软胶囊研制手册―从配方设计到产品中试33270138953.docx

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1、软胶囊研制手册从配配方设计到到产品中试试简 介介一般将药物物分为如下下几类：分 类穿透性溶解性高低高Classs1Classs3低Classs2Classs4Classs1: 例例如：diiltiaazemClasss2: 例例如：尼非非地平Classs3: 例例如：胰岛岛素Classs4: 例例如：紫杉杉醇对于Claass2的的药物，通通常在其从从剂型转变变为药物溶溶液的过程程中使用IINDASS（从晶型型转化为无无定型晶体体）、SOOLDASS（固体分分散）、EEMDASS（微乳化化）、NAANODAAS（纳米米）等技术术来提高溶溶解度。效果排列如如下：NAANODAASEMDAAS软胶囊

2、SOLDDAS粉末状固固体物质对于Claass3的的药物，可可以在其通通过胃肠道道的细胞膜膜时，通常常采用如下下技术来提提高穿透性性：YACCDAS（口口服疫苗系系统；生物物降解的微微米/亚微微米系统；M细胞靶靶向/辅助助）、LOOCDASS（胃肠道道受体靶向向和激活；对胃肠道道受体靶向向的生物降降解亚微米米颗粒）、PPROMDDAS（异异常的吸收收促进剂）、GGRDASS（胃肠道道平衡系统统）、Smmart Pilll（装置/剂型系统统）。软胶囊填充充液（药液液）的类型型：1 药物与水不不溶性的植植物油、脂脂肪酸及脂脂肪酸甘油油酯等制成成澄明溶液液2 药物与水溶溶性的不挥挥发性的液液体如聚乙

3、乙二醇和非非离子表活活剂制成澄澄明液体3 药物与植物物油或植物物油加非离离子表活剂剂或聚乙二二醇4000加表活剂剂制成混悬悬剂，但药药物的粒度度应小于880目。处方前研究究文献检索：1.有关关药典：BBP、USSP均有（光光盘）,中中国药典（书书）。 22.Phyysicaans Deskk RReferrencee(PDRR)：药理理、临床研研究、用法法用量、不不良反应等等（光盘）。 33.Marrtinddale（光光盘） 44.Merrck Indeex（书） 55.Floorey（抗抗生素类，暂暂无） 66.Viddal（暂暂无） 77.Pattent evaaluattion（可可浏

4、览各国国专利局网网站）处方组成l 共溶剂（助助溶剂）：1甘油三三乙酸酯、柠柠檬酸三乙乙酯、三油油酸甘油酯酯、油酸乙乙酯、辛酸酸乙酯、苯苯甲醇、NN,N二二甲基乙酰酰胺、N甲基吡咯咯烷酮、聚聚乙烯吡咯咯烷酮、聚聚乙二醇22006600、二二甲基异山山梨醇、羟羟丙甲基纤纤维素、甘甘油、丙二二醇、乙醇醇、Traanscuutol（DDiethhyl glyccol monooethyyl eetherr）2其中常常用的有：甘油三乙乙酸酯、PPEG4000、乙醇醇、二甲基基异山梨醇醇、甘油和和丙二醇。3常用量量：5254实验设设计溶解度度筛选时：25，110，55，1。l 表面活性剂剂：1有低HHLB

5、值的的表活剂是是亲脂的，在在油中溶解解度大，而而HLB值值高的表活活剂是亲水水性的，在在水中的溶溶解度大。HLB：113 消泡剂剂HLB：336 W/OO型乳化剂剂HLB：779 润湿剂剂HLB：8818 O/WW乳化剂HLB：115188 增溶溶剂2亲水性性表活剂（用用量0225）：HLB值值大于100大多数的亲亲水性表活活剂在胃肠肠道内能有有效抑制油油类的脂解解，但也有有些亲水性性表活剂在在胃肠道内内不能抑制制油类的脂脂解。它可可以使油溶溶液形成乳乳化，但生生成的乳粒粒过粗过大大而不易被被胃肠道吸吸收。亲水水性表活剂剂一般用量量在155。但增增溶用的 表活剂则则不受此局局限。使用用量取决于

