如如洁净室室，正确确选用初初中高效效过滤器器是洁净净度达标标的重要要因素：初效滤器器：主要要是滤除除大于110微米的尘尘粒，用用于新风风过滤和和对空调调机组作作保护，滤滤料为WY-CP-2000涤沦无无纺布，它它由箱体体、滤料料和固定定滤料的的框架三三部分组组成。当当滤材积积尘到一一定程度度，通过过初效过过滤段的的压差报报警装置置提醒操操作人员员即时更更换过滤滤器。初初效过滤滤

21、器用过过的滤材材可以水水洗再生生重复使使用。中效滤器器：主要要是滤除除1-110微米的尘尘埃颗粒粒，一般般置于高高效滤器器前，风风机之后后，用于于保护高高效滤器器。一般般为袋式式中效滤滤器，滤滤材为WZ-CP-2涤纶无无纺布。亚高效滤滤器：可可滤除小小于5微米的尘尘埃颗粒粒，滤材材一般为为玻璃纤纤维制品品。（4）高效效过滤器器（HEPPA）：主主要用于于滤除小小于1微米的尘尘埃颗粒粒，一般般装于净净化空调调通风系系统末端端，即高高效送风风口上，可可选用GGB-001型高效效滤器，滤滤材为超超细玻璃璃纤维纸纸，滤尘尘效率为为99.977%以上，高高效滤器器的特点点是效力力高、阻阻力大。高效滤器一

22、般能用2-3年。据国外最新新研究资资料显示示，高效效滤器对对细菌（1微米以以上的生生物体）的的穿透率率为0.00001%，对病病毒（0.3微米以以上的生生物体）的的穿透率率为0.00336%，因此HEPPA对细菌菌的滤除除率基本本上是1000%，即通通过合格格高效过过滤器的的空气可可视为无无菌。各种过滤器器性能别过滤对象滤材对阻力H22O滤速M/SS和安装装位置初效10粗中孔泡沫沫塑料20%30.4-1.22新风过过滤中效1-10中细孔泡沫沫塑料20-500%100.2-0.44风机后后亚高效5玻璃纤维、短短纤维滤滤纸90-999.9%150.01-00.03洁净室室送风口口高效1玻璃纤维、合

23、合成纤维维99.911%250.01-00.03洁净室室送风口口我国空气过过滤器分分类 表4-11 性能指指标类别额定风量下下的效率率（%）20%额定定风量下下的效率率（%）额定风量下下的初阴阴力（ppa）注粗效中效高中效来高效粒径5m，8020粒径1m，7020粒径1m，9970粒径0.5m，99.9995-5080100120效率为大气气尘计数数效率高效ABCD99.9999.99999.9999粒径0.1m，99.9999-99.99999.9999粒径0.1m，99.9999190220250280A、B、CC、三类类效率为为钠焰法法效率；D类效率率为计数数效率；C、D类出厂厂要检漏漏

24、5、静电自自净器小规模的独独立洁净净室常用用的一种种静电除除尘设备备静电电自净器器。在乱流洁净净室中，由由于送风风方式的的局限性性，一些些地方表表成涡流流，如房房间的四四个角落落，这些些地方很很难通过过室内气气流组织织得到净净化处理理，由于于涡流区区的存在在，而同同时又有有尘源，将将对房间间洁净度度产生很很大的影影响。为为了降低低这些地地方的含含尘浓度度，可以以采用一一种局部部净化设设备自净器器，它使使局部气气流通过过它反复复循环而而得到净净化处理理。静电电自净器器由于阻阻力很小小，整机机只有10-20ppa，可可用轴流流风扇，噪噪音极低低，而且且还有小小巧灵活活、使用用方便等等优点，所所以特

