最新：中国儿童人呼吸道合胞病毒感染防治行动倡议（最全版）.docx

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1、最新：中国儿童人呼吸道合胞病毒感染防治行动倡议（最全版）人呼吸道合胞病毒（HRSV ）是全世界范围引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染（ALRTI）最重要的病毒病原，也是导致1岁以下婴儿罹患下呼 吸道感染住院的首要病毒因素1 0儿童普遍易感，90%的婴幼儿在2岁前均曾感染过HRSV 2 。目前，尚无疫苗或有效抗病毒药物用于HRSV 感染预防或治疗。近几年，有几种新型HRSV预防用生物制品初步显示具 有良好的临床应用前景3 。为全面梳理我国HRSV感染相关疾病负担、 诊断策略、流行病学特征以及HRSV防治的最新研究进展，中华医学会中 华医学杂志编辑委员会于2020年12月25日组织多学科专家，围绕H

2、RSV 相关领域研究现状及医学需求，交流探讨后形成以下共识和HRSV防治行 动倡议，以期推动我国HRSV产、学、研等相关领域研究，全面提升从业 者及公众对HRSV的认知，为HRSV感染相关疾病的诊疗和防控工作提供 循证依据与参考。一、HRSV研究现状1.我国HRSV感染相关疾病负担重且仍可能被低估：HRSV是一种导 致呼吸道感染的常见病毒,基本再生数（R0 ）在13 4, 5, 6 ，传染性 较强，是导致婴幼儿ALRTI （主要是毛细支气管炎和肺炎）最常见的病毒 病原,也是造成婴幼儿下呼吸道感染住院的首要因素。2015年，全球约 92万5岁以下儿童死于肺炎，约占该年龄组所有死亡病例数的15%

3、7,8。20112014年，PERCH研究的7个亚三日国家（冈比亚、马里、 赞比亚、南非、肯尼亚、孟加拉国、泰国）所有ALRTI患儿中，病毒性感 有高敏感性和特异性的病毒分子诊断技术积极开展H RSV感染相关疾病的 监测，从而全面了解HRSV感染的危害和疾病负担；开展HRSV感染毛细 支气管炎的多中心诊治及随访研究，以及HRSV感染的早期干预对后期反 复喘息和哮喘发生的影响的研究。4.提升被动免疫用于预防HRSV感染的认知：鉴于目前新型HRSV被动免疫预防用生物制品取得令人鼓舞的进展，有的生物制品的田期临床试 验已达到主要终点。建议系统回顾现有被动免疫用于感染性疾病预防的机 制、案例、效果和安

4、全性，总结被动免疫用于预防HRSV感染相关疾病循 证医学证据适时形成被动免疫用于预防HRSV感染专家共识并进行解读, 提升广大医务工作者对被动免疫用于预防HRSV感染的机制、效果和安全 性认知。5.搭建HRSV学术交流平台提高对于HRSV的认知：医学科学研究是 促进医学发展的重要手段，是不断提高医疗质量、培养医学人才、提升公 众认知的重要措施。为提升广大医务工作者HRSV相关疾病诊疗能力，使 更多临床医生对此疾病进行循证医疗和学术交流，进而造福于患者，增强 公众对HRSV的认知，建议：（1 ）在主流医学期刊，如中华医学杂志上 设立HRSV专刊，搭建国家HRSV学术交流平台，使新的科学知识得以广

5、 泛传播，从而促进医学科技人员互相启发，活跃学术思想，加快HRSV研 究进展；积累HRSV感染的循证医学证据，为政府部门进一步完善我国 HRSV防控策略提供技术支持，推动循证决策。（2 ）开展健康促进活动, 凝聚共识，提升公众和专业人员对HRSV防控工作的关注。（3 ）倡议研 究机构整合、共享既往HRSV感染相关疾病的多中心研究数据，进一步获 得我国更加系统的HRSV感染相关疾病门诊率、住院率、死亡率、感染后 的长期影响等健康负担、直接和间接费用经济负担。（4 ）对儿童健康相 关医务工作者加强宣教提升对HRSV感染等相关呼吸道疾病的认知。（5 ） 呼吁加强国内HRSV疫苗和抗病毒药物的自主研发

