GMP对洁净厂房建设的要求4208.docx

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1、GMP与与洁净厂房房GMMP对药药品生产企企业的要求求GMMP中净净化空调的的技术措施施GMMP与洁洁净生产厂厂房的认证证 目 录 目目 录 1一、GMPP的基本概概念 2 二、中国GGMP的发发展历史2三、99版版GMP的的主要纲领领2四、GMPP对洁净厂厂房的要求求31、洁净厂厂房的洁净净级别32、洁净室室的气流组组织53、生物洁洁净技术的的原则64、净化过过滤的选择择与特性65、静电自自净器76、洁净室室洁净度的的检测与措措施 8五、GMPP对生产设设备的一般般要求8六、GMPP对卫生学学的要求9七、GMPP对生产管管理的要求求111、GMPP对原料、辅辅料及包装装材料的要要求112、G

2、MPP对生产管管理的特殊殊规定113、GMPP对包装与与贴签的要要求124、GMPP管理文件件的编制执执行13八、GMPP对制药洁洁净厂房的的要求131、总体要要求132、制药生生产企业洁洁净室的特特点 15九、空气净净化措施181、空气过过滤182、净化系系统中的三三级过滤193、过滤除除菌194、洁净室室的气流组组织和换气气次数205、洁净室室的正压控控制21十、水和气气体的净化化措施231、水的净净化232、气体净净化243、洁净区区的排水24 十十一、洁净净室的测定定 251、悬浮颗颗粒的测定定252、活微生生物的测定定26十二、洁净净室的消毒毒方法311、灭菌312、除菌313、消毒

3、的的方法32十三、其它它33 GMP与与洁净厂房房的建设要要求南通长城净净化空调工工程公司 秦新华华一、GMPP的基本概概念GMP是优优良药品生生产标准的的英文Goood mmanuffactuure PPracttice for Druggs的简称称,我国制制定为药药品生产质质量管理规规范。GGMP是是在药品生生产全过程程中用科学学、合理、规规范化的条条件和方法法来保证生生产优良药药品的一整整套科学管管理方法和和实施措施施。实施GGMP的目目的就是为为了使用者者能得到优优质的药品品，但又不不是仅仅通通过最终的的检验来达达到的，而而是在药品品生产的全全过程实施施科学的全全程管理和和严密的监监控

4、来获得得预期质量量的药品。因因此GMPP要求药品品生产企业业必须从收收进原料开开始一直到到制造、包包装、贴标标签、出厂厂等各项生生产步骤和和操作都制制订出明确确的准则和和管理方法法，同时通通来严密的的生产过程程管理与质质量管理来来对上述各各个环节实实施正确的的检查、监监控和记录录。二、中国GGMP的的发展与历历史1988年年8月卫生生部公布了了我国第一一部药品品生产质量量管理规范范简称GGMP规规范，由于于内容比较较原则，因因此19889年19900年卫生部部组织有关关人员起草草实施细细则，11991年年决定根据据规范和和细则的的内容重新新修订药药品生产质质量管理规规范。新修订的药药品生产质质

5、量管理规规范（11992）已已于19993年2月月16日颁颁布。在以后的实实践中逐步步进行了修修改，先后后出版了（998）版药药品生产质质量管理规规范和（1999/6/18）版药品生产质量管理规范，现今以99版指导GMP的实施和认证。三药品生生产质量管管理规范（999修订版版）主要内内容新版GMMP（即即指19999/6/18日修修订版）既既从我国的的药品生产产总体水平平和即将加加入世贸组组织的特殊殊要求出发发以严格坚坚持GMPP的基本准准则为手段段，与现代代国际标准准相接轨，敦敦促指导国国内制药企企业规范化化、标准化化和规模生生产建设。新版GMMP对以以下几方面面进行了阐阐述：1总总则；2人

6、人员；3厂厂房；4设设备；5卫卫生；6原原料、辅料料及包装材材料；7生生产管理；8包装和和贴签；99生产管理理和质量管管理；100文件质量量管理部门门；11自自检；122销售记录录；13用用户意见和和不良反应应报告；114附录。新规范参照照世界卫生生组织和发发达国家GGMP的要要求，规定定了药品生生产厂房的的洁净度级级别和适用用于药品生生产的种类类和工序；对中药材材的前处理理、提取、浓浓缩及动物物脏器、组组织的洗涤涤或处理的的厂房和有有关生产操操作要求作作出了规定定，对中成成药生产的的后续工序序制剂制制造，在GGMP方面面的要求与与化学药品品的制剂生生产应相同同；对药品品包材也列列入了GMMP

