全省GMP认证现场检查情况分析.docx

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1、全省GMP认证现场检查情况分析浙江省药品认证中心自从2003年月份省级GMP认证开展止2005年5月30日,省药品认证中心共组织了122个检查组对218家企业共计422条制剂生产线、334个原料药品种进行了GMP认证现场检查。其中杭州43家,温州7家,宁波26家,台州40家,衢州9家,丽水8家,金华31家,绍兴32家,嘉兴8家,湖州11家,舟山3家。认证企业涉及已有剂型通过认证的企业、首次申请认证的企业和期满后复认证企业；大部分企业是多剂型、多品种认证，小部分企业是单剂型或单品种认证；还有一部分企业是在原已认证的生产车间内增加新剂型或新品种。现将认证中发现的主要问题分析如下:一、现场检查缺陷项

2、目统计情况统计2118次现现场检查查的企业业情况，其中一一次性通通过企业业2100家，一一次通过过率966%；限限期整改改企业77家；现现场重新新核实企企业1家。合合计发现现缺陷项项目27716项项， 平平均每家家12.5条缺缺陷项目目。统计计缺陷项项目出现现频率225次以以上的项项目如下下：表一、缺缺陷项目目出现的的频次统统计表（共2118个企企业）检查条款款 条款款内容出现频次次占检查企企业的比比率（%）60011验证文件件内容是是否完整整17781.2265011文件制定定是否符符合规定定17379.4475033质管部对对实验室室的管理理职责15872.5507011生产人员员的规范范

3、培训和和考核1466768011批生产记记录的填填写及复复核9141.7776011供应商的的审查及及评估8237.6626011仓储条件件及取样样是否符符合要求求6630.3384011自检记录录是否符符合规定定6027.5538011物料的管管理制度度6027.5537011生产和检检验设备备记录与与管理5625.7735011生产和检检验设备备校验的的相关问问题5525.2216022压差装置置的安装装及读数数是否符符合规定定5424.8875022质管部的的取样和和留样职职责5324.3375100稳定性考考察4520.6615044空气净化化系统的的维护保保养及记记录4219.337

4、0099操作间及及容器是是否有状状态标志志3817.4467011物料平衡衡是否符符合要求求371752033洁净工作作服的清清洗371749022设备清洗洗371749033容器清洗洗3616.5510011厂房是否否有防虫虫及其他他动物措措施3616.5536011生产设备备是否有有明显的的状态标标志3315.1134011纯化水是是否有防防污染措措施3315.1183011企业是否否按书面面规程定定期自检检3013.8873011生产完成成后是否否清场并并完整记记录3013.8808011生产环境境是否整整洁无污污染及布布局合理理3013.8874033是否适应应要求的的检验场场所、仪仪

5、器和设设备2611.9911033洁净区内内清洁工工具使用用及存放放是否合合理2611.9906044药品检验验人员是是否经相相应培训训2611.9927011称量室或或备料室室是否符符合要求求2511.5518011洁净室内内水池及及地漏的的设置是是否合理理2511.55二、列为为整改企企业进行行现场复复查的严严重缺陷陷出现情情况1、激素素类药品品与其它它药品共共用空气气净化系系统未进进行有效效验证。2、工艺艺验证未未按制剂剂剂型和和原料药药品种进进行完整整的验证证，工艺艺重大变变更后未未做重新新验证。3、个别别产品未未做成品品全检就就出厂。4、药品品说明书书未经批批准就任任意更改改。5、精

6、神神药品未未按规定定验收、储存、保管。6、个别别企业人人员素质质差，GGMP意意识差，质量管管理系统统未完全全建立，管理较较混乱。三、高频频一般缺缺陷项目目情况分分析以下是高高频出现现的缺陷陷项目，一定程程度上反反映了企企业普遍遍存在的的一些主主要问题题：（一） 验证文件件的完整整性60011项是出出现频次次最高的的缺陷项项目。881.22%的企企业有这这项缺陷陷。这说说明验证证是企业业最大的的一个薄薄弱环节节。验证证是一项项系统工工程，需需要各部部门的专专家通力力合作才才能完成成。从检检查员的的缺陷项项目记录录表所反反映的事事例分析析，目前前企业验验证存在在的主要要问题如如下：1、无专专职验