6、于药物达到到预想的溶溶解度和配配方稳定。当当药物溶液液与胃肠道道中的消化化液接触时时，所生成成微乳颗粒粒直径应约约为5550毫微米米。常用的亲水水性表活剂剂有：吐温温20、吐吐温80、聚聚氧乙烯蓖蓖麻油、聚聚氧乙烯氢氢化蓖麻油油。3亲油性性表活剂（用用量5330）：HLB值值小于100亲油性表活活剂能降低低亲水性表表活剂对油油类脂解的的抑制作用用，因此使使药物的生生物利用度度提高。亲油性表活活剂在胃肠肠液中能产产生细腻和和均一的水水包油的乳乳剂，而促促进药物快快速和完全全的吸收，亲亲油性表活活剂本身很很难与药物物的油溶液液相混溶。常用的亲油油性表活剂剂有：司盘盘20、司司盘60、司司盘80、C

7、Crodeet04（聚聚氧乙烯月月桂酸）、CCithrrol 22MS（聚聚氧乙烯硬硬脂酸）、聚聚氧乙烯化化玉米油。4对于混混合表活剂剂来说，其其HLB值值可由各组组成表活剂剂的HLBB值相加得得出，即HHLB值具具有加合性性。例如：A和和B两种表表活剂混合合之后的HHLB值可可按下式计计算：HLB=(WaHLB+WbHLB)/(Waa+Wb)l 生物利用度度增加剂：1 Labraafil M 19444 CS（OOleoyyl MMacroogol6 gglyceeridees）2 Labraafil M 21225 CCS(Liinoleeoyl maccrogool6 glyycerii

8、des)3 Labraasol （Cprryloccaprooyl macrrogoll8 glycceriddes）4 Laurooglyccol 90 （PPropyylenee gllycoll moonolaauratte）5 Plurool ooleiqque CC 497 （Plyyflycceryll6 diooleatte）以上产品由由Gatttefossse提供供。l 抗氧化剂：1长链的的不饱和脂脂肪酸极易易氧化，同同时与其相相容的药物物也容易被被氧化，因因此，在油油类混合液液中，应添添加油溶性性的抗氧化化剂。抗氧氧化剂的常常用量为00.010.155。a) Butyllat

9、edd hyydroxxyaniisolee（BHAA）最大用用量：0.02b) 维生素E 用用量：0.0010.055c) Butyllatedd hyydroxxytollune（BBHT）最最大用量：0.022d) 培酸丙酯（PPropyyl ggallaate）用用量：0.0100.12配方中中抗氧化剂剂用量的优优化：如果药液的的基质为油油脂，油脂脂易于酸败败，因此在在这类药液液中常加入入抗氧化剂剂以防止油油脂的酸败败。但高纯纯化的油，如如高纯度花花生油和分分馏可可油油则需少量量的抗氧化化剂。 将将抗氧化剂剂单独或混混合一起用用于配方中中，从低到到高浓度配配成不同的的配方溶液液，然后将

10、将药液装进进软胶囊中中。将软胶胶囊包装在在HDPEE的瓶中，置置于40和75RH的恒恒温恒湿箱箱中3个月月，然后于于1月、22月、3月月取样，用用HPLCC和TLCC的方法测测定含量和和降解产物物的变化，同同时测定其其物理变化化。 举例： 药 物：骨化化三醇（CCalciitriool）2250mgg/粒 油 脂：可可可油或高纯纯度花生油油 抗 氧 化 剂：BHA和和BHT 配 方：四个个配方含有有不同浓度度的抗氧化化剂，配方方5为对照照（无抗氧氧化剂） 检 查：物物理和化学学检查结果果符合预定定的标准 稳定性实实验：400和75RH稳定性实验验结果： 对照品一一个月后降降解产物显显著增加。