7、的生产产控制范围围；生物制制品的厂房房、加工和和灌装有其其特殊的要要求，因此此也根据生生物制品生生产特点制制订了相应应的条款，新新修订的规规范不仅仅适用于化化学药品和和抗生素药药品的原料料和制剂，也也适用于中中药和中药药切片加式式、生物制制品和血液液制品的生生产和质量量管理。新规范明明确了“药品”的定义、批批次的确定定原则等；生产前的的现场检查查、生产结结束后的清清场要求；纯水、注注射用水的的生产、输输送及贮存存要求等作作出了明确确的规定。药品生产中中对使用的的设备、工工艺路线、灭灭菌方法等等进行验证证是一项极极重要的质质量保证措措施，也是是GMP的的一个新的的发展，技技术难度较较大，鉴于于我

8、国医药药工业生产产的实际情情况，新规规范也作作了相应的的调整。四、GMMP对制制药厂房的的洁净要求求1、洁净厂厂房的洁净净级别洁净厂房的的洁净度标标准，各国国有国家标标准，在电电子工业、宇宇航工业中中早已应用用，例如美美国联邦标标准（USS Fessferaal sttandaard ）2209B，英英国标准55295（BBS52995），我我国洁净净厂房设计计规范（GGB78-84）中中有洁净等等级的规定定。洁净厂房房设计规范范中空气气洁净度等等级等级每立方米（每每升）空气气中0.55微米每立方米（每每升）空气气中5微微米尘粒数数100级351000（3.55）1000级级3510000（3

9、3.5）250（00.25）100000级35100000（33.5）25000（2.5）1000000级3510000000（3.5）规规范250000（255）3000000级3530000000（3.5）规规范750000（755）环境洁净度度是以环境境中飘浮的的微料数或或生物粒子子数（细菌菌数）来规规定的一般般认为前者者多的环境境下后者也也多，但没没有必然的的联系。对对药品生产产来说，在在生产环境境中除了对对非生命污污染物尘料要加加以限制处处理，还必必须对有生生命的污染染物微生物物作出更严严格的限制制。99版规规范对厂厂房的洁净净度级别分分为1000级、100000级级、1000000

10、级级和3000000级级四个等级级。10000级对制制药业来说说不是十分分必要，其其在电子机机械行业较较普遍，3000000级的的环境洁净净度控制对对制药业无无太大的实实际意义。上上述四级已已基本可满满足各类药药品、原料料药的各工工序生产环环境的洁净净要求，而而与国际上上GMP对对厂房洁净净度别划分分基本相同同。新修订订的规范范中厂房房洁净级别别分类如下下表：洁净级别尘粒数/立立方米活微生物数数/立方米沉降菌换气次数0.5微米米 5微米米/皿100级10003,5000 035，000 0052011垂直层流00.3米/秒秒平层流0.44米/少10,0000级350,000 2,0000100

11、325次/时100,0000级3,5000,000 20,0005001015次/时300,0000级10,5500,000 60,00001512次/时WHO及欧欧洲共同体体GMP厂厂房洁净度度分类表尘粒的最大大允许值/M3（等于或或超过）微生物的最最大允许值值/M30.5微米5微米A层流工作作站3500无5B350000无5C35000002000100D35000000200000500注释：1、本本表来源于于欧洲共同同体GMPP补充指南南 2、层层流空气系系统应提供供垂直方向向0.30米米/秒、水水平方向00.45米/秒秒速度的一一空气（按按气流型式式洁净可分分为层流、乱乱流；按气气流

12、方向，层层流又分为为垂直层流流和水平层层流）。 3、为了了达到B、CC和D级，进进入室内的的空气应有有一个好的的流动方式式和经过适适当的HEEPA过滤滤器过滤处处理，换气气次数至少少20次/小时。 4、上表表中规定的的尘粒的最最大粒值与与美国联邦邦标准2009E相适适应，即1100级（AA和B级），1100000级（C级级），10000000级（D级级）。 A和BB级（1000级）适适用于生产产无菌而又又不能在最最后容器中中灭菌药品品的配液及及灌封；粉粉针剂的分分装、压盖盖、大输液液的过滤、灌灌封。C级（100000级级）适用于于大输液的的稀配；小小针剂的配配液、滤过过、灌封等等。D级（100