25、别别适合于于小型洁洁净室内内空气的的自净处处理。如在静电自自净器中中加一层层活性碳碳过滤器器，则还还有吸附附烟气、二二氧化碳碳气等作作用。现现在，这这种静电电自净器器不仅用用在洁净净房间起起自净作作用。实实测表明明，一台台效率为为95%的静电电自净器器，在一一间25m2的房间间中运行行一个半半小时，房房间含尘尘浓度可可降到原原来的1/8，菌落落数可降降到原来来的1/6。在洁净度要要求高的的场合，静静电除尘尘设备不不宜作为为末级过过滤器使使用，以以免尘粒粒再飞散散时造成成意外的的后果。6、洁净室室的洁净净度检测测方法和和措施洁净厂房洁洁净度（尘尘埃颗粒粒数及微微生物菌菌落数）的的测定一一般可分分

26、为三种种状态：A、空态 指洁净净厂房建建好后所所有设备备尚未放放入时的的洁净室室中的洁洁净度，空空态一般般不含生生产设备备的动态态工况。B、静态 指生产产设备机机器运转转或空转转，不带带生产状状况下的的热湿量量和产尘尘量，但但无人生生产，此此时洁净净厂房在在各处都都应达到到相应的的洁净度度级别。C、动态 指生产产工况中中的状态态。生产产过程中中产品暴暴露的周周围区域域应达到到规定的的洁净度度。药品生产环环境的尘尘埃颗粒粒数及细细菌菌落落数的测测定方法法可参见见卫生部部药品监监督办公公室编写写出版的的药品品生产监监督检查查参考资资料及及洁净净室施工工验收规规范等等文献。五、GMMP对生生产设备备

27、的一般般要求GMP对设设备的要要求除了了设备的的设计应应符合生生产工艺艺的要求求外，最最重要的的原则是是设备应应能防止止交叉污污染，设设备本身身不影响响产品质质量，并并便于清清洁和维维护，设设备的设设计和布布局能使使产生差差错的危危险减至至最低限限度。1、生产设设备应与与所采用用的工艺艺及生产产的产品品相适应应，设备备的性能能技术指指标符合合设计标标准，新新设备安安装后应应进行试试车和必必要的验验证。2、设备的的放置在在洁净室室应有足足够的空空间而不不拥挤，不不因设备备放置的的不合理理而易于于造成差差错的发发生和不不利于清清洁维修修。3、生产无无菌制剂剂的设备备如大输输液、注注射剂、冻冻干针剂

28、剂等灌封封设备最最好本身身具有层层流净化化装置，易易于达到到洁净度度要求，能能在最大大程度上上避免微微生物及及尘埃颗颗粒的污污染。对对于固体体制剂中中的片剂剂、胶囊囊剂、颗颗粒剂等等生产过过程中粉粉尘的处处置和防防止交叉叉污染是是十分突突出和困困难的问问题，除除了尽可可能使用用密闭操操作系统统外，如如粉碎、称称量、混混合、过过筛、烘烘干、整整粒等制制粒生产产设备应应合理的的设计尘尘器过滤滤系统，既既克服交交叉污染染又能最最大限度度的减少少投资和和运行成成本。4、防止交交叉污染染的另一一重要措措施是设设备应易易清洗、某某些部分分能够拆拆卸。设设备的清清洗是所所有的GMP都作为为重要的的规定之之一

29、。设设备清洗洗应制定定包括清清洗方法法、清洁洁剂、消消毒剂、清清洗后的的检查、清清洗周期期等内容容的清洁洁规程。对对于生产产中所用用的容器器，使用用后应立立即清洗洗，也应应制订清清洁规程程，对设设备的清清洗应有有记录。5、设备与与其加工工的产品品直接接接触部位位及设备备的表面面不应与与产品发发生化学学反应、合合成作用用或吸附附作用。6、设备不不应因密密封套泄泄漏、润润滑油滴滴漏而造造成产品品的污染染。7、洗净后后的设备备、应放放于洁净净干燥的的环境中中，使用用前应检检查是否否已符合合洁净的的要求。8、用于生生产和检检验的仪仪器、仪仪表、量量器、衡衡具等的的适应范范围和精精密度应应有规定定、定期