11、含0.001和00.03抗氧化剂剂的配方，含含量和降解解产物无变变化。 在BHAA+BHTT的浓度为为0.022时，药药物和油脂脂的降解受受到抑制。 结论：根据稳定性性实验结果果，配方中中含可可油油和0.002（BBHA+BBHT）抗抗氧化剂为为最佳配方方，并用于于产品的中中试和生物物等效性的的研究。l 防腐剂： 在在配方中除除加抗氧化化剂外，还还应加入防防腐剂，以以抑制细菌菌的生长。常用防腐剂剂：1.羟羟苯甲酸甲甲酯 常用量：0.01150.2 22.羟基苯苯甲酸丙酯酯 常常用量：00.010.022 33.苯甲酸酸钠 常用量：0.0220.55油溶液（用用量3070）的的选择1 长链脂肪酸

12、酸（C166C188）及其甘甘油酯在肠肠道淋巴管管吸收。除除脂溶性很很高的药物物（loggP5）外,大多数中中等脂溶性性药物(llogPCC4C00.4 将长链脂肪肪酸油和中中链脂肪酸酸油混合使使用有时会会对药物溶溶解度和生生物利用度度产生明显显的增加效效果.5 酯类在胃肠肠道脂解太太快有时会会引起药物物的沉淀,这是因为为在药物溶溶解前脂解解的产物已已被吸收.因此在配配方中应选选择适当的的表活剂和和油脂来控控制脂解的的速率.例例如:中链链脂肪酸甘甘油三酯本本身以及混混合少量的的长链脂肪肪酸甘油三三酯将会加加速脂解.当混合中中长链脂肪肪酸甘油酯酯的浓度增增加时,脂脂解速率下下降,可见见长链脂肪肪

13、酸三甘油油酯具有降降低酯水解解的性质.6 浊度点应小小于0度,无色无味味,对氧化化高度稳定定.植物油中所所含脂肪酸酸百分比的的比较油类C12.00C14.00C16.00C18.00C18.11C18.22C18.33C20.00豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.

14、0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8l 配方中的其其他溶剂为了使药物物分散均匀匀,通常在在油类基质质配方中加加入一个亲亲水性溶剂剂,从而使使药物在胃胃肠液中均均匀分散和和防止油相相和水相的的分离。一一般使用三三醋酸甘油油酯，丙二二醇等。使使用量为配配方的515。很少使使用乙醇，因因为在软胶胶囊干燥时时，乙醇极极易从药液液扩散到明明胶壳上，然然后挥发。PH稳定剂剂： 包括柠檬酸酸，酒石酸酸，富马酸酸，乙酸，甘甘氨酸，精精氨酸，赖赖氨酸和磷磷酸氢钾。辅辅料选择的的标准：1. 安全适用于于人用2. 尽量选用药药典辅料3. 每

15、批之间质质量要恒定定4. 严格按标准准检查5. 严格控制杂杂质6. 易于生产，易易于放大7. 与明胶有相相容性溶解度试验验l 常规法将过量的药药物粉末加加到含有2250毫升升溶液的5500毫升升的烧瓶中中，于377下连续搅搅拌或振摇摇，每隔一一定时间吸吸取2毫升升溶液，过过滤后必要要时要适当当稀释，然然后进行含含量测定。水水溶液用紫紫外法，而而油或有机机溶剂则用用HPLCC。l 简化常规法法将过量药物物粉末加到到含有5毫毫升油或混混合液的试试管中，于于室温下连连续振摇224488小时，然然后离心，并并将上清液液过滤进行行含量测定定。水溶液液用紫外法法，而油或或有机溶剂剂则用HPPLC。l 加速

16、法将过量药物物粉末加到到含有100毫升溶液液的容器中中，缓慢加加热容器，直直到药物全全部或大部部分溶解时时，停止加加热。并使使溶液缓慢慢降温，待待液体降到到所需的温温度时，小小心吸取上上清液过滤滤后必要时时适当稀释释，然后进进行含量测测定。水溶溶液用紫外外法，而油油溶液或有有机溶剂则则使用HPPLC。预测药物在在混合溶液液中的溶解解度在处方设计计时，如果果药物溶解解度很小，达达不到处方方要求，往往往要在溶溶液中加入入共溶剂。对对于含有体体积百分比比为f的共共溶剂体系系：logCssfloogCc（1ff）loggCwfflogg（Cc/Cw）loggCwCs=药物物在混合溶溶液中的溶溶解度F共