13、00000级）适用用于片剂、胶胶囊剂、丸丸剂等生产产。2、洁净室室的气流组组织洁净室的气气流组织也也是净化环环境实现的的保证措施施方法之一一。气流组组织有非层层流方式或或层流方式式两种。用用高度净化化的空气把把车间内产产生的粉尘尘稀释，叫叫做非层流流方式（乱乱流方式）。用用高度净化化的气流作作为载体，把把粉尘排出出，叫做层层流方式。后后者有垂直直层流和水水平层流方方式。从房房顶方向吹吹入清洁空空气通过地地平面排出出叫垂直层层流式，从从侧壁方向向刮入清洁洁空气，从从对面侧壁壁排出叫水水平层流式式。这些方方式分别如如图1、图图2所示，表表示了各种种方式的模模示图和特特征。乱流流方式由于于换气次数数

14、的变化洁洁净度也随随之变化，但但通常洁净净度要求1100000级时换气气次数在225355次/小时时范围内；洁净度要要求1000000级级时换气次次数在15525次次/小时范范围内；洁洁净度要求求3000000级时时换气次数数在1218次/小时范围围内在10000000级范围；层流方式式通常规定定了气体流流速为0.2250.55M/S。A乱流方式式的优点如如下：过滤器以以及空气处处理简便；设备费低低；扩大规模模比较容易易；与净化台台联合使用用，可保持持级数高的的洁净度。B乱流方式式的缺点如如下：室内洁净净度受作业业人员干扰扰；易产生涡涡流有污染染微粒在室室内循环的的可能；换气次数数少，因而而进

15、入正常常运转的时时间长动力力费增加；必须充分分注意完善善衣帽间、更更衣室、风风淋室等缓缓冲室，清清洗工作服服等。C垂直层流流方式的优优点：不受室内内作业人数数作业状态态的干扰，能能保持高洁洁净度；换气数非非常多，几几乎在运转转的同时成成为稳定状状态；尘埃堆积积或再飘浮浮非常少，室室内产生的的尘埃随气气流运行被被除去，迅迅速从污染染状态恢复复到洁净状状态。D垂直层流流方式的缺缺点：安装终滤滤器以及交交换板麻烦烦，易引起起过滤器密密封口垫破破损；设备费高高；扩大规模模困难。E水平层流流方式的优优点：因涡流、死死角等原因因，使尘埃埃堆积或再再飘浮的机机会少；换气次数数非常多，因因而自身净净化时间短短

16、；室内洁净净度不大受受作业人数数，作业状状态的干扰扰。F水平层流流方式的缺缺点：受风面近近能保持高高洁净度，但但接近吸风风面，半净净度则随之之降低；扩大规模模困难；设备费不不加垂直层层流式高；必须充分分注意完善善衣帽间，更更衣室，风风淋室等缓缓冲室，经经常清洗工工作服等。把操作室全全部净化设设计成上述述气流方式式，附加设设备费高，因因此有必要要考虑采用用局部净化化方式。实实际上层流流空气净化化方式已被被采用在一一些关键设设备内，例例如输液的的灌装设备备、冻干针针剂的灌装装和加塞设设备等，使使药品在生生产灌装时时暴露于空空气的局部部达到1000级，这这样车间较较大环境的的洁净度不不就需那么么高，

17、而且且实际上要要使一个车车间的洁净净度均达到到100级级是很困难难的。3、生物洁洁净技术的的原则对微生物污污染的控制制，从生物物洁净技术术的角度而而言，有四四个原则：对进入洁洁净室的空空气充分地地进行除菌菌或灭菌；（如用高高效滤器、电电子自净气气、臭氧发发生器等）；使室内微微生物颗粒粒迅速而有有效地吸收收并被排出出室外；（换换气次数及及最佳的进进风口与回回风口的设设计）不让室内内的微生物物粒子积聚聚和衍生（气气流组织形形式及合格格的净化装装修）；防止进入入室内的人人员或物品品散发细菌菌，如不能能防止，则则应尽量限限制其扩散散。在上述原则则中：、两项与除除菌及灭菌菌的措施，操操作及管理理有关。而