6、。2013年以后，国际 上以Pre-F为基础的HRSV疫苗研发项目如雨后春笋般出现，并且持续升 温，一些药物体外试验显示很好的抗HRSV效果38 。国内HRSV疫 苗和抗病毒药物的研发起步较晚，因此，需要加大研发投入,加强和促进 HRSV疫苗和抗病毒药物的国内自主研发。综上，HRSV是导致全球婴幼儿病毒性下呼吸道感染的一个重要病原 体，所有婴幼儿均具有感染HRSV的风险，但目前没有疫苗保护这些脆弱 人群。近年来，众多HRSV预防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）的研 发取得了突破性进展。将会有更多的预防用生物制品/疫苗可用来预防 HRSV感染，为了最大程度保护所有婴幼儿免遭HRSV感染相关疾病的

7、侵 害，社会各界需要共同努力、行动起来。染比例为61.4%其中HRSV感染是引起儿童ALRTI最重要病因，占31.1% 8o全球因HRSV-ALRTI住院的5岁以下患儿中，99%的死亡病例来 自发展中国家9 。约67%79%因HRSV感染而住院的婴幼儿既往是 健康儿童10,11o从年龄构成上，1岁以内婴儿HRSV感染相关疾病 负担最重。全球9 及中国局部地区12 数据均显示，在5岁以下 HRSV-ALRTI住院病例中，约50%为6月龄以下婴儿，约3/4为1岁以 下婴儿。荟萃分析显示，中国是全球因HRSV感染导致儿童罹患ALRTI人数最 多的国家之一，与巴基斯坦、印度、尼日利亚、印度尼西亚合计贡

8、献了全 球近50%的疾病负担9 。据估算，中国每年约有21.5万至50.0万婴 幼儿因HRSV感染而住院13。目前中国疾病负担主要是基于局部研究 数据的模型推算结果，很可能被低估，主要原因包括：（1 ）缺乏HRSV 感染专项监测系统。很多国家利用流感样病例（ILI）监测系统或住院严重 急性呼吸道感染（SARI）监测系统开展HRSV监测，此做法可能造成疾病 负担的低估14 。（2）缺乏统一的HRSV感染诊断标准和病例界定标 准。多监测系统中把发热作为HRSV感染相关病例定义的标准之一，然而 大约有一半以上的儿童感染病例呈现出无发热的特点口5 。肯尼亚的一 项社区队列研究显示主动监测与被动监测相比

9、，HRSV相关下呼吸道感染 的发生率高6倍16 。因此，在中国有必要建设HRSV主动监测系统。2. HRSV流行季节性特征明显但缺乏全国层面的HRSV季节性数据： HRSV感染在全球广泛流行，其流行可能受地理位置、温度和湿度等因素 的影响。一项模型研究估计，中国与北半球国家和地区情况类似,流行季 主要集中于冬春季节，始于11、12月份，至次年2月份呈流行高峰，4 月份结束，持续24周左右17o 一项荟萃分析提示，中国总体HRSV 流行季为11月份至次年4月份18 。中国不同地理区域的HRSV流行 季不同，同一区域不同年份间的流行季可能也存在差异。以阳性检出率 10%及以上为阈值，基于十余年北方

10、的北京地区HRSV流行数据，经过模 型评估其流行季为10月份中旬至次年5月份中旬，持续33周12 ; 南方的广州地区在某些年份则存在流行双峰现象19。受地理位置、温 度和湿度等因素影响，在潮湿的雨季HRSV感染率明显增高20, 21 。阐明HRSV感染的流行季节将为制定HRSV免疫预防策略提供依据， 并有助于最大限度地提高预防措施的有效性。目前HRSV感染相关疾病在 许多国家不是法定报告传染病，且缺乏全球统一的监测方案。世界卫生组 织(WHO )在HRSV感染监测相关策略性文件中指出，开展HRSV感染 监测的目的包括提高对HRSV感染相关疾病负担的认识、确定不同国家和 地区HRSV感染的年龄分