17、溶剂剂的容量百百分比Cc药物物在共溶剂剂中的溶解解度Cw药物物在水中的的溶解度根据药物的的溶解度，由由该方程可可以得到一一系列理论论配比处方方，这就加加快了处方方的筛选进进程，但理理论处方还还要由实验验来证明。如果共溶剂剂含量很高高或药物的的P值较小小时，以上上方程的计计算结果有有较大偏差差，因此还还可利用文文献中的PP值来预测测药物在混混合液中的的溶解度：logCssloggCwff（0.889loggP0.03）配方中溶剂剂和助溶剂剂配比的优优化若溶剂体系系中含有两两个以上的的溶剂，则则用下式： 经验验公式：llogCssloggCwfn*logg（Ccnn/Cw）/100Cs药物物的预想

18、剂剂量（mgg/ml）Cw药物物在水中的的溶解度F不同共共溶剂在配配方中的百百分比N共溶剂剂的数目Cc药物物在共溶剂剂中的溶解解度举例略软胶囊配方方设计时的的关键参数数1 最大载药量量2 药液的分散散性3 药液中的油油脂的性质质和用量4 表活剂的性性质5 药物的释放放速率分析方法的的建立l UV只适用于药药物的水溶溶液和溶出出速率的测测定。l HPLC观察药物在在水中，弱弱酸、弱碱碱、缓冲液液、乙醇、甲甲醇、乙腈腈、异丙醇醇、氯仿及及其它有机机溶媒中的的溶解度，并并以此作为为药物提取取溶媒和配配制流动相相的依据。口服药物剂剂型设计1 药物和辅料料的理化性性质2 药物的药动动学和药效效学3 生产

19、的可能能性4 价格的可接接受性5 易于注册l 药物的物理理特性1 药物的溶解解度 在植物油中中的溶解度度 在矿物油中中的溶解度度 在中链甘油油三酯中的的溶解度 在聚乙二醇醇（PEGG400600）中的溶解解度 在非甘油三三酯的有机机溶媒中的的溶解度 在0.1NN HCll（pH112）和和缓冲液（ppH4.55，5.55，6.55和7.55）中的溶溶解度 在助溶剂中中的溶解度度测定药物溶溶解度的温温度： 4所所得到的饱饱和浓度是是药物物理理稳定性的的依据 37所得到的的数据是药药物在体内内溶解吸收收的依据 室温（20025）分析测测定的依据据2 药物的多晶晶型3 粒度分布4 疏松密度和和压紧密

20、度度5 熔点6 晶型7 分配系数8 解离常数（ppKa）9 潮解性 100挥发性性l 化学特性1 药物的鉴别别 红外 紫外 TLC 热分析（DDSC） 折光系数2 含量测定（UUV和HPPLC）3 异构体测定定4 杂质分析l 破坏性试验验（固态和和液态）1 温度2 酸（盐酸）3 碱（氢氧化化钠）4 光（UV）5 湿度6 氧（H2OO2）油质药液l 软胶囊油质质药液的成成分组成：脂溶性药物物、油类（植植物油或脂脂肪酸）、助助溶剂、表表面活性剂剂、防腐剂剂。l 油质填充药药液的物理理性质1 粘度不能太太高，要保保证药液在在35时易于流流动（生产产时易泵出出）2 含水量不能能过高（最最佳为34）3

21、密度（用于于脱气控制制的指标）4 PH（范围围在3.007.55）5 药物的均匀匀性l 软胶囊中药药物溶媒的的选择1 常用与水不不溶性的油油类精练的植植物油：包包括分馏的的可可油（MMigyllol8112和8113）和纯纯化的花生生油 常用用的植物油油如下：a) 分分馏的可可可油（Miigylool8122和8133）b) 纯纯化的花生生油花生油在110左右呈现现絮状，然然后凝固成成膏状。因因此在选择择花生油作作为溶剂时时，应考虑虑这一因素素。c) 大大豆油大豆油是常常选用的长长链脂肪酸酸三甘油酯酯的油，而而常用的MMigyllol 8812则是是中链脂肪肪酸三甘油油酯的油。若若将长链和和中