18、而、两项与室室内气流组组织换气次次数有关。良良好的气流流组织可以以使这两项项内容得以以圆满完成成。必须指出：洁净室微微生物的污污染的控制制，是严格格的管理和和限制人员员的除菌宇宇密切关联联的。良好好的除尘、除除菌措施，例例如：防尘尘服、防静静电设施等等均是生物物洁净技术术中十分重重要的内容容。4、净化过过滤器方案案的选择与与特性进入洁净室室的洁净空空气不仅要要有洁净度度的要求，还还应要有温温湿度的要要求，洁净净室温度一一般控制在在18226，相对程程度为455%755%之间，为为保证人员员的生理学学要求新风风比不应小小于15%，但是针针对贵州地地区的独特特气候特点点（四季如如春、全年年湿度大）

19、，在在固体制剂剂、头孢制制剂、防爆爆车间、动动物房等排排风要求高高的净化空空调系统中中可适当提提高新风比比。净化空调系系统要确保保洁净室的的洁净度必必须设置三三级过滤，制制药生产企企业的净化化空调系统统一般设计计初中效两两级过滤于于中央空调调机组中，采采用洁净室室末端高效效送风口进进行高效过过滤后的洁洁净风送如如洁净室，正正确选用初初中高效过过滤器是洁洁净度达标标的重要因因素：初效滤器器：主要是是滤除大于于10微米米的尘粒，用用于新风过过滤和对空空调机组作作保护，滤滤料为WYY-CP-200涤涤沦无纺布布，它由箱箱体、滤料料和固定滤滤料的框架架三部分组组成。当滤滤材积尘到到一定程度度，通过初初

20、效过滤段段的压差报报警装置提提醒操作人人员即时更更换过滤器器。初效过过滤器用过过的滤材可可以水洗再再生重复使使用。中效滤器器：主要是是滤除1-10微米米的尘埃颗颗粒，一般般置于高效效滤器前，风风机之后，用用于保护高高效滤器。一一般为袋式式中效滤器器，滤材为为WZ-CCP-2涤涤纶无纺布布。亚高效滤滤器：可滤滤除小于55微米的尘尘埃颗粒，滤滤材一般为为玻璃纤维维制品。（4）高效效过滤器（HHEPA）：主要用于于滤除小于于1微米的的尘埃颗粒粒，一般装装于净化空空调通风系系统末端，即即高效送风风口上，可可选用GBB-01型型高效滤器器，滤材为为超细玻璃璃纤维纸，滤滤尘效率为为99.977%以上，高高

21、效滤器的的特点是效效力高、阻阻力大。高高效滤器一一般能用22-3年。据国外最新新研究资料料显示，高高效滤器对对细菌（11微米以上上的生物体体）的穿透透率为0.00001%，对病毒毒（0.3微微米以上的的生物体）的的穿透率为为0.00336%，因因此HEPPA对细菌菌的滤除率率基本上是是100%，即通过过合格高效效过滤器的的空气可视视为无菌。各种过滤器器性能别过滤对象滤材对阻力H22O滤速M/SS和安装位位置初效10粗中孔泡沫沫塑料20%30.4-1.22新风过滤滤中效1-10中细孔泡沫沫塑料20-500%100.2-0.44风机后亚高效5玻璃纤维、短短纤维滤纸纸90-999.9%150.01-

22、00.03洁净净室送风口口高效1玻璃纤维、合合成纤维99.911%250.01-00.03洁净净室送风口口我国空气过过滤器分类类 表4-1 性能指标标类别额定风量下下的效率（%）20%额定定风量下的的效率（%）额定风量下下的初阴力力（pa）注粗效中效高中效来高效粒径5m，8020粒径1m，7020粒径1m，9970粒径0.5m，99.9995-5080100120效率为大气气尘计数效效率高效ABCD99.9999.99999.9999粒径0.1m，99.999-99.99999.9999粒径0.1m，99.999190220250280A、B、CC、三类效效率为钠焰焰法效率；D类效率率为计数效

23、效率；C、DD类出厂要要检漏5、静电自自净器小规模的独独立洁净室室常用的一一种静电除除尘设备静电自自净器。在乱流洁净净室中，由由于送风方方式的局限限性，一些些地方表成成涡流，如如房间的四四个角落，这这些地方很很难通过室室内气流组组织得到净净化处理，由由于涡流区区的存在，而而同时又有有尘源，将将对房间洁洁净度产生生很大的影影响。为了了降低这些些地方的含含尘浓度，可可以采用一一种局部净净化设备自净器器，它使局局部气流通通过它反复复循环而得得到净化处处理。静电电自净器由由于阻力很很小，整机机只有100-20ppa，可用用轴流风扇扇，噪音极极低，而且且还有小巧巧灵活、使使用方便等等优点，所所以特别适适