11、布和季节分布特征等；开展HRSV感染监测将为 各国开展相关研究和研制疫苗、预防用单克隆抗体等防治手段及其使用策 略提供基础数据。WHO自2017年起利用全球流感监测和应对系统 (GISRS )分两期在加拿大、巴西、泰国等21个国家和地区开展HRSV 感染试点监测，以获得不同地区、年龄组以及自然周的HRSV感染阳性率, 并可与流感阳性率进行比较。中国目前未加入WHO的HRSV试点监测系 统。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所利用国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目开展了 HRSV监测22, 23, 24 ,监测范围在逐 渐扩大，截至目前已覆盖中国七大地理代表区域。已经初步建立了病毒临 床样

12、本及信息库、毒株资源库和基因数据库。但全国层面的监测不够连续, 季节性和年龄分布数据还有待完善。我国很多儿童专科医院也开展过 HRSV的相关监测12 , 25, 26 。但是，HRSV感染相关疾病目前未纳 入中国法定报告传染病范畴，尚无较为完善的监测指南，尚未建立统一的、 覆盖全国的HRSV监测体系。3. HRSV存在遗传多态性，需分子流行病学监测：HRSV感染流行特 征可能受到该病毒的遗传变异、适应性进化和当地人群免疫水平等因素影 响。很多研究发现，目前HRSV在一些地区反复流行，其机制尚未完全阐 明。在HRSV编码蛋白中，黏附糖蛋白（G ）、融合蛋白（F ）是激发机 体产生保护性抗体和逃避

13、宿主免疫攻击、引起反复感染的最主要的病毒抗 原。根据G蛋白抗原性差异，HRSV可分为A、B亚型。在A、B亚型之 间，基因差异度最大的是G、M2-2和SH ,氨基酸相似度分别是53%、 45%和35%。根据G蛋白第二高可变区基因差异,又可分为不同的基因 型。不同HRSV亚型存在交替流行特征，不同亚型中的基因型会随着时间 和地域的变化发生持续变异，其流行开始和持续时间、严重程度及活动高 峰随流行时间和地理区域而有所差异。对HRSV进行连续系统的分子流行 病学研究有助于了解其基因型分布特征，并清晰地阐明病毒变异及优势基 因型的流行与分布特点。英国科学家Otien。等27 于20002012年的13个

14、HRSV流行 季节中采集了肯尼亚沿海Kilifi地区共计649份感染HRSV样本，结合来 自其他28个国家的共计1 311份HRSV G基因序列，对HRSV流行及其 分子进化动态模式进行研究。结果提示，Kilifi地区的G蛋白遗传多样性 在流行季节与非流行季节均呈较高水平。该研究认为肯尼亚流行的HRSV 可能来自欧洲地区，而这些HRSV能引起该病毒在肯尼亚的反复流行。无 论是在流行季或非流行季，局部地区或全球范围内HRSV均有较高遗传多 样性，这可能与抗体压力相关，可指导下一步HRSV疫苗和预防用单克隆 抗体研发。目前HRSV的A、B两个亚型及多种基因型在全球范围内共同流行， 在不同地区与不同

15、流行季节呈现多样性和多态性。中国学者对HRSV进化 与起源分析积累了一定数据28, 29 ,但大部分相关研究均集中于局部 地区内HRSV的分子流行病学研究30, 31 0通过持续系统的监测，进 行亲缘性关系分析，可以掌握不同地区间HRSV的优势流行株、病毒的变 异变迁情况及各地流行毒株间的差异。这对于预测HRSV亚型与基因型在 未来流行季节、不同地区与不同人群的分布具有重要意义。这些信息可为 今后HRSV疫苗和预防用单克隆抗体的研发提供思路，并为制定精准科学 的HRSV感染防控策略提供科学依据32 。4. HRSV诊断方法繁多需统一的实验室诊断标准：HRSV感染临床表 现与其他急性呼吸道病毒感