22、链脂肪肪酸三甘油油酯的油混混合用，有有时能达到到很好的效效果。d) 玉玉米油e) 向向日葵子油油f) 橄橄榄油g) 棕棕榈油h) 菜菜籽油i) 芝芝麻油j) 棉棉籽油k) 蓖麻麻油l) 薄薄荷油中级脂肪肪酸甘油酯酯常用的合成成油：中长链的甘甘油三酯或或甘油二酯酯，常用的的为葵酸和和辛酸的甘甘油三酯。脂肪酸常用的脂肪肪酸：a）油酸b）亚麻酸酸c）亚油酸酸d）硬脂酸酸（18CC）e）月桂酸酸（12CC）f）棕榈酸酸（16CC）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪肪酸首选油油酸。矿物油油的选择主主要取决于于药物在油油中的溶解解度2 与水互溶的的溶媒聚乙二醇（PPEG20006000）丙二醇（PPG）乙醇（99

23、9.5）甘油非离子表面面活性剂l 油类和表活活剂在配方方中的常用用浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油油109002060025455亲水性表活活剂106002560030455亲油性表活活剂5601045520400这一配方组组成对loogP大于于2的水难难溶性药物物效果很好好。因为亲亲油性表活活剂能降低低或消除亲亲水性表活活剂在体内内对植物油油脂解的抑抑制作用；或者选用用对脂解没没有抑制作作用的亲水水性表活剂剂，也能增增加药物的的生物利用用度。因此，在配配方设计时时，应考虑虑油和表活活剂本身以以及混合液液的性质、组组成，对生生物利用度度的影响和和生产成本本。l 二次方程模模型logS1

24、X1+2X2+3X3+4X4+5X5+6X6+S药物在在混合液中中的溶解度度X1=溶剂剂1的容积积百分比X2=溶剂剂2的容积积百分比X3=溶剂剂3的容积积百分比X4=溶剂剂1和溶剂剂2的相互互作用X5=溶剂剂1和溶剂剂3的相互互作用X6=溶剂剂2和溶剂剂3的相互互作用=回归系系数=随机误误差计算：用软软件包SAAS进行逐逐级回归法法计算l 药物的油/水分配系系数计算药物的的极性或亲亲酯性的最最常用的方方法是测量量药物的油油/水分配配系数（PPo/w）。Po/w药物在油油中的浓度度/药物在在水中的浓浓度测定方法：A）摇瓶法法将溶有一定定量药物的的水相和油油相装入锥锥形瓶中，震震摇30分分钟或至分

25、分配平衡。静静置5分钟钟后，两相相分层，分分离出水相相。将水相相于20000rmpp离心155分钟，然然后用适当当方法测定定药物在水水相中的浓浓度（Cww）。设定定水相中原原来药物浓浓度为C-Cw，分分配系数为为Po/w（C-CCw）/CCwB）HPLLC法由于摇瓶法法速度慢，重重现性差。因因此可选用用HPLCC法。HPPLC法测测定油/水水分配系数数的原理为为：药物的的油/水分分配系数（PP）与容量量因子（KK）呈线性性关系：logPaloggkcck（ttRt0）/t0式中a和cc均为常数数，t0为死时间间，tR为药物的的保留时间间。选一组已知知P值的同同系物，测测定tR，计算kk，就可可

26、以建立llogP与与log k的线线性关系方方程，从而而求得a和和c。优点：速度度快，重现现性好，样样品纯度要要求不高，样样品不需要要定量分析析。C) TLLC法与HPLCC法相似，它它是根据药药物的比移移值Rf与与药物在该该系统中的的分配系数数P的关系系来测定的的。LogPRmllogKRmloog（11Rf）/Rf式中k为常常数，Rff为比移值值。由实验数据据建立线性性方程后，如如测得药物物的Rf值值，就可以以求出P值值。为了减少较较高脂溶性性药物P值值的误差，可可以将油相相与水相的的比例从11:1降至至1:4或或1:9，从从而提高药药物在水相相中的溶解解度。若油油相与水相相的比例为为1:

