药厂洁净室空调系统的消毒及灭菌.docx

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1、药厂洁净室空调系统的消毒及灭菌摘 要：针对药厂消毒及灭菌的不同概念，结合我国GMP对消毒及灭菌的相关要求，介 绍了几种常用的消毒剂及灭菌剂，阐述了常用的消毒灭菌方式，并进一步提出了空调系统在 消毒及灭菌时需要注意的相关问题。同时探讨了不同的消毒灭菌方式对洁净室材料的影响。 关键词：洁净室空调系统；消毒；灭菌；臭氧；甲醛；VHP0引言在药品生产中，无论是无菌药品，还是口服液体或固体制剂，都应对洁净室的微生物数量进 行有效控制，以保证药品不受生产环境的污染。当前，最有效的控制洁净室微生物数量的方 法是对空调系统进行消毒与灭菌。实践中，药厂洁净室不同洁净级别的房间常见的消毒灭菌 设置有：CNC、C级

2、、D级区采用消毒的方式，B级区采用灭菌+消毒的方式。针对洁净室的微生物含量,洁净室在消毒及灭菌完成后应满足药品生产质量管理规范（2010 年修订）附录1无菌药品第四十五条的规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫 生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。不同洁净级别洁净区微生物监测的动态 标准如表1所示。表1不同洁净级别洁净区微生物监测的动态标准“洁净 度级 别浮游菌/(CFU/m3) 沆降国(00 mm) / (CFU/4 h) 外表微生物.，接触（的5 mm） /（CFU/碟）/5指手套/（CFU/手套）.A级.VI，1pD级/200.100p50.一1消毒与灭菌的概念药厂的消毒

3、和灭菌是两个不同的概念。灭菌是指对细菌、病毒的生命杀灭（含胞子），具有 绝对的意义；消毒那么是在其过程中有一局部细菌或者病毒由于对热力或药力有抵抗性而不被 破坏，具有相对的意义。针对两者的区别可简单概括为，能有效杀灭徇子的是灭菌，不能有效杀灭抱子的那么是消毒。 消毒属于卫生管理的范畴，灭菌属于无菌管理的范畴。2与消毒及灭菌相关的国内GMP法规药品生产质量管理规范（2010年修订）正文第三条：本规范作为质量管理体系的一局部，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在 最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、过失等风险，确保持续稳定地生 产出符合预定用途和注册要求的药品。第四十一条：应当

4、对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细 的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十八条：口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂 生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无 菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当 的微生物监控措施。第四十九条：洁净区的内外表（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无 颗粒物脱落，防止积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。2.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1：无菌药品第三条：无菌药品的生产必须满足

5、其质量和预定用途的要求，应当最大限度地降卑微生物、 各种微粒和热原的污染。第四十三条：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种 类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受 菌株及污染情况。3消毒及灭菌解决方案常用的洁净室消毒剂及灭菌剂当前，大多数制药企业采用的消毒剂及灭菌剂中，常用的消毒剂为臭氧，常用的灭菌剂为甲 醛、VHP、杀抱子剂（作擦拭用途）。3.1.1 臭氧（03）臭氧（03）,是氧气（02）的同素异形体，氧气通过电击可变为臭氧，在常温下，它是一种 有特殊臭味的淡蓝色气体。臭氧通过氧原子的氧化作用破坏微生物膜的结构，实现

6、杀菌目的。由于获取臭氧比拟容易, 对所接触的材料腐蚀相对较小，可自然降解为氧气，且对人员的伤害最低，故臭氧被广泛应 用于药厂空调系统的消毒。3.1.2 甲醛（CH2O）甲醛（CH2O）为无色气体，有特殊的刺激气味，对人眼、鼻等有刺激作用。由于甲醛灭菌效果好，对所接触的材料基本没有腐蚀性，且价格低廉，故被局部药厂采用。 但是，由于甲醛的致癌性，且难以完全清除（甲醛冷凝后，在高效过滤器内结晶，加上不可 防止的风管漏风，厂房夹层内的甲醛难以完全消除，存在二次污染的风险），2017年10月 27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布了初步整理的致癌物清单，甲醛被列为1类致 癌物，现已逐渐被药厂弃用。3.

