第八讲 再生障碍性贫血的诊断与治疗.docx

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1、第八讲再生障碍性贫血的诊断与治疗泉州市第一医院 朱雄鹏再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）简称再障， 系以外周血全血细胞减少和骨髓低增生为特征的免疫介 导的骨髓造血衰竭综合征。其年发病率在我国为0.74/10 万人口，可发生于各年龄组，老年人发病率较高，男、女 发病率无明显差异。AA分为先天性和获得性两大类，以获 得性AA居大多数，先天性AA甚罕见。按临床表现分型, 又可分为重型再障（SAA）和非重型再障（NSAA）。目前认 为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤、造血细 胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占 主要地位，新近研究显示遗传背景在AA发病及进展

2、中也 可能发挥一定作用，如端粒酶基因突变，也有局部病例发 现体细胞突变。1 AA的诊断1. 1 AA的临床表现（一）重型再生障碍性贫血起病急，进展迅速，病情 重。病初贫血常不明显，但随着病初开展呈进行性进展。 常以出血和感染/发热为首起和主要表现。一般无肝、脾、 淋巴结肿大。大多数病人有发热，系感染所致，以呼吸 道感染最常见。几乎具有出血倾向，主要表现为消化道出参考文献：Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemiaJ. Br

3、 J Haematol, 2016, 172 (2) ：187-207. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.再生障碍 性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)J.中华血 液学杂志，2017,38 (1) ：1-5.附测试单项选择题1、男，23岁。头晕、乏力1个月，加重伴鼻出血3天。查体：贫血貌，全身皮肤散在出血点，浅表淋巴结未触及肿大，心肺及腹部未见异常。实验室检查：Hb75g/L, WBC 1. 2X107L, Pit15X107L,网织红细胞0.002。该患者可能的免疫异常是 ()A. CD4+T细胞比例降低B.CD8+T细胞比例增高C. TNF水 平降低D.补体降低2、 再

4、障的诊断，以下哪一项不正确()A.发热、出血、贫血B.一般无肝脾和淋巴结肿大C.中 性粒细胞碱性磷酸酶阳性率和积分减低D.骨髓可呈灶性 增生，但巨核细胞减少3、诊断再生障碍性贫血的最重要依据是（）A.抗贫血治疗无效B.骨髓造血细胞减少C.网织红细胞 减少D.无肝脾淋巴结肿大4、 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗重型再生障碍性贫血 的机制是（）A.刺激造血干细胞增殖B.抑制T细胞，使造血功能恢复C.稳定血管内皮细胞，减少出血D.改善骨髓微环境5、慢性再生障碍性贫血患者出现酱油色尿，最特异的 诊断性检查是什么（）A.热溶血试验B.蔗糖溶血试验C.酸溶血试验D.抗人球 蛋白试验6、可进行骨髓移植治疗的

5、贫血是（）A.巨幼细胞性贫血B.慢性病贫血C.自身免疫性溶血性 贫血D.再生障碍性贫血7 .鉴别再障和白细胞不增多性白血病最重要的检查是 （）A.血小板计数B.周围血找幼稚白细胞C.周围血找红细胞D.骨髓细胞学检查.骨髓检查巨核细胞明显减少最常见于（）A.缺铁性贫血B.再生障碍性贫血C.巨幼细胞性贫血D. 特发性血小板减少性紫瘢.慢性再生障碍性贫血病人最常见的感染是（）A.上呼吸道感染B.败血症C.肠道感染D.尿路感染.可采用雄激素治疗的贫血（）A.再生障碍性贫血B.缺铁性贫血C.溶血性贫血D.巨幼 红细胞性贫血血、血尿、眼底出血和颅内出血。感染和出血互为因果, 病情日益恶化。（二）重型再生障

6、碍性贫血起病和进展较缓慢，病情 较重型轻。以贫血为首起和主要表现；感染相对易控制; 出血倾向较轻，多限于皮肤粘膜。1.2 AA的实验室检查血常规检查示全血细胞减少，网织红细胞比例V 1%,淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：Hb 100g/L； Plt50X 109/L；中性粒细胞（ANC） 1, 5X 109/Lo多部位骨髓穿刺：至少包括两处骼骨，必要时做胸 骨。提示增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞 （淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增 高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显 减少。骨髓活检：至少取2cm骨髓组织（骼骨）标本用以 评估骨髓增生程度、各系细胞