27、9，分分配系数用用下式计算算： P（110C-CCw）/CCw在测定药物物油/水分分配系数时时，多选用用正辛醇为为油相。软胶囊药液液的测定l 溶解性测定定将配好的药药液放入00、5、25和40环境中观观察7天时时间，看有有无沉淀和和浑浊生成成，并测定定药物的含含量变化。l 目测检查将0.2mml的药液液加到含有有300mml水的烧烧杯中，将将水浴温度度调到377,用磁棒棒缓慢搅拌拌溶液。当当观察到油油滴在水中中均匀分散散，并生成成奶状的乳乳液，该配配方则为好好配方。若若很难生成成乳滴或在在停止搅拌拌后油滴变变大，或有有分层出现现，则该配配方中各组组分比例不不佳，需要要重新配比比。所有观观察重复

28、两两遍，以保保证其重现现性。l 乳滴粒度将一定量的的药液加到到含有9000毫升人人工胃液和和人工肠液液的溶出速速率瓶中，在在37下，以2200rmmp搅拌660分钟，取取样测定溶溶液中油滴滴的大小。粒粒度最佳范范围为：11002250nmm。或将110微升的的油液加入入10毫升升的水中，然然后测定水水溶液中油油滴的粒度度。l 初步的加速速稳定性试试验A 将将药液和空空白液密封封后平行放放置于600或80烘箱中，于于一周和两两周时取样样测定药物物含量的变变化及空白白液的变化化。B 将将药液和空空白液平行行置于紫外外光下一段段时间，然然后测定药药物含量及及空白液的的变化。C 将将药液和空空白液开口

29、口平行放置置于40和75相对湿度度的恒温恒恒湿箱中，于于1周，22周，3周周和4周取取样测定药药物含量和和空白液的的变化。l 药物与明胶胶的相容性性测定A 将将药物和明明胶的混合合液密封后后置于600或80烘箱中，于于一周和两两周时取样样测定药物物含量的变变化及降解解产物变化化。B 将将药物和明明胶的混合合液密封后后置于400和75相对湿度度的烘箱中中，于一月月和三月时时取样测定定药物含量量的变化及及降解产物物变化。初步的生物物利用度或或生物等效效性测定当稳定的配配方筛选出出后，应对对所定配方方进行生物物利用度或或生物等效效性测定，或或和现有的的药物剂型型进行比较较。最好应应测试三个个不同的配

30、配方。1 动物的选择择：大鼠、家家兔或狗2 数量：随机机取样，每每组三至六六只3 生物等效性性比较：A 与相相同的剂型型的对照品品相比a) 相同的活性性成分b) 相同的浓度度c) 相同的剂型型d) 相同的给药药途径B 与与不同的剂剂型对照品品相比1）相同的的活性成分分2）不同的的浓度3）不同的的剂型4) 相同同的给药途途径4 对照照品的选择择A 若若市场上只只有一个专专利药，这这个专利药药就是唯一一的对照品品B 若若市场上有有两个以上上的产品，则则选专利药药为对照品品C 若若市场上的的产品均为为仿制药，则则选占市场场份额最大大者为对照照品5 生物利利用度的测测定若市场上无无合适的剂剂型进行比比

31、较，则给给对照组动动物静脉给给药，而实实验动物口口服给药，用用两个血药药浓度面积积之比，计计算药物的的生物利用用度。F（口服服AUC/静注AUUC）（静注剂剂量/口服服剂量）1006 取样间间隔和时限限A 在血血药浓度上上升期即药药物的吸收收相要有足足够的时间间点B 在预预期的最大大血药浓度度（Cmaax）范围围有足够的的时间点C 在药药物的消除除相有足够够的时间点点D 取样样时间应至至少为药物物或药物代代谢产物半半衰期的三三倍7 样品的的处理，储储存和分析析血样采集后后，应立即即离心分离离出血浆，并并将血浆在在干冰中速速冻，并运运送到880以下保存存。血样分析前前，应在室室温下解冻冻，然后用