24、合于小型型洁净室内内空气的自自净处理。如在静电自自净器中加加一层活性性碳过滤器器，则还有有吸附烟气气、二氧化化碳气等作作用。现在在，这种静静电自净器器不仅用在在洁净房间间起自净作作用。实测测表明，一一台效率为为95%的的静电自净净器，在一一间25mm2的房间中中运行一个个半小时，房房间含尘浓浓度可降到到原来的11/8，菌菌落数可降降到原来的的1/6。在洁净度要要求高的场场合，静电电除尘设备备不宜作为为末级过滤滤器使用，以以免尘粒再再飞散时造造成意外的的后果。6、洁净室室的洁净度度检测方法法和措施洁净厂房洁洁净度（尘尘埃颗粒数数及微生物物菌落数）的的测定一般般可分为三三种状态：A、空态 指洁净净

25、厂房建好好后所有设设备尚未放放入时的洁洁净室中的的洁净度，空空态一般不不含生产设设备的动态态工况。B、静态 指生产产设备机器器运转或空空转，不带带生产状况况下的热湿湿量和产尘尘量，但无无人生产，此此时洁净厂厂房在各处处都应达到到相应的洁洁净度级别别。C、动态 指生产产工况中的的状态。生生产过程中中产品暴露露的周围区区域应达到到规定的洁洁净度。药品生产环环境的尘埃埃颗粒数及及细菌菌落落数的测定定方法可参参见卫生部部药品监督督办公室编编写出版的的药品生生产监督检检查参考资资料及洁洁净室施工工验收规范范等文献献。五、GMMP对生生产设备的的一般要求求GMP对设设备的要求求除了设备备的设计应应符合生产

26、产工艺的要要求外，最最重要的原原则是设备备应能防止止交叉污染染，设备本本身不影响响产品质量量，并便于于清洁和维维护，设备备的设计和和布局能使使产生差错错的危险减减至最低限限度。1、生产设设备应与所所采用的工工艺及生产产的产品相相适应，设设备的性能能技术指标标符合设计计标准，新新设备安装装后应进行行试车和必必要的验证证。2、设备的的放置在洁洁净室应有有足够的空空间而不拥拥挤，不因因设备放置置的不合理理而易于造造成差错的的发生和不不利于清洁洁维修。3、生产无无菌制剂的的设备如大大输液、注注射剂、冻冻干针剂等等灌封设备备最好本身身具有层流流净化装置置，易于达达到洁净度度要求，能能在最大程程度上避免免

27、微生物及及尘埃颗粒粒的污染。对对于固体制制剂中的片片剂、胶囊囊剂、颗粒粒剂等生产产过程中粉粉尘的处置置和防止交交叉污染是是十分突出出和困难的的问题，除除了尽可能能使用密闭闭操作系统统外，如粉粉碎、称量量、混合、过过筛、烘干干、整粒等等制粒生产产设备应合合理的设计计尘器过滤滤系统，既既克服交叉叉污染又能能最大限度度的减少投投资和运行行成本。4、防止交交叉污染的的另一重要要措施是设设备应易清清洗、某些些部分能够够拆卸。设设备的清洗洗是所有的的GMP都都作为重要要的规定之之一。设备备清洗应制制定包括清清洗方法、清清洁剂、消消毒剂、清清洗后的检检查、清洗洗周期等内内容的清洁洁规程。对对于生产中中所用的

28、容容器，使用用后应立即即清洗，也也应制订清清洁规程，对对设备的清清洗应有记记录。5、设备与与其加工的的产品直接接接触部位位及设备的的表面不应应与产品发发生化学反反应、合成成作用或吸吸附作用。6、设备不不应因密封封套泄漏、润润滑油滴漏漏而造成产产品的污染染。7、洗净后后的设备、应应放于洁净净干燥的环环境中，使使用前应检检查是否已已符合洁净净的要求。8、用于生生产和检验验的仪器、仪仪表、量器器、衡具等等的适应范范围和精密密度应有规规定、定期期校正并有有记录。9、所有设设备均有使使用、清洁洁状态标志志标签。10、不合合格或不使使用的设备备不放在生生产区内。11、设备备应有设备备档案及维维修保养记记录