7、证证机构，组织管管理不到到位，日日常的验验证管理理工作无无专人负负责；2、无验验证主计计划，验验证管理理缺少系系统性和和计划性性；3、验证证文件不不完整：验证文文件无系系统的编编号，追追溯性差差；验证证方案、记录和和报告没没有作为为一个整整体进行行归档；原始记记录和原原始资料料未以文文件形式式归档；验证数数据没有有进行汇汇总评介介；无偏偏差漏项项记录与与调查；无再验验证的规规定；无无验证相相关人员员的培训训记录。4、验证证内容不不够完整整：如空空气净化化系统验验证无企企业详细细的环境境监控记记录，没没有确定定合适的的警戒限限和行动动限，无无详细的的空调系系统PIID图；高效过过滤器没没有检漏漏

8、,初中中效过滤滤器的初初阻尼未未确认;工艺用用水系统统验证无无材质报报告，无无系统PPID图图和取样样点图；无贮槽槽、分配配管道的的清洗消消毒验证证，对各各功能段段的性能能确认不不完整；生产工工艺改变变时未及及时进行行评价和和再验证证，中药药制剂对对前处理理及提取取工序未未做验证证，原料料药未对对所有认认证品种种做验证证；设备备清洗验验证未对对所有品品种进行行分析评评价，新新增品种种未做验验证和评评价，残残留量标标准确定定不合理理，检测测方法的的选择不不合理，检测方方法未经经验证，回收率率试验未未做。（二）文文件的可可操作性性 65001项出出现频次次达1773次，79.4%的的企业有有这项缺

9、缺陷。文文件的质质量反映映一个企企业的管管理水平平，目前前国内企企业的GGMP水水平尚在在一个初初级阶段段，因此此文件方方面的缺缺陷较多多。从检检查员的的缺陷项项目记录录表所反反映的事事例分析析，目前前企业存存在的主主要问题题如下：文件可操操作性较较差，流流程描述述与实际际不符，缺乏异异常情况况下处理理流程。文件制制定前没没有事先先充分征征求管理理人员和和使用者者意见。文件发放放控制体体系不严严密，随随意变更更，未定定期进行行文件修修订，文文档管理理混乱，缺乏有有效的培培训，文文件管理理未纳入入自检主主要内容容。（三）质质量部对对实验室室的管理理75033项出现现频次达达1588次，772.5

10、5%的企企业有这这项缺陷陷。QCC实验室室管理是是认证企企业的一一个主要要薄弱环环节，从从检查员员的缺陷陷项目记记录表所所反映的的事例分分析，目目前企业业存在的的主要问问题如下下：1、产品品的内控控质量标标准问题题未在关键键项目、易降解解的项目目的指标标上与国国家标准准拉开适适当的差差距（含含量、有有关物质质、溶出出度、熔熔点、水水分等）。国家家标准是是最低标标准，是是药品在在整个有有效期内内所必须须符合的的标准。而内控控质量标标准是针针对近期期刚生产产的产品品的，所所以为了了确保产产品在整整个有效效期内符符合国家家标准，内控质质量标准准应高于于国家标标准。国家标准准未能控控制的项项目（如如在

11、生产产工艺中中所用的的一、二二类有机机溶剂），在内内控标准准中未给给予增定定。已颁颁布的国国家标准准往往是是在数家家上报的的各自的的试行标标准的基基础上综综合制定定的标准准，由于于不同的的厂家的的产品工工艺不同同，各自自使用的的有机溶溶剂不同同，故在在国家标标准中往往往无法法统一残残留有机机溶剂的的测定种种类，而而暂不定定入。但但若在工工艺中使使用到一一、二类类有机溶溶剂，则则必须在在内控标标准中给给予控制制。2、检验验的原始始记录问问题 检验记记录中缺缺重要的的实验仪仪器、环环境、相相关试剂剂等条件件。如缺缺仪器名名称和编编号、仪仪器的主主要参数数，对照照品的批批号、含含量和来来源，滴滴定液