32、用HPLCC方法分析析药物及其其代谢产物物。8 生物测测定方法的的认证A 精确确性B 准确确性C 线性性范围D 特异异性E 敏感感性F 回收收率G 稳定定性9 实验数数据处理A 对数数转换B 方差差分析C 所试试药液与对对照品的平平均值之差差D 动物物的组内差差异E 900置信限限的范围（8801225）F 药动动学参数比比较 AUUC0-LLQC AUC00-inff Cmaxx Tmaxx Kel T1/22注意事项1.通常药药物可能吸吸水，往往往会引起软软胶囊壳中中水分发生生变化，若若药物是亲亲水性的，应应使药物保保持5的的水。l 药液中含水水分超过220或含含低分子量量与水互相相混溶的

33、溶溶剂，如：丙二醇、甘甘油、乙醇醇、丙酮、胺胺、酸及脂脂类等，均均能使软胶胶囊软化或或溶解，因因此药液若若含有大量量的以上溶溶剂，则不不宜制成软软胶囊。l 药液的pHH应控制在在2.57.5之之间，否则则软胶囊在在储存期间间可因明胶胶的酸水解解而泄漏。弱弱碱性可使使明胶变性性而影响软软胶囊的崩崩解。l 软胶囊的原原料明胶中中铁含量不不能超过00.00115，以以免对铁敏敏感的药物物产生变质质。2.在使用用PEG作作为药物溶溶媒时，由由于PEGG吸收软胶胶囊壳中的的水分而使使软胶囊变变硬。但在在PEG溶溶液中加入入5100的甘油油或丙二醇醇可使PEEG对胶囊囊壳的吸水水作用得到到改善。在在制备硝

34、苯苯地平软胶胶囊时，若若只用PEEG4000为溶媒，软软胶囊壳在在储存时会会缩水而塑塑化，很难难崩解。若若加入少量量的甘油或或丙二醇，则则胶壳的塑塑化得到改改善，其崩崩解时间符符合要求。3.难溶于于水的药物物用油溶解解后，加入入表面活性性剂制成软软胶囊。其其中的药物物是以分子子状态溶于于油中，在在体内油相相因表活剂剂的作用，自自发形成乳乳剂，经淋淋巴进入血血液，不受受首过效应应的影响，因因而产生较较高的生物物利用度。吐吐温800等含聚氧氧乙烯的表表活剂，有有溶解红细细胞膜产生生溶血作用用的缺点，因因此应控制制其浓度，或或用安全的的聚甘油酯酯或蔗糖酯酯等表活剂剂。4.药物可可做成混悬悬液后再制制

35、成软胶囊囊，但药物物粉末至少少过80目目筛。混悬悬液的分散散介质常用用植物油或或PEG4400，还还应加入助助悬剂。软胶囊混悬悬药液的配配方设计对有些药物物可制成混混悬剂后再再装入软胶胶囊。混悬悬液所用液液体基质为为植物油，脂脂肪，矿物物油，蜡，硅硅油，乙氧氧基化的植植物油和蜡蜡，非离子子表活剂，水水溶性糖溶溶液，聚乙乙二醇，三三醋酸甘油油酯，醋酸酸丙稀，具具有166个碳的脂脂肪醇，多多元醇，PPVP溶液液和多糖溶溶液。l 助悬剂常用的助悬悬剂为：可可可油，辛辛酸丙二醇醇酯，辛酸酸甘油酯，PPEG4000,PEEG6000,PEGG33500,PEGG80000,PVPP,丙二醇醇，Carrb