29、，如有有设备验证证还应有验验证记录。六、GMMP对卫卫生学的要要求1、新GGMP规规范关于卫卫生学方面面的内容主主要包括环环境卫生、人人员卫生、工工艺卫生及及卫生教育育等方面，其其卫生状况况的优劣与与药品质量量有着直接接的联系。就就GMP的的原则来说说，药品生生产对卫生生的要求应应是十分严严格的，其其措施应是是综合性的的并贯穿于于整个生产产过程，卫卫生与硬件件、软件都都有关系；卫生管理理与生产管管理也必须须互相配合合，共同加加强才能保保证所生产产的药品质质量。环境卫生 系指生生产区、生生产厂房及及其周围卫卫生要求，也也包括水和和空气。人员卫生 主要指指药品生产产现场人员员的卫生要要求。工艺卫生

30、 与所用用的物料、生生产流程和和设备等卫卫生要求有有关。微生物污染染的重要因因素 表表现在以下下七项：建筑物环环境条件；制药设备备、用具；人员；原料；包装材料料；水；生产工艺艺（包括处处方和制备备方法）。2、这些因因素中最重重要的应是是（3）-（7）项项，而其中中人员被认认为是最大大的污染源源。以下针针对生产管管理人员作作生理学的的分析：人员 即即操作人员员，只要不不是无人工工厂，与生生产的全部部过程都有有关联，认认为是引起起微生物污污染的最大大要素。健健康人每日日排泄的微微生物数目目相当于11014的程度度，其中约约1/10000是大大肠杆菌。工工作服等污污染程度调调查结果如如下表一所所示。

31、特别别是口罩和和袜子最引引人注目，使使用一日后后，从内侧侧检出的细细菌约是外外侧的1000倍。由由此可知从从人体内排排泄的微生生物污染程程度不是难难理解的。此此外使用一一日后的毛毛巾污染情情况如表二二所示。不不仅细菌数数目增加到到使用前的的10-1105倍，而且且对大肠杆杆菌类染色色检查呈阳阳性，洗手手后的擦手手巾，不用用说也有手手被污染的的可能性，那那么最好采采用使用后后扔掉的纸纸手巾为好好。各种着衣的的污染情况况 表表一着衣种类测定日期细菌数/1100CMM上衣 内侧侧使用5日后后300 外侧200裤子 内侧侧使用5日后后450 外侧70帽子 内侧侧使用5日后后100 外侧150口罩 内侧

32、侧使用1日后后2.21044 外侧100袜子 内侧侧使用1日后后3104 外侧2,8000这样一来人人员成了最最大的污染染源，所以以，即使是是生产非无无菌制剂的的固体制剂剂，操作人人员在进入入操作室也也必须严格格执行洗手手制度，按按工艺要求求进行消毒毒，另外尽尽可能在避避免暴露皮皮肤，穿戴戴好工作服服等，因此此加强工艺艺卫生管理理方面是非非常重要的的。其次掌掌握操作人人员的健康康状况也是是极重要的的，患病或或有外伤的的操作人员员要暂时调调换另外岗岗位，这一一点GMMP有明明确规定并并应严格执执行。毛巾污染情情况 表二二测定对象测定日期细菌数有无大肠杆杆菌毛巾使用前40-2440/1000CM2

33、2无使用1日后后105-1108/100CCM2有纸手巾使用前50-5000个/11张（24427CMM）无99版GGMP对对工作服的的选材，款款式、穿戴戴方式、工工作服的清清洗和灭菌菌方法等均均提出了具具体要求，并并规定不同同生产操作作工作区及及不同洁净净区的不得得混用。为为了防止由由工作服带带来的污染染，加强工工作服的管管理和严格格执行更换换专用服装装是很重要要的。七、GMMP对生生产、管理理的要求1、GMMP对原原料、辅料料及包装材材料的要求求例如胶囊剂剂的生产由由于胶囊本本身含约115%的水水分，是适适合生物繁繁殖的极好好材料，所所以购进胶胶囊时，应应严格进行行活菌数管管理，且必必须在