30、期校正并并有记录录。9、所有设设备均有有使用、清清洁状态态标志标标签。10、不合合格或不不使用的的设备不不放在生生产区内内。11、设备备应有设设备档案案及维修修保养记记录，如如有设备备验证还还应有验验证记录录。六、GMMP对卫卫生学的的要求1、新GGMP规范范关于卫卫生学方方面的内内容主要要包括环环境卫生生、人员员卫生、工工艺卫生生及卫生生教育等等方面，其其卫生状状况的优优劣与药药品质量量有着直直接的联联系。就就GMP的原则则来说，药药品生产产对卫生生的要求求应是十十分严格格的，其其措施应应是综合合性的并并贯穿于于整个生生产过程程，卫生生与硬件件、软件件都有关关系；卫卫生管理理与生产产管理也也

31、必须互互相配合合，共同同加强才才能保证证所生产产的药品品质量。环境卫生 系指生生产区、生生产厂房房及其周周围卫生生要求，也也包括水水和空气气。人员卫生 主要指指药品生生产现场场人员的的卫生要要求。工艺卫生 与所用用的物料料、生产产流程和和设备等等卫生要要求有关关。微生物污染染的重要要因素 表现在在以下七七项：建筑物物环境条条件；制药设设备、用用具；人员；原料；包装材材料；水；生产工工艺（包包括处方方和制备备方法）。2、这些因因素中最最重要的的应是（3）-（7）项，而而其中人人员被认认为是最最大的污污染源。以以下针对对生产管管理人员员作生理理学的分分析：人员 即即操作人人员，只只要不是是无人工工

32、厂，与与生产的的全部过过程都有有关联，认认为是引引起微生生物污染染的最大大要素。健健康人每每日排泄泄的微生生物数目目相当于于10144的程度度，其中中约1/110000是大肠肠杆菌。工工作服等等污染程程度调查查结果如如下表一一所示。特特别是口口罩和袜袜子最引引人注目目，使用用一日后后，从内内侧检出出的细菌菌约是外外侧的100倍。由由此可知知从人体体内排泄泄的微生生物污染染程度不不是难理理解的。此此外使用用一日后后的毛巾巾污染情情况如表表二所示示。不仅仅细菌数数目增加加到使用用前的10-1055倍，而而且对大大肠杆菌菌类染色色检查呈呈阳性，洗洗手后的的擦手巾巾，不用用说也有有手被污污染的可可能性

33、，那那么最好好采用使使用后扔扔掉的纸纸手巾为为好。各种着衣的的污染情情况 表一着衣种类测定日期细菌数/1100CCM上衣 内侧侧使用5日后后300 外侧200裤子 内侧侧使用5日后后450 外侧70帽子 内侧侧使用5日后后100 外侧150口罩 内侧侧使用1日后后2.21044 外侧100袜子 内侧侧使用1日后后3104 外侧2,8000这样一来人人员成了了最大的的污染源源，所以以，即使使是生产产非无菌菌制剂的的固体制制剂，操操作人员员在进入入操作室室也必须须严格执执行洗手手制度，按按工艺要要求进行行消毒，另另外尽可可能在避避免暴露露皮肤，穿穿戴好工工作服等等，因此此加强工工艺卫生生管理方方面

34、是非非常重要要的。其其次掌握握操作人人员的健健康状况况也是极极重要的的，患病病或有外外伤的操操作人员员要暂时时调换另另外岗位位，这一一点GMP有明明确规定定并应严严格执行行。毛巾污染情情况 表二测定对象测定日期细菌数有无大肠杆杆菌毛巾使用前40-2440/1100CCM2无使用1日后后105-1108/1000CM22有纸手巾使用前50-5000个/1张（24277CM）无99版GGMP对工工作服的的选材，款款式、穿穿戴方式式、工作作服的清清洗和灭灭菌方法法等均提提出了具具体要求求，并规规定不同同生产操操作工作作区及不不同洁净净区的不不得混用用。为了了防止由由工作服服带来的的污染，加加强工作作