36、omeer9344，氢化棕棕榈油，氢氢化蓖麻油油，羟甲纤纤维素，775麦芽芽糖浆，吐吐温800，羧甲基基纤维素。混悬药液应应具有良好好的流动性性，以及物物理和化学学稳定性。软软胶囊的容容积要求尽尽量小，当当混悬药液液制成软胶胶囊时，所所需胶囊的的大小可用用“基质吸附附率”来表示，即即1克固体体药物制成成填充软胶胶囊的混悬悬液时所需需的液体基基质的克数数。影响固固体药物基基质吸附率率的因素有有药物粒度度大小、晶晶型、密度度、含水量量、亲油性性和亲水性性。 基质质吸附率基质重/固体药物物重基质吸附率率可通过测测定混悬液液的比重而而得到。将将药液压磨磨或匀浆制制成混悬液液后，用真真空脱气，测测定混悬

37、液液的比重。所所测混悬液液的倒数即即该混悬液液的基质吸吸附率。混混悬液的基基质吸附率率越低，其其比重越大大，则胶囊囊的体积就就越大。l 润湿剂对于乙二醇醇和非离子子型基质，很很少需要加加润湿剂，但但对植物油油基质，不不加润湿剂剂就不能使使药物固体体完全润湿湿。在油中中含233大豆磷磷脂是最理理想的润湿湿剂。l 混悬稳定剂剂配方设计时时还应考虑虑加入混悬悬稳定剂，以以防止混悬悬固体沉淀淀并保持其其均匀。常常用混悬稳稳定剂及其其常用浓度度如下：品 名名油基质浓度度品 名名非油基质浓浓度蜂蜡5PEG40000115固体石蜡5PEG60000115混合蜡10300固体非离子子表活剂10单硬脂酸铝铝35

38、固体乙二醇醇脂类10乙基纤维素素100ccps510乙酰单油酸酸酯5对难溶于水水，非常亲亲油的药物物采用油性性基质的混混悬剂型。检验混悬液液生产适用用性用10毫升升的注射器器针筒抽吸吸一定量的的混悬液，针针头的号相相当于混悬悬液中药物物颗粒的2210倍倍。在推出出溶液时，观观察针头有有无堵塞。软胶囊壳l 软胶囊壳的的配方组成成：明胶 40070 基质甘油（855） 110255 增塑剂剂（软化剂剂）山梨醇（770） 515 增塑剂水 220400 溶剂对羟基苯甲甲酸甲酯 1.6 防防腐剂对羟基苯甲甲酸丙酯 0.044 防防腐剂二氧化钛 0.21.2 遮蔽蔽剂奎林黄 0.001500.3黄黄色素

39、专利兰 0.001500.02蓝色素Canthhaxannthinn QS 红色素素氧化铁黄 QS 黄色素素氧化铁红 QS 红色素素蔗糖 5 甜味味剂，硬度度调节剂（口口嚼软胶囊囊）乙基香兰醛醛 00.1 矫矫味剂邻苯二甲酸酸醋酸纤维维 44 肠肠溶材料富马酸 0.111.00 增进胶囊囊崩解剂，防防止明胶被被醛类鞣化化变软磷酸盐 QS 控控制胶囊壳壳pH，并并防止湿度度对药物的的影响软胶囊的基基本配方明胶 477甘油 155水 338将以上成分分混合，并并加热到660，搅拌至至生成均匀匀的溶液。以上组分和和配比应根根据所填充充的不同药药物和所用用的溶液而而调整。明胶：明胶是软胶胶囊壳的主主要

40、成分之之一。明胶胶有A型和和B型之分分。A型明明胶由猪皮皮酸解而制制成，其等等电点在ppH799之间。BB型明胶是是由动物骨骨粉和牛皮皮的碱解而而制成，其其等电点在在pH4.75.2之间。AA型或B型型明胶可单单独使用，也也可将A和和B型明胶胶混合制成成粘度和凝凝胶强度适适中的软胶胶囊壳。明明胶在冷水水中膨胀而而不溶解，水水温在355以上即溶溶解成胶液液，温度降降低即成凝凝胶。其6.677水溶液液在60的粘度应应为4.334.77mPa，112.5的水溶液液在60的粘度应应为18.5200.5mPPa。若粘粘度低于要要求方位，则则软胶囊壳壳易于“皂化”。若粘度度过高则制制成的软胶胶囊壳会过过于粗糙