34、适当当条件下保保存，一般般生产胶囊囊工作使用用环氧乙烷烷灭菌。包装材料与与原辅料一一样，包装装材料也是是微生物污污染的一大大因素，特特别是不能能进行清洗洗、灭菌即即用于固体体制剂包装装的材料，如如塑料薄膜膜、铝箔类类这些材料料在高温下下成型，刚刚生产之后后不会受到到污染，但但在包扎、保保管过程中中往往会被被微生物污污染，故药药品包装材材料的保管管很重要。微生物污染染包装材料料的数据材料名称细菌数 （个个/102）聚乙烯袋0.3-11.3吸塑包装薄薄膜0.1-00.3带状包装薄薄膜0.1-11.0供干燥胶囊囊用的干燥燥剂0.5-00.8填料2.3-33.7合成树脂管管0-7.00(0-00.1)

35、金属管0-0.55合成树脂容容器0-1.66(0-00.1)再如包装材材料混入的的异物尚有有昆虫、毛毛发、有色色物、垃圾圾、材料悄悄、树脂渣渣块状物，油油状物、纤纤维、纸悄悄及由原料料、添加物物混入的异异物。特别别是薄膜、铝铝箔类，因因进货后没没有清洁工工序，包括括由于静电电作用吸附附的尘埃，混混入最终产产品的概率率极高。美美国的GMMP对易受受污染的原原料与直接接接触药品品的包装容容器、塞子子等，都要要求同时进进行微生物物检验。2、GMMP对生生产管理的的特殊规定定GMP的很很多原则与与要求实际际上都是要要在生产过过程和生产产操作中实实施和体现现的，应强强调以下这这些方面：每一产品品均应制订

36、订工艺规程程及岗位操操作规则，对对生产工艺艺规程的内内容都提出出了原则性性的强制要要求。对工艺规规程及岗位位操作规则则的制订和和修订均应应按一定的的程序进行行，一但使使用，不得得任意修改改，如需修修改时，必必须按规定定的程序办办理。实际操作作必需严格格按规定的的规程进行行，如遇到到非正常的的情况时，必必需由生产产管理部门门会同质量量管理部门门提出处理理方案，经经批准后方方可继续生生产。生产操作应应按规定的的规程进行行，即所有有物料及产产品的处理理，例如：验收、待待验、取样样、贮存、加加工、包装装、贴签和和发放等均均应按照规规程或生产产指令进行行，并应有有记录。对每批加加工的产品品均应有批批生产

37、记录录，并应签签字、保存存。批生产产记录应以以生产指令令及现行已已批准的生生产工艺规规程为依据据。记录应应按生产批批次进行。批号的划划分原则，关关系到所生生产的产品品的产量和和质量能否否一致，即即同一批号号的产品的的质量是否否均一的问问题。进入1000级、1100000级、10000000级或30000000级的洁净净厂房的人人数应有限限制。每批产品品的每一生生产阶段完完成后应进进行清场及及填写清场场记录。清清场记录应应纳入批生生产记录。除工艺用用水有严格格的质量和和安装要求求外，洁净净区的洗手手消毒用水水也有纯水水或去离子子水的要求求。3、包装与与贴签的管管理建立包装操操作规程应应特别注意意

38、使产生交交叉污染、混混乱或差错错的危险降降至最小限限度。因此此，不同产产品不应在在邻近的包包装线或包包装台上应应有表时正正在进行包包装的产品品名称及批批号的标志志；包装车车间应严格格实行清场场制度，包包装操作开开始前，应应认真检查查工作区、包包装生产线线、象形字字机及其它它设备是否否清洁，特特别要注意意发现有无无其它任何何产品、物物料、标签签、说明书书遗留在生生产现场，因因为这些均均可能造成成严重的差差错事故。新新规范规规定药品的的标签、使使用说明书书应与卫生生行政部门门批准的内内容相一致致。对分别进行行印字操作作（如批号号、失效期期），特别别是手工印印字操作在在包装操作作过程中应应注意检查查

39、，防止出出差错。包装操作全全部完成后后，应将已已印刷批号号而没有用用完的包装装材料全部部消毁，消消毁情况应应有记录。对对于没有印印制批号的的包装材料料，可以退退回仓库存存放。4、管理文文件的编制制执行“标准操作作规程”英文名SStanddaed operratioon prrocesss 简称称SOP。是是将共性的的操作编制制成书面程程序，汇订订成册，经经批准后执执行。使如如设备的操操作、维护护和清洗；厂房的清清洗和消毒毒方法；厂厂房洁净度度的监测；取样与自自检，工艺艺用水的制制备及质量量分析；制制剂加工中中的共性操操作等。这这样在生产产文件中只只需给出特特定的操作作规程，其其它可按SSOP。