7、1.3 VHP （H2O2）VHP （H2O2）即汽化过氧化氢，过氧化氢在低浓度的气体状态下比在液体状态下具有更高的 杀胞子能力，主要原理是生成游离的氢氧基，用于进攻细胞成分，包括脂类、蛋白质和DNAo 过氧化氢的作用原理是通过复杂的化学反响解离具有高活性的羟基，破坏细胞膜。目前，市面上常用的VHP分为干式（过氧化氢气体）和湿式（雾化的过氧化氢溶液）两种， 干式VHP （灭菌前需要对空调系统进行除湿）对材料的影响较小，湿式VHP （灭菌前需要对 空调系统进行加湿）对材料的氧化性较强。相对于甲醛而言，VHP的缺点是价格昂贵，对材 料的耐腐蚀性要求较高，但VHP能够自然降解为水和氧气，对人员无伤害

8、，目前在国内已 经被局部药厂所接受，并逐渐流行起来。3.1.4 杀抱子剂杀抱子剂为无色、无味的液体，其活性成分：过氧化氢（571 g/L）、银稳定剂（胶态微粒银 离子0.36 g/L）,常温下35 min即可杀死抱子，主要用于洁净室外表和设备的消毒及灭菌， 不适用于空调系统的循环灭菌，以擦拭洁净室外表和设备外表的方式到达灭菌目的。3.2 空调系统的循环消毒灭菌和局部房间的灭菌洁净室空调系统的消毒通过空调系统的风机运行，消毒剂接入空调系统回风主管内，对整个空调系统进行封闭循环 消毒，消毒完毕，空调系统排风，排出空调消毒剂气体。消毒部位：整个空调系统，即空调机组、空调系统的送/回风管及相应风口、相

9、应空调系统 房间，常用消毒剂为臭氧。3.2.1 洁净室空调系统的灭菌空调系统的循环灭菌通过空调系统的风机运行，灭菌剂接入空调系统回风主管内，对整个空调系统进行封闭循环 灭菌。灭菌完毕，空调系统排风，排出空调灭菌剂气体。灭菌部位：整个空调系统，即空调机组、空调系统的送/回风管及相应风口、相应空调系统 房间，常用灭菌剂为甲醛或VHP。3.2.1.1 局部房间的灭菌空调系统不运行，对特定区域房间进行局部灭菌。灭菌完毕，空调系统排风，排出空调灭菌 剂气体。灭菌部位：房间内部及靠近回风口或排风口的局部排风风管，常用灭菌剂为VHP,采用移动 式VHP发生器灭菌。灭菌剂外表擦拭用灭菌剂对洁净室外表和设备外表

10、进行擦拭，常用灭菌剂为杀胞子剂。3.3 消毒剂、灭菌剂的输送方式1k对一方式同一空调机房内同时有多台空调机组,可由一台消毒灭菌设备分别供一台空调机组消毒灭菌, 这种方式相对不够经济环保。3.3.1 一对多方式由一台消毒灭菌设备供多台空调机组消毒灭菌，在生产工艺、批次允许的情况下，这种方式 相对经济环保。常见的消毒灭菌设备有：臭氧发生器（消毒用）、甲醛发生器（灭菌用）、VHP发生器（灭菌 用）。3.4 空调系统四种模式消毒循环模式关闭所有排风机，空调机组风机的风量调整至到达循环消毒运行所需的风量，所有排风切换 至回风模式，新风阀微开以保持室内正压，开启消毒剂（臭氧）或灭菌剂（VHP）发生器， 消

11、毒剂（臭氧）或灭菌剂（VHP）通过不锈钢管道进入空调系统回风主管，系统熏蒸循环2 h 及以上时间。3.4.1 消毒排风模式空调机组风机的风量保持循环消毒运行所需的风量，全开新风阀，开启消毒排风机，回风主 管切换至消毒排风主管，全新风排风至室内消毒剂浓度完全消散为止。3.4.2 正常运行模式空调系统正常运行，空调机组、房间的排风机正常开启，消毒排风机处于关闭状态。3.4.3 停机关闭房间排风机、关闭空调机组至整个空调系统关闭。3.5 空调机组新风段、回风段的尺寸要求为满足消毒循环及消毒排风的要求，空调机组新风段、回风段的开口应按不低于空调机组风 量的40%设置开口尺寸，相应的接管风管大小也应以不

