胶质母细胞瘤目前的治疗模式和新的治疗策略.docx

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1、INC国际神经外科医生集团神经外科是一门艺术胶质母细胞瘤目前的治疗模式和新的治疗策略胶质瘤是非常常见的原发性脑瘤,胶质母细胞瘤(GBM)是最恶性的胶质瘤(Kleihues and Cavanee 2000)o在分子生物学和大规模基因组学研究出现之 前，对原发性脑瘤的研究主要包括两个时期:古典时期(*1860-1920)和组织学 时期(*1920-1940)(Scherer 1940)。胶质瘤最初被英国医学界称为髓样肉 瘤，被德国医学界称为髓样真菌病，对胶质瘤的研究在很大程度上被称为宏观时代(Scherer 1940)。1863年，Rudolf Virchow博士首次通过宏观和 微观技术将GBM

2、确定为一种起源于胶质细胞的肿瘤，最终形成了现代的脑肿瘤 分类(Globus and Strauss 1925;菲尔绍1863)。除了创造了 “胶质瘤”这个术 语外，他还开创了胶质瘤研究的“经典时期，这一时期将宏观观察与微观观察 相结合。20世纪20年代，神经外科医生沃尔特丹迪(Walter Dandy)采取了激 进的措施，切除了两名患有GBM的昏迷病人的整个大脑半球。尽管进行了这种 干预，这些患者最终还是死于该病，这首次证明了 GBM是如何真正具有侵袭性 的(Dandy 1928)。GBM最初被称为多形性海绵母细胞瘤，但在1926年，神经 外科医生/神经病理学家珀西瓦尔贝利博士和神经外科医生哈

3、维库欣博士将该 肿瘤更名为GBMQ926年贝利和库欣)。贝利和库欣在领导胶质瘤研究的组织 学时代”中发挥了重要作用。Bailey和Cushing注意到，与其他患者相比，许 多未完全切除脑胶质瘤的患者存活时间长于预期(Bailey和Cushing 1926年)。 这一事实与他们的观察相结合，并不是所有的胶质瘤都有相似的显微特征，这使INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。INC国际神经外科医生集团神经外科是一门艺术得他们对400多个已证实的胶质瘤的结构和临床病史进行了深入的研究。在他 们的工作中，他们能

4、够对13种以上的胶质瘤类型进行分类，并观察与不同胶质 瘤相关的不同程度的预后Q926年Bailey和Cushing)。贝利和库欣的细致描述 为神经肿瘤学和神经外科学的开展奠定了基础。目前的治疗模式新诊断的恶性胶质瘤的标准治疗包括最大限度的手术切除、放疗和化疗，但 这对提高预期寿命几乎没有帮助。大多数GBMs的手术不可预测性是由这些肿 瘤的侵袭性、弥漫性和边界不明确所强调的。手术后，接受调强或影像引导的放 射治疗，可提高中位生存期3至12个月。然而，肿瘤复发是由于侵入性肿瘤细 胞逃脱了手术切除和致命的辐射照射，90%的肿瘤不可防止地在手术部位复发 (Berens和Giese 1999)O虽然预后

5、仍然很差，但最近护理治疗策略标准的改变 显著提高了 GBMs患者的中位生存期。Stupp及其同事开展的一项临床研究发 现，与单纯接受放疗的患者相比，放疗和烷基化替莫理胺(TMZ)联合辅助治疗 TMZ可使患者的中位总生存期从12.1个月增加到14.6个月(Stupp et al.2005)o 2年生存率从单纯放疗组的10.4%显著提高到同期放疗组的26.5%。 此外，还确定了一组对TMZ同步治疗反响更好的患者;患者沉默的DNA修复酶 06-methylguanine DNA甲基转移酶(管理)启动子甲基化和接受并发处理如上 所述，有21.7个月与12.7个月的中位总存活数在患者接受类似治疗但是没有

6、管 理启动子甲基化(Hegi et al.2005年)。MGMT启动子甲基化并同时接受治疗的 患者两年存活率为46%，而同时接受治疗但MGMT启动子甲基化缺失的患者两 年存活率为13.8%。然而，仍有相当比例的患者不受益于TMZ ,且MGMT启 动子甲基化不能预测反响。新的证据说明，错配修复通路和基底切除修复通路也INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。INC国际神经外科医生集团神经外科是一门艺术促进了 TMZ的耐药。特别是，最近的一项研究发现，DNA碱基切除修复酶， 烷基瞟岭DNA糖化酶（APNG）