40、国国外药品生生产企业SSOP是很很重要的一一种软件。它的生产指指令每一种种批量生产产的产品均均要有经批批准的处方方及生产指指令。为规规定生产中中使用的所所有原料、辅辅料和全部部加工操作作在内的一一个文件或或一套文件件。八、GMMP对制制药企业生生产厂房的的要求1、 总体要求厂址选择 在条条件可能的的情况下，尽尽量选在周周转环境较较清洁和绿绿化较好的的地区，并并尽量远离离铁路、公公路、机场场（尤其是是防振要求求高的洁净净室），与与交通干道道之间的距距离不宜小小于50ccm。不要要选在多风风沙的地区区和有严重重灰尘、烟烟气、腐蚀蚀性气体污污染的工业业区。若条条件不允许许，必须位位于工业污污染或其它

41、它人为灰尘尘较严重的的地区时，要要在其全年年主导风向向的上风侧侧。不论是新建建或改建的的洁净车间间周围都要要进行绿化化，车间四四周应设消消防车道，厂厂区的路面面尽量选用用坚固、起起尘少的材材料。工艺布置 在不影影响生产情情况下，为为了减少交交叉污染和和便于系统统布置，尽尽量将洁净净度要求相相同的洁净净室安排在在一起。洁洁净室内只只布置必要要的工艺设设备，容易易产生灰尘尘和有害气气体的工艺艺设备或辅辅机尽量布布置在洁净净室的外部部。在同一一洁净室内内，尽量将将洁净度要要求高的工工序布置在在洁净气流流首先到达达的区域，容容易产生污污染的工序序布置在靠靠近回、排排风口的位位置。建筑要求 洁净净室的位

42、置置要尽量设设在人流少少的地方，人人流方向要要由低洁净净度的洁净净室向高一一级的洁净净室过渡，在在洁净室内内一般采用用上送下回回方式。上送上回方方式虽然在在某些空态态测定中可可能达到设设计洁净度度级别，但但在动态时时很不利于于排除污染染，所以是是不宜推荐荐的方式，这这是因为：（1）上送送上回容易易形成某一一高度上某某一区域气气流趋向停停滞，当使使微粒的上上升力和重重力相抵时时，易使大大微粒（主主要是5m微粒）停停留在某一一空间区域域，所以不不利于排除除尘粒和保保证工作区区工作风速速（对于局局部百级）；（2）容易易造成气流流短路，使使一部洁净净气流和新新风不能参参与全室的的作用，因因而降低了了洁

43、净效果果和卫生效效果；（3）容易易使污染微微粒在上升升排出过程程中污染其其经过的操操作点，在在洁净走廊廊由于没有有操作点，如如用上回则则一般不存存在这种危危险，在其其两边房间间之间没有有特别的交交叉污染的的条件下，采采用上送上上回方式是是可以允许许的仅指330万级的的低要求洁洁净室采用用。药品生产企企业的厂房房与设施是是指制剂、原原料药、药药用辅料和和直接接角角药品的药药用包装材材料生产中中所需的建建筑物以及及与工艺配配套的公用用工程。 药药品生产企企业为了消消除混药和和污染，或或将这种可可能性降至至最低，必必须要有整整洁的生产产环境及与与所生产医医药用品相相适应的厂厂房设施，这这包括规范范标

44、准化厂厂房以及相相配套的净净化空气处处理系统、照照明、通风风、水、气气体、洗涤涤与卫生设设施、安全全设施等。这这里讲的制制药生产企企业的厂房房与设施就就是指药品品生产所需需的环境保保证条件。 因因为厂房与与设施是药药品生产的的根本条件件，是实现现GMPP的“硬件”，WHOO及各国的的GMP中中均有厂房房设施专门门的章节；我国的GGMP11999年年修订版亦亦对厂房与与设施条件件做了具体体要求。 药药品生产企企业为了防防止来自各各种渠道的的污染，采采取了 多多方面的污污染控制措措施。普遍遍采用洁净净技术，并并初步形成成了综合性性的洁净技技术体系作作为洁净室室的主要组组成部分。空空气净化是是极为重要要的，它与与洁净室的的建筑设计计有着极为为密切的相相互依存关关系。纯水水及高纯工工业气体也