7、比例、造血组织分布情 况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。全切片增 生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞 增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMFo1.3 AA的诊断标准（一）重型AA诊断标准（Camitta标准）骨髓细胞增生程度正常的25%；如已正常的25% 但50%,那么残存的造血细胞应V30%。血常规：需具 备以下三项中的两项：ANC0. 5X 109/L；网织红细胞V 1%或绝对值V20X1071； Plt20X 109/Lo 假设 ANCV 0. 2X107L为极重型。（二）非重型AA诊断标准：未到达重型标准的AAo1.4

8、AA的鉴别诊断AA应与其他引起全血细胞减少的疾病相鉴别。AA属 于BMFo BMF可以分为先天性和获得性两种，而获得BMF又分为原发性和继发 性。1 .原发性BMF：原发性BMF主要包括：（1）源于 造血干细胞质量异常的BMF,如PNH和骨髓增生异常综 合征（MDS） ； （2）自身免疫介导的BMF,其中又包括 细胞免疫介导的BMF （如AA）和自身抗体介导的BMF； （3）意义未明的血细胞减少（ICUS）包括非克隆性 ICUS、意义未明克隆性血细胞减少（CCUS）这些情况 可以是某特定疾病的过渡阶段，可开展为MDS或其他血 液病，也可能是尚未认知的某疾病。2 .继发性BMF：造成继发性BMF

9、的因素较多，主要 包括：（1）造血系统肿瘤，如毛细胞白血病（HCL）、T 细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、多发性骨髓 瘤（MM）等；（2）其他系统肿瘤浸润骨髓；（3）骨髓 纤维化；（4）严重营养性贫血；（5）急性造血功能停 滞；（6）肿瘤性疾病因放化疗所致骨髓抑制等。2 AA的治疗AA的支持疗法2.1.1 成分血输注输红细胞指征一般为HbV60g/L。老年（三60岁）、 代偿反响能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如 感染、发热、疼痛等）、缺氧加重（如失血、肺炎等）时 可放宽至Hb80g/Lo输血小板指征一般为V 10 X 109/Lo存在血小板消耗 危险因素者（感染、出血、使

10、用ATG）或重型AA者可放 宽至V20X107L。发生严重出血者那么不受上述标准限制。因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注HLA 配型相合的血小板。拟行异基因造血干细胞移植者应输注 辐照或过滤后的红细胞和血小板悬液。粒细胞缺乏伴不能控制的细菌和真菌感染，广谱抗生 素及抗真菌药物治疗无效可以考虑粒细胞输注治疗，建议 连续输注3d以上。2.1.2 其他保护措施重型患者应适当隔离或入住层流病房；防止外伤及剧 烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用的药 物；必要的心理护理；需注意饮食卫生，可预防性应用抗 真菌药物。感染的治疗：AA患者发热应按“中性粒细胞减少伴发 热”的治疗原那么来处理。抗

11、细菌治疗无效或最初有效而再 次发热者应给予抗真菌治疗。祛铁治疗：长期输血导致血清铁蛋白水平超过 1000ug/L时可祛铁治疗。疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致BMF 或AA复发，除非绝对需要否那么不主张接种疫苗。2.2 本病治疗AA 一旦确诊，应明确严重程度，尽早治疗。重型AA 的标准疗法是对年龄40岁或年龄虽40岁，但无HLA 相合同胞供者的患者首选抗人胸腺球蛋白（ATG）和环抱 素（CsA）的免疫抑制治疗；对年龄V40岁且有HLA相合 同胞供者的重型AA患者，如无活动性感染和出血，可首 选HLA相合同胞供者行干细胞移植。HLA相合无关供者干 细胞移植仅用于ATG和CsA治疗无效的年

12、轻重型AA患者。 2. 2. 1药物治疗ATG：兔源ATG （法国产）剂量为3-5 mg/kg. d,连用 5d,每日静脉输注12-18h。注意预防急性期不良反响包括 超敏反响、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴 留及血清病反响（关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血 小板减少）。第1次ATG治疗无效或复发患者推荐第2次ATG治疗。两次间隔4-6个月，第2个疗程的ATG,选择 另一动物种属来源ATG,以减少发生过敏反响和严重血清 病风险。CsA： CsA联合ATG用于重型AA时，CsA每日口服3- 5mg/kg,可以与ATG同时应用，或在停用糖皮质激素后， 即ATG开始后4周始用。CsA亦可

13、单独或联合雄激素用于 非重型AA的治疗。维持血药浓度（谷浓度）为成人150- 250ug/Lo鉴于肾毒性和高血压的风险，建议老年患者的 CsA血药浓度在100-150ug/Lo CsA减量过快会增加复发 风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月。 服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。随访：接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期 检查以便及时评价疗效和不良反响（包括演变为克隆性疾 病，如PNH、IMDS和AML等）。建议随访观察点为ATG/ALG 用药后3个月、6个月、9个月、1年、1. 5年、2年、2. 5 年、3年、3. 5年、4年、5年、10年。大剂量环磷酰胺：由于大剂量