16、染难以区分，实验室诊断对于HRSV感染相关 疾病早期特异性诊断非常重要。开展快速而准确的实验室病原检测对于及 早发现HRSV感染、防控HRSV感染蔓延与传播有重大的公共卫生意义。 2020版儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识对HRSV 感染的诊断提供了原则性意见3 。目前可用的检测技术包括病毒分离与培养、抗原检测、抗体检测、核 酸检测、测序分析和二代测序，其中比较常用于临床HRSV感染诊断的方 法主要是抗原检测及核酸检测。抗原检测阳性意味着病毒在活跃的复制增 殖状态，与临床表现相关性较好，急性期过后很快转为阴性，但该方法的 敏感性较核酸检测低，临床应用中需注意。随着生物技术的发展，

17、RT-PCR、 荧光定量RT-PCR等核酸扩增方法因为具有灵敏度高、特异性好的特点， 在快速诊断、病毒分型与感染溯源方面起到重要的作用。荧光RT-PCR检 测技术允许同时检测多种病原体，近年来应用越来越广泛。病毒分离与培 养作为传统的金标准，该方法特异性强，但费时较长，一般需要1 2周才 能观察到病变，不适宜于临床实时诊断。血清学检测常用的是酶联免疫吸 附实验（ELISA ）对IgM/IgG检测。IgG受母婴垂直传播和继往感染的影 响，不适合用于初期检测，容易造成漏诊和误诊。HRSV特异性抗体 IgM/IgG和IgA不能单独作为早期感染的特异性指标用于筛查儿童呼吸 道HRSV感染。近年发展起来

18、的高通量测序技术，具有通量大、速度快等 特点，已广泛用于宏基因组测序等，为呼吸道传染病的诊断开辟了新的前 景，可以一次性获得临床样本中的呼吸道病毒核酸序列，但由于流程复杂, 数据量大，对其结果的判读较为复杂，通常需要生物信息学、病毒学和临 床方面的专家共同研判结果，所以该技术对于HRSV感染的确诊较为局限。由此可见，可用于HRSV感染的诊断方法众多，不同的医疗机构、疾 控部门和科研院所使用的方法不尽相同，不同实验室之间的结果没有可比 性 亟须进一步对HRSV感染的诊断方法进行标准化和规范 以提升HRSV感染的实验室检出率，评估我国HRSV的真实疾病负担，并为远期构建全 国HRSV监测网络提供规

19、范化的实验室检测标准。5. HRSV预防用生物制品研发取得突破性进展，需加强国产化产品研发：HRSV是全世界婴幼儿呼吸道感染住院的主要病毒病原，但目前尚无 疫苗和有效的抗病毒药物用于HRSV的预防和治疗。针对HRSV感染的预 防用生物制品（疫苗、预防用单抗等）研发进展迅速，目前已经有多种产 品进入印期临床试验。WHO免疫战略咨询专家组（WHO-SAGE ）于2016 年4月审查了两种被动免疫制剂（母传抗体疫苗和预防用单抗）的研制现 状，为指导后续研究提供了支持33 。一种预防用单抗nirsevimab的 针对健康婴儿的全球多中心双盲随机DI期临床试验结果显示,nirsevimab 达到主要终点

20、，即在整个典型的HRSV流行季中，与安慰剂组相比， nirsevimab组中健康早产婴儿和足月婴儿因HRSV引起的下呼吸道感染 呈现具有统计学意义的绝对减少。安全性结果在nirsevimab组和安慰剂 组之间差异无显著临床效益。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心 官网公示，目前nirsevimab在我国已获准纳入突破性治疗药物程序。因 此，在未来510年内，预计将有一种有效的被动免疫新干预措施来预防 HRSV感染。自HRSV被发现以来，科研人员对其疫苗进行了近70年的实验探索, 至今没有商品化的疫苗，疫苗研发过程困难重重，挑战巨大。HRSV疫苗 一直以临床试验失败率高而著称，目前已有7种进