12、的的名称和和浓度及及校正值值；实验验时间、温湿度度等。缺重要的的原始图图谱和仪仪器打印印的原始始数据。记录不规规范，数数据不原原始。如如缺应有有的恒重重数据、空白数数据；关关键数据据的涂改改未盖校校正章；记录照照抄标准准，实验验操作和和实验的的现象未未进行记记录描述述等。计算公式式和实验验数据的的处理有有误。如如未进行行校正值值的校正正、稀释释倍数未未带入公公式；对对两分平平行操作作的数据据取其平平均值进进行计算算，忽略略了平行行误差；数据的的修约不不符合规规定等。3、实验验室设备备、仪器器、试液液、标准准滴定液液、对照照品、毒毒剧品、菌种、培养基基的管理理问题个别企业业所用的的仪器设设备与主

13、主要产品品检验测测试工作作不匹配配。如：药品的的定量测测定中称称取样品品量小于于30mmg时，未使用用十万分分之一的的天平；HPLLC的测测定方法法中要控控制柱温温的无柱柱温箱；在4000nmm波长前前测定吸吸收值或或2000nm4000nm波波长处扫扫描测定定样品，缺紫外外可见见光分光光光度计计；HPPLC检检验中用用到示差差、荧光光检测法法时缺相相应的检检测器；采用氧氧瓶燃烧烧法时缺缺正规的的石英-铂金丝丝氧瓶燃燃烧瓶；检测灼灼炽残渣渣时缺铂铂金坩埚埚。必须进行行自校的的仪器未未进行自自校测试试。如紫紫外分光光光度法法的吸收收度的准准确度的的校正、溶出仪仪水杨酸酸校正片片的校验验、p计标准

14、准缓冲液液的校对对。未能能理解设设备、仪仪器的计计量校验验的用途途和目的的。进行行仪器分分析测定定时，未未进行校校正值的的校正，如熔点点测定时时未将测测定结果果进行对对所用的的温度计计校正值值的校正正。试液标签签不规范范。如按按药典配配制的试试液，名名称未采采用药典典所规定定的名称称；溶液液剂与固固体剂名名称混乱乱；溶液液剂不按按药典配配制时未未能在名名称上标标明浓度度；试液液标签上上的名称称与瓶内内的溶液液不符。装试液的的容器不不符合规规定。如如碱性溶溶液未放放置于聚聚氟乙烯烯的瓶内内，或内内壁涂蜡蜡使用橡橡皮塞的的玻瓶；避光保保存的试试液应置置于棕色色瓶或外外部包黑黑纸的玻玻瓶内；不能用用

15、塑料瓶瓶装用有有机试剂剂配制的的溶液等等。试液液容器的的密封性性差如使使用广口口瓶、不不密封的的非磨口口塞瓶等等。按药典的的要求需需临用新新配制的的试液未未及时配配制。临临用新配配是指当当天使用用当天配配制。临临用新配配的常用用试液有有：二氨氨基奈试试液、甲甲醛硫酸酸试液、亚铁氰氰化钾试试液、亚亚硫酸氢氢钠试液液、亚硫硫酸钠试试液、亚亚硝基铁铁氰化钠钠试液、品红亚亚硫酸试试液、铁铁氰化钾钾试液、氢氧化化钡试液液、氟化化钠试液液、酒石石酸氢钠钠试液、硫化钠钠试液、硫酸亚亚铁试液液、氯试试液、碘碘化钾试试液、溴溴化氰试试液、氯氯化亚锡锡试液、碱性三三硝基苯苯酚试液液、鞣酸酸试液、淀粉试试液。试液的

16、配配制有误误。如氢氢氧化钠钠试液系系列均未未用煮沸沸后冷却却的蒸馏馏水配制制，醇制制氢氧化化钾试液液未用无无醛醇配配制，配配制高氯氯酸标准准滴定液液未使用用药典规规定的无无水乙酸酸。试剂、试试液的储储藏条件件不当。如检查查重金属属的硫代代乙酰胺胺试液未未置于冰冰箱中保保存；溴溴液未水水封液面面；强酸酸、强氧氧化液体体试剂无无合适的的防护、保护措措施，如如放置在在有沙土土保护、可相应应固定的的器具内内，并置置于试剂剂架底层层。标化用基基准试剂剂的处理理不当。如标化化前未进进行干燥燥恒重；或干燥燥恒重的的方法有有误。如如硫酸、盐酸的的标准滴滴定液使使用的无无水碳酸酸钠，药药典规定定在干燥恒恒重，却