12、低于空调机组风量的40%计算。由于全新风空调机组没有回风段，无法进行消毒循环运行，既可以在空调机组预留回风段， 也可以在新风管处连接一段回风管进行切换，以满足全新风空调机组消毒循环运行的需要。3.6 消毒循环风量的大小消毒循环的风量大小应到达空调机组风量的40%,否那么，既浪费能源，又会造成相应的排风 管尺寸过大。另外，由于空调机组长期低频运行容易停机，甚至烧毁电机，故应采用不低于空调机组40% 的风量作为消毒循环风量。3.7 消毒排风机当消毒已达预定要求，空调系统消毒循环运行完毕，整个空调系统（包括空调机组、空调送 /回风管、房间内）的空气里还含有较高浓度的消毒剂，这些消毒剂如果不通过机械排

13、风的 方式排出系统，仅仅通过消毒剂自然降解，那么短期内厂房不能尽快投入生产运行，对大多制 药企业来说，厂房的有效生产运行时间被拉长，不能得到最大化利用，经济效益受损，这种 自然降解方式也自然不被广大制药企业所接受。另外，局部消毒剂，比方甲醛，很难自然降 解，且致癌，任何的甲醛残留对人员的伤害都是难以估量的，必须全排，做到尽可能长时间 排风以降低甲醛浓度，使甲醛对人员的伤害降到最低。因此，空调系统消毒循环运行完毕, 需要采用机械排风的方式，使系统内的消毒剂在较短时间内尽可能排尽，以满足及时生产运 行的需求。采用机械排风机消毒排风的两种常见方式：全职消毒排风机与兼职消毒排风机。全职消毒排 风机是专

14、门设置一台专用的消毒排风机、专用的风管系统，只需要连接系统的主/回风管， 使回风切换至排风。兼职消毒排风机那么是为了节省投资本钱，采用房间排风量较大的排风机 作为共用的消毒排风机，此排风管道系统可共用为消毒排风系统的排风管道。3.8 防倒灌及串风为防止在非消毒状态下，消毒排风机的室外风倒灌进系统内，可采用消毒排风机加中效过滤 器、风管加止回阀或电动风阀的方式，防止室外风倒灌进系统。为防止消毒循环系统的回/排风管的连接切换处相互串风，回/排风切换处的电动风阀应采用 密闭性相对较高的密闭阀。3.9 消毒运行时各房间气流相互流通在消毒循环运行时，为使每个房间均有良好的气流循环进行消毒，让每个房间空气

15、气流相互 连通，得到充分的消毒循环，可以把独立消毒系统内的所有房间门翻开。但由于每次都需要人为开关门，增加了二次污染的风险和管理难度，因此有排风房间的排风 管可以接入系统的回风管内，以到达气流循环进行消毒的目的。3.10 有门排风的房间消毒空调系统在进行消毒循环运行时，有门排风的房间会通过门百叶使消毒剂泄漏出洁净室外, 所以应关闭有门排风的房间的送风，此房间不进行消毒循环，可通过其他方式单独消毒。4消毒剂、灭菌剂对设备、材料的影响及相应的洁净室材料选择臭氧、甲醛对设备、材料的影响在正常的洁净室生命周期内，对满足现行洁净室相关规范要求的设备及材料来说，臭氧、甲 醛不会对其构成直接影响。但是，不排

16、除因材料自身受损而受到臭氧氧化腐蚀的可能性。4.1 VHP对洁净室设备、材料的影响以及相应的材料选择对洁净室设备及材料影响较大，且被更多制药企业关注的灭菌剂主要为VHP,但凡VHP在 灭菌过程可接触的设备及材料外表，均应考虑其对VHP强氧化性的耐受性。4.1.1 洁净室的围护结构（1）洁净室的墙板、顶板采用彩钢板，其外表应采用耐受VHP强氧化性的涂层材料（实践 证明，普通的PE涂层不能够耐受VHP的强氧化性），外表无划痕，保护好涂层，可较好地 耐受VHP的强氧化性，造价相对低廉，性价比高。(2)洁净室的墙板、顶板采用密胺树脂板，可较好地耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。(3)洁净室的墙板、顶