35、服的管管理和严严格执行行更换专专用服装装是很重重要的。七、GMMP对生生产、管管理的要要求1、GMMP对原原料、辅辅料及包包装材料料的要求求例如胶囊剂剂的生产产由于胶胶囊本身身含约15%的水分分，是适适合生物物繁殖的的极好材材料，所所以购进进胶囊时时，应严严格进行行活菌数数管理，且且必须在在适当条条件下保保存，一一般生产产胶囊工工作使用用环氧乙乙烷灭菌菌。包装材料与与原辅料料一样，包包装材料料也是微微生物污污染的一一大因素素，特别别是不能能进行清清洗、灭灭菌即用用于固体体制剂包包装的材材料，如如塑料薄薄膜、铝铝箔类这这些材料料在高温温下成型型，刚生生产之后后不会受受到污染染，但在在包扎、保保管

36、过程程中往往往会被微微生物污污染，故故药品包包装材料料的保管管很重要要。微生物污染染包装材材料的数数据材料名称细菌数 （个/102）聚乙烯袋0.3-11.3吸塑包装薄薄膜0.1-00.3带状包装薄薄膜0.1-11.0供干燥胶囊囊用的干干燥剂0.5-00.8填料2.3-33.7合成树脂管管0-7.00(0-0.11)金属管0-0.55合成树脂容容器0-1.66(0-0.11)再如包装材材料混入入的异物物尚有昆昆虫、毛毛发、有有色物、垃垃圾、材材料悄、树树脂渣块块状物，油油状物、纤纤维、纸纸悄及由由原料、添添加物混混入的异异物。特特别是薄薄膜、铝铝箔类，因因进货后后没有清清洁工序序，包括括由于静静

37、电作用用吸附的的尘埃，混混入最终终产品的的概率极极高。美美国的GMP对易受受污染的的原料与与直接接接触药品品的包装装容器、塞塞子等，都都要求同同时进行行微生物物检验。2、GMMP对生生产管理理的特殊殊规定GMP的很很多原则则与要求求实际上上都是要要在生产产过程和和生产操操作中实实施和体体现的，应应强调以以下这些些方面：每一产品品均应制制订工艺艺规程及及岗位操操作规则则，对生生产工艺艺规程的的内容都都提出了了原则性性的强制制要求。对工艺规规程及岗岗位操作作规则的的制订和和修订均均应按一一定的程程序进行行，一但但使用，不不得任意意修改，如如需修改改时，必必须按规规定的程程序办理理。实际操作作必需严

38、严格按规规定的规规程进行行，如遇遇到非正正常的情情况时，必必需由生生产管理理部门会会同质量量管理部部门提出出处理方方案，经经批准后后方可继继续生产产。生产操作应应按规定定的规程程进行，即即所有物物料及产产品的处处理，例例如：验验收、待待验、取取样、贮贮存、加加工、包包装、贴贴签和发发放等均均应按照照规程或或生产指指令进行行，并应应有记录录。对每批加加工的产产品均应应有批生生产记录录，并应应签字、保保存。批批生产记记录应以以生产指指令及现现行已批批准的生生产工艺艺规程为为依据。记记录应按按生产批批次进行行。批号的划划分原则则，关系系到所生生产的产产品的产产量和质质量能否否一致，即即同一批批号的产

39、产品的质质量是否否均一的的问题。进入1000级、100000级、10000000级或30000000级的洁洁净厂房房的人数数应有限限制。每批产品品的每一一生产阶阶段完成成后应进进行清场场及填写写清场记记录。清清场记录录应纳入入批生产产记录。除工艺用用水有严严格的质质量和安安装要求求外，洁洁净区的的洗手消消毒用水水也有纯纯水或去去离子水水的要求求。3、包装与与贴签的的管理建立包装操操作规程程应特别别注意使使产生交交叉污染染、混乱乱或差错错的危险险降至最最小限度度。因此此，不同同产品不不应在邻邻近的包包装线或或包装台台上应有有表时正正在进行行包装的的产品名名称及批批号的标标志；包包装车间间应严格格