17、却使用了了最高允允许温度度为的烘箱箱。标准滴定定液标化化操作不不正确。如硫代代硫酸钠钠标准滴滴定液的的储备液液贮存时时间不到到就进行行标化；EDTTA标准准滴定液液标化中中使用的的氧化锌锌未经8800灼炽失失重至恒恒重。标准滴定定液储藏藏不正确确。如未未放置于于凉、暗暗处；容容器的密密封性差差，未使使用小口口径的棕棕色磨口口瓶，特特别是一一些易挥挥发的溶溶液，如如碘、盐盐酸、溴溴、等标标准滴定定液；未未按药典典要求对对一些应应有防潮潮防二氧氧化碳的的标准滴滴定液进进行防护护，如高高氯酸标标准滴定定液的防防潮装置置、氢氧氧化钠标标准滴定定液的防防二氧化化碳的装装置。 对照品品未按说说明书要要求储

18、藏藏，菌种种的传代代不正确确。培养养基的储储藏条件件不符合合要求。4、稳定定性考察察中的问问题稳定性考考察留样样数量不不足；稳稳定性考考察的环环境条件件不符合合要求；稳定性性考察的的项目不不足，未未按药典典的稳定定性指导导原则进进行。（四）人人员培训训07011项出现现频次达达1466次。667%的的企业有有这项缺缺陷。人人员培训训不到位位是企业业实施GGMP较较差的一一个主要要原因。尤其是是中高级级管理人人员的GGMP意意识直接接关系着着企业的的GMPP实施水水平。目目前，很很多企业业的GMMP培训训尚停留留在形式式上，没没有真正正达到培培训的目目的。主主要问题题有：专专业或GGMP培培训不

19、到到位；培培训档案案中查不不到相应应文件的的编号;培训没没有针对对性。（五）批批生产记记录的填填写和复复核68011项出现现频次达达91次次。411.7%的企业业有这项项缺陷。批生产产记录是是最重要要的记录录文件。造成这这项缺陷陷的原因因主要是是记录的的设计不不够合理理，记录录人员的的培训不不到位。好的批批生产记记录意味味着好的的生产管管理水平平和良好好的可追追溯性。记录必必须完整整、及时时和正确确。（六）供供应商的的审计76011项出现现频次达达82次次。377.6%的企业业有这项项缺陷。目前，企业对对供应商商的审计计尚处于于初级阶阶段。有有些企业业对供应应商的审审计只有有简单的的资质审审查

20、，根根本没有有质量体体系的考考核。 （七）仓库条条件26011项出现现频次达达66次次。300.3%的企业业有这项项缺陷。仓库主主要问题题是温湿湿度的控控制和监监测不符符合要求求。特殊殊性质的的物料的的贮存管管理不符符合规定定。 （八）自检记记录84011项出现现频次达达60次次。277.5%的企业业有这项项缺陷。自检是是自我完完善和提提高的过过程。目目前企业业的自检检工作大大多还只只是一种种形式，没有真真正达到到自检的的目的。四、建议议GMP认认证检查查只是监监督检查查的一种种形式，为了保保证药品品的安全全性和有有效性，关键是是建立和和完善日日常监督督管理体体制。各各级药监监部门要要高度重重

21、视认证证企业的的跟踪检检查。企企业（或或车间）第一次次认证时时，主要要着眼于于硬件改改造，由由于生产产时间不不长，现现场检查查时暴露露的问题题不明显显。这些些企业（或车间间）应作作为跟踪踪检查的的重点。各级药药监部门门要高度度重视高高频出现现的缺陷陷项目，作为日日常抽查查的重点点。各级级药监部部门要高高度重视视中药提提取委托托加工和和部分项项目委托托检验的的监督管管理问题题。 中中药提取取委托加加工的企企业和部部分项目目委托检检验的企企业应作作为跟踪踪检查的的重点。总体而言言，通过过第一轮轮GMPP认证，各个企企业的硬硬件条件件有了很很大的提提高，但但软件和和管理则则存在较较多的问问题。小小企业人人员素质质的问题题也很突突出。企企业的下下一步工工作重点点应加强强GMPP培训，提高GGMP的的认识水水平，提提高企业业文件的的可操作作性，从从而真正正提高企企业的管管理能力力和产品品质量保保证能力力。