14、环磷酰胺（45mg kg- 1-d-1义4 d）的高致死率和严重毒性，不推荐其用于不 进行造血干细胞移植的初诊患者或ATG/ALG联合CsA治 疗失败的AA患者。霉酚酸酯（MMF）：对于该药的研究主要集中于治疗难治性AA,但多个中心研究说明MMF对难治性AA无 效。普乐可复(FK506)：与CsA抑制T细胞活化的信号 通路相同但作用更强、肾毒性更小，且无齿龈增生，因 此被用来替换CsA用于AA的治疗，初步效果令人鼓舞， 值得临床探索。雷帕霉素：在抑制T细胞免疫方面与CsA有协同作 用，但最新研究显示，在ATG/ALG联合CsA基础上加用 雷帕霉素不能提高患者的治疗反响率。雷帕霉素联合 CsA治

15、疗难治、复发AA的临床研究正在进行。抗CD52单抗：已有局部学者应用CD52单抗治疗复 发SAA,但仍缺乏大样本的临床研究来肯定该药物疗 效，故目前仅推荐考虑作为二线方案，应用于治疗复发 SAAo促造血治疗：雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女 性患者月经期出血过多，是AA治疗的基础促造血用药。 与CsA配伍，治疗非重型AA有一定疗效。一般应用H 一 酸睾酮(80mg, bid),应定期复查肝功能。造血因子的疗 程应根据患者血常规和骨髓反响而定。一般不宜过短，可 每周3次连用1个月、每周2次连用1个月、每周1次连 用1个月，总疗程一般不少于3个月。干细胞移植HLA相合同胞供者适用条件：年龄V40

16、岁、有HLA相 合同胞供者的重型或极重型AA患者，年龄超过40岁的重型AA,在ATG/ALG联合 CsA治疗失败后，也可采用HLA相合同胞供者干细胞移植。HLA相合的无关供者适用条件：有HLA完全相合供者; 年龄50岁；重型或极重型AA患者；无HLA相合的同胞 供者；至少一次ATG和CsA治疗失败；移植时无活动性感 染和出血。2. 2. 3出现异常克隆AA患者的处理少局部AA患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常， 常见的有+8、+6、5q-和7号、13号染色体异常。一般异 常克隆仅占总分裂象的很小局部，可能为一过性，可以自 行消失。有异常核型的患者每隔3-6个月进行骨髓细胞 遗传学分析，异常分裂

17、象增多提示疾病转化。伴有明显PNH克隆的AA患者的处理在AA患者可检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减 少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受 累，并且仅占很小局部。推荐对这些患者的处理同无PNH 克隆的AA患者。伴有明显PNH克隆（50%）的AA患者 慎用ATG治疗，可暂按PNH处理。AA-PNH或PNH-AA综合 征患者治疗以针对PNH为主，兼顾AA。2. 2. 5妊娠AA患者的处理主要给予支持治疗，维持血小板计数在20X107L以 上。不推荐使用ATG,可予CsA治疗。严密监测孕情、血 常规和重要脏器功能。肝炎相关性AA的处理肝炎相关性AA大都在肝炎发生后的23个月内发病。

18、如果发病前有黄疸史（通常为发病前的23个月）那么提示 可能为肝炎相关性AA。合并肝炎的AA病情一般较重，对 治疗反响差，预后不良。2. 2. 7老年AA的治疗免疫抑制治疗仍为首选，局部有同基因供者的患者可 以考虑造血干细胞移植。尽管对于非重型AA患者，ATG联 合CsA比单用CsA疗效更好，但是，对于老年患者ATG治 疗的相关毒副作用更大、风险更高，因此是否应用仍需谨 慎。其他治疗包括单药CsA、雄激素及阿仑单抗。不耐受 或拒绝1ST的患者可给予中医中药等支持对症治疗。3 AA的疗效标准基本治愈：贫血和出血病症消失，Hb男性达120g/L、 女性达 HOg/L, WBC 达 4X109/L, PLT 达 100X 109/L,随 访1年以上未复发。缓解：贫血和出血病症消失，Hb男性达120g/L、女 性达100g/L, WBC达3. 5X109/L左右，PLT也有一定程度 增加，随访3个月病情稳定或继续进步。明显进步：贫血和出血病症明显好转，3个月内不输 血，Hb较治疗前1月内常见值增长30g/L以上并能维持3 个月。无效：经充分治疗后，病症、血常规未达明显进步。