21、入临床试验的HRSV疫 苗宣布失败，其中灭活疫苗FI-HRSV,亚单位疫苗BBG2Na 65 和载 体疫苗MEDI-534是由于安全性原因被叫停的，其他4种疫苗（颗粒疫苗 ResVax和SynGEM ;亚单位疫苗PFP和MEDI-7510 ）保护效果不足， 诱导产生的抗体中和活性较低。除此之外，很多因素和困难制约着疫苗的 研发，HRSV缺乏理想的动物感染模型，很难开发一种疫苗同时适用于孕 妇、儿童和老年人。2013年PeF蛋白结构的成功解析为HRSV疫苗研 发提供了新的靶点，疫苗研发策略和种类迅速增多。截止到2021年1月， 文献报道的处于临床试验的HRSV疫苗共有16种（5种亚单位疫苗，6

22、种载体疫苗，1种颗粒疫苗,4种减毒活疫苗）,其中进入二期临床试验 的疫苗有6个，绝大多数是基于Pre-F蛋白设计的。复旦大学王宾教授领 导的团队自主研发的基于G蛋白（原核表达）的HRSV疫苗BARS13 ,在 澳大利亚开展了 I期临床试验（60个健康成年）显示了很好的应用潜力, 这是国内研发的唯一进入临床试验的HRSV疫苗34, 35 。但目前绝大 多数HRSV疫苗研发和临床试验均是在国外开展的，未来仍需加大国产化 产品的研发加快我国疫苗和抗体药物临床试验的开展减少婴幼儿HRSV 感染的病死率。二、我国HRSV感染防治工作的思考和倡议结合当前HRSV相关领域的研究现状和我国面临的挑战，专家组经

23、过 充分讨论，提出应尽快开展多中心参与、多学科联合的系列研究，为推动 和组织HRSV防治相关的关键技术研究提供参考，特别是关于完善HRSV 感染实验室诊断、临床病例定义的技术建议，提出搭建HRSV感染监测网 络、开展全国HRSV感染流行病学和分子流行病学调查、规范HRSV实验 室监测技术建议。各领域专家携手，从顶层设计开始逐步完善HRSV相关 如下研究，为HRSV感染防治共同努力。1 .建立全国多中心的HRSV监测网络：为了获得我国全面、系统的 HRSV感染流行的季节性和年龄分布等数据，倡议建立全国性HRSV感染 监测体系。疾病预防控制中心、医院及科研院校共同合作，医防融合，在 全国不同区域分

24、别选择代表性好的医院作为监测点，参考WHO及其他国 家HRSV感染监测实践，制定完善的监测方案，确定适宜的监测病例定义, 并建议优先在5岁以内的ALRTI住院患儿中开展连续监测。2 .规范HRSV实验室诊断标准促进HRSV感染相关病例的发现和报 告：疾病的诊断是防控的关键，HRSV诊断方法的多样性暴露了当前统一 规范化HRSV实验室诊断标准的紧迫性。因此，建议系统评估现有HRSV 实验室检测方法优缺点以及适用场景，为建立规范的HRSV实验室诊断标 准做准备。其意义重大，可归纳为以下几点：（1 ）提高HRSV的检出率; （2 ）不同研究团队获得的HRSV研究数据具有可比性；（3 ）为开展全国 层

25、面高质量的HRSV监测提供标准化的检测方法。为提高HRSV诊断水平，建议在加强实验室检测标准化建设的同时， 加强解读和推广HRSV实验室检测标准，确保构建的HRSV实验室诊断标 准在不同层级医院执行的可行性和质量，为将来构建全国层面HRSV监测 系统及开展流行病学调查提供方法学依据，确保数据的可信度和可比性。3 .积极开展HRSV感染相关疾病的监测和多中心临床研究：HRSV感 染除了在急性期引起呼吸道感染外，还可引起呼吸道外临床表现，如脑炎、 脑膜炎36 等；婴幼儿早期的HRSV感染还与学龄期及后期的反复喘息 和哮喘的发生相关37 ,但还缺乏婴幼儿HRSV感染的多中心长期随访 研究，以及早期干预管理对于儿童健康长期影响的研究。因此,要利用现