7、,介导了 TMZ的体内外抗性。APNG可直接修 复N7鸟瞟岭和N3腺瞟吟的烷基化碱基，后者具有较强的细胞毒性（Elder et al.1998;史密斯和恩格尔沃德2000）。有趣的是,与APNG阴性的病人相比， APNG水平升高的患者总体生存期也较差（Agnihotri et al.2011,2012）o新颖的和研究中的疗法诊断为GBMs的患者预后差的原因是这些肿瘤的高度浸润性，以及组织学 上相似的GBMs的异质分子结构。许多研究治疗的目标是（1）针对发病机制中涉 及的细胞通路或特定分子，（2）识别预测反响的肿瘤分子特征，以便选择最有可 能受益的患者进行特定治疗。目前实验治疗的种类和数量太多，

8、在此无法描述, 但只要说抑制肿瘤功能、存活、增殖、凋亡、侵袭和血管生成的所有特征都在研 究中就足够了。目前提高靶向分子治疗有效性的实验策略包括使用单一药物靶向 多个激酶（如ZD6474）、联合抑制EGFR和mTOR等互补靶点的药物和靶向药物 联合放疗和化疗（Furnari等，2007）o胶质母细胞瘤未来的方向过去十年的研究对于增进我们对GBM的理解具有不可估量的价值。然而， 仍有几个悬而未决的问题。首先，在GBM中，肿瘤异质性的特征仍然很不明显。 GBM具有分子和病理的异质性，今后的研究需要说明微环境的作用及其对肿瘤 区域的影响。第二，根据最近的证据，GBM中不存在单细胞起源的现象越来越 明显

9、。GBM可由干细胞、祖细胞或通过去分化产生这可能已经由观察到的GBM 由不同的分子亚型组成反映出来。最后，由于GBM是一种高侵袭性、高耐药的 肿瘤，克服治疗耐药非常重要。GBM中基因组学、表观遗传学和蛋白质组学的INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。INC国际神经外科医生集团神经外科是一门艺术 快速发现将有助于将这些分子和组织学数据整合到临床实践中，从而改善诊断、 预后、对治疗的反响，并最终提供更专业、更有针对性的治疗。国际知名儿童神外专家Rutka教授提供分子靶向治疗前沿INC国际神经外科医生集团

10、旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员James T.Rutka教授是加拿大神经外科知名医生，曾荣获2016年加拿大更佳医生 称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育 杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科知名专家合著以及修订教材级别 书籍，对神经外科领域的开展做出重大的贡献，且在2013年担任世界神经外科 知名杂志Journal of Neurosurgery主编，其对神经外科医生的研究具有指 导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关 注。聚焦超声(FUS)BBB破坏是一种通过局部、可逆和平安的BBB破坏增强治疗 药物进

11、入大脑的新策略。与其他常规BBB干扰方案相比，FUS干扰BBB的一个 独特优点是选择性和区域性的通透性增加，从而增强了脑内的局部传递.这项技 术需要经颅传送低频超声波，最终导致血脑屏障(Bbb)破裂。通常情况下，压力 幅值小于1 mpa的10 ms的超声波曝光通常在频率为Ihz的情况下重复20-30 so通过使用低频率，永久性组织损伤的机会被最小化。这项技术可与磁共振成像结合使用，既可用于靶向目的,也可用于记录局灶性血脑屏障破裂，其表现为 区域比照渗出。静脉注射脂质包封的全氟化碳微气泡(直径 1 -5um)的加入进一 步降低了 BBB中断的频率阈值，从而使用的频率更低、更平安。十年前首次成功地

12、证明了微泡辅助FUS破坏Bbb的可行性。在没有微气泡的情况下,FUS Bbb 破坏效应并不明显，因为声功率要低两个数量级。当微气泡穿过毛细血管时，根INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。INC国际神经外科医生集团神经外科是一门艺术据超声输入，它们会膨胀和崩塌。假设FUS会引起毛细壁的振荡和微气泡的浓 缩，这反过来又会产生机械力，从而导致Bbb的开孔。此外，在没有血管损伤 的情况下，微泡会发出与Bbb破裂高度相关的声音信号，这说明声学信号可以 作为平安的替代物。对Bbb的FUS破坏的平安性有很好的记录，其整体影响是 短暂的和可逆的，没有明显的神经元损伤。INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。