17、板采用不锈钢板，可较好地耐受VHP的强氧化性，但易受光污染, 造价相对昂贵。4.1.2 洁净室的门(1)洁净室的彩钢板门、普通彩钢板门不耐受VHP的强氧化性，和洁净室的墙板、顶板彩 钢板相同，其外表应采用耐受VHP强氧化性的涂层材料，应防止涂层被破坏，就可较好地 耐受VHP的强氧化性，造价相对低廉，性价比高。(2)洁净室的钢制门不耐受VHP的强氧化性，不适用作为VHP灭菌的材料。(3)洁净室的不锈钢门耐受VHP的强氧化性，但易受光污染，可选择性使用。(4)洁净室的密胺树脂板门，耐受VHP的强氧化性，美观度高，面层可抗冲击，造价相对 昂贵。4.1.3 洁净室围护结构周边相应的铝型材、密封硅胶(1

18、)普通彩钢板围护结构相应的铝型材及连接件不耐受VHP的强氧化性，氧化后易起泡, 作外表处理(比方阳极氧化)后，可耐受VHP的强氧化性。(2)普通密封硅胶不耐受VHP的强氧化性，氧化后易起白色粉末，应采用耐受VHP强氧化 性的密封硅胶。4.1.4 洁净室地面(1)环氧自流平，不耐受VHP的强氧化性，起白点，易产尘，造价相对低廉。(2) PVC地面，耐受VHP的强氧化性，性价比高。(3)环氧彩砂地面，耐受VHP的强氧化性，地面强度高。(4)环氧彩砂自流平，耐受VHP的强氧化性，美观度、地面强度高，造价相对昂贵。4.2.5 高效过滤器箱体及层流设施、灯具(1)普通碳钢喷塑材质的高效过滤器箱体以及层流

19、设施不耐受VHP的强氧化性，氧化后表 面易起泡、易脱落，应采用不锈钢材质或经外表抗氧化处理的铝型材。(2)普通碳钢喷塑材质的灯具不耐受VHP的强氧化性，氧化后外表易起泡、易脱落，灯具 外框应采用304不锈钢整体切割而成，灯具防护等级到达IP67等级以上，即可耐受VHP的 强氧化性。4.2.6 空调系统的风管(1)镀锌钢板风管：GB 50591-2010洁净室施工及验收规范525镀锌钢板的镀锌层应 在100号以上，双面三点试验平均值不应小于100 g/m2o但是经过大量实践证明，按照此 规范要求制作的风管不耐受VHP的强氧化性。在正常的洁净室生命周期内，镀锌钢板风管 的镀锌层应到达275g/m2

20、,才耐受VHP的强氧化性，性价比高。(2)不锈钢板风管，分为全满焊不锈钢板风管和折边不锈钢板风管，均耐受VHP的强氧化 性，造价均昂贵，特别是全满焊不锈钢风管的造价不菲。4.2.7 回/排风口及风阀类(1)常规的铝合金风口，不耐受VHP的强氧化性，作外表处理(比方阳极氧化)后，可耐 受VHP的强氧化性。(2)不锈钢材质的回/排风口，耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。(3)普通镀锌钢材质的风阀类，不耐受VHP的强氧化性，在加大镀锌层含量后，可耐受VHP 的强氧化性，因为需求量小，目前国内极少风阀生产厂家愿意生产。(4)不锈钢材质的风阀类，可耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。另外，此类有CCC

21、F 强制认证的不锈钢防火排烟阀门(排烟阀、防火阀、排烟防火阀)，因需求量小，市面上极 少有。4.2.8 空调机组及排风机箱（1）空调机组及排风机箱的内板及相应部件采用不锈钢材质，可耐受VHP的强氧化性，造 价相对昂贵。（2）空调机组及排风机箱的风机采用外表抗强氧化处理，但目前生产厂家不一定能做到完 全耐受VHP的强氧化性，这是一个难题。随着科技的开展，相信会出现更多的新技术、新 材料来满足此项要求。5结语实践证明，臭氧更适用于消毒，VHP更适用于灭菌，企业应该综合考虑消毒和灭菌对洁净室 以及空调系统带来的长期影响，为药品生产提供优良的生产环境，以提高药品的质量及平安 性。选择合适的洁净室空调系统的消毒及灭菌解决方案，不仅是为了控制洁净室的微生物数 量以满足GMP要求，还能使洁净室保持长期的稳定运行，减少洁净室空调系统的投资本钱 及运行维护本钱，为企业带来更高的经济效益，更好地为人类健康服务。