40、实行清清场制度度，包装装操作开开始前，应应认真检检查工作作区、包包装生产产线、象象形字机机及其它它设备是是否清洁洁，特别别要注意意发现有有无其它它任何产产品、物物料、标标签、说说明书遗遗留在生生产现场场，因为为这些均均可能造造成严重重的差错错事故。新新规范范规定定药品的的标签、使使用说明明书应与与卫生行行政部门门批准的的内容相相一致。对分别进行行印字操操作（如如批号、失失效期），特特别是手手工印字字操作在在包装操操作过程程中应注注意检查查，防止止出差错错。包装操作全全部完成成后，应应将已印印刷批号号而没有有用完的的包装材材料全部部消毁，消消毁情况况应有记记录。对对于没有有印制批批号的包包装材料

41、料，可以以退回仓仓库存放放。4、管理文文件的编编制执行行“标准操作作规程”英文名Staandaaed opeerattionn prroceess 简称SOP。是将将共性的的操作编编制成书书面程序序，汇订订成册，经经批准后后执行。使使如设备备的操作作、维护护和清洗洗；厂房房的清洗洗和消毒毒方法；厂房洁洁净度的的监测；取样与与自检，工工艺用水水的制备备及质量量分析；制剂加加工中的的共性操操作等。这这样在生生产文件件中只需需给出特特定的操操作规程程，其它它可按SOP。国外外药品生生产企业业SOP是很重重要的一一种软件件。它的生产指指令每一一种批量量生产的的产品均均要有经经批准的的处方及及生产指指令

42、。为为规定生生产中使使用的所所有原料料、辅料料和全部部加工操操作在内内的一个个文件或或一套文文件。八、GMMP对制制药企业业生产厂厂房的要要求1、 总体要求厂址选择 在条件件可能的的情况下下，尽量量选在周周转环境境较清洁洁和绿化化较好的的地区，并并尽量远远离铁路路、公路路、机场场（尤其其是防振振要求高高的洁净净室），与与交通干干道之间间的距离离不宜小小于50cmm。不要要选在多多风沙的的地区和和有严重重灰尘、烟烟气、腐腐蚀性气气体污染染的工业业区。若若条件不不允许，必必须位于于工业污污染或其其它人为为灰尘较较严重的的地区时时，要在在其全年年主导风风向的上上风侧。不论是新建建或改建建的洁净净车间

43、周周围都要要进行绿绿化，车车间四周周应设消消防车道道，厂区区的路面面尽量选选用坚固固、起尘尘少的材材料。工艺布置 在不影影响生产产情况下下，为了了减少交交叉污染染和便于于系统布布置，尽尽量将洁洁净度要要求相同同的洁净净室安排排在一起起。洁净净室内只只布置必必要的工工艺设备备，容易易产生灰灰尘和有有害气体体的工艺艺设备或或辅机尽尽量布置置在洁净净室的外外部。在在同一洁洁净室内内，尽量量将洁净净度要求求高的工工序布置置在洁净净气流首首先到达达的区域域，容易易产生污污染的工工序布置置在靠近近回、排排风口的的位置。建筑要求 洁净室室的位置置要尽量量设在人人流少的的地方，人人流方向向要由低低洁净度度的洁

44、净净室向高高一级的的洁净室室过渡，在在洁净室室内一般般采用上上送下回回方式。上送上回方方式虽然然在某些些空态测测定中可可能达到到设计洁洁净度级级别，但但在动态态时很不不利于排排除污染染，所以以是不宜宜推荐的的方式，这这是因为为：（1）上送送上回容容易形成成某一高高度上某某一区域域气流趋趋向停滞滞，当使使微粒的的上升力力和重力力相抵时时，易使使大微粒粒（主要要是5m微粒）停停留在某某一空间间区域，所所以不利利于排除除尘粒和和保证工工作区工工作风速速（对于于局部百百级）；（2）容易易造成气气流短路路，使一一部洁净净气流和和新风不不能参与与全室的的作用，因因而降低低了洁净净效果和和卫生效效果；（3）容易易使污染染微粒在在上升排排出过程程中污染染其经过过的