地中海贫血的治疗.docx

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1、地中海贫血的治疗一、治疗原那么：a地贫和B地贫的轻型病例，不需要治疗。某些中重型病例（HbH病、B + 地贫纯合子或B地贫双重杂合子）一般也不需要特殊治疗，当贫血严重或出现溶 血危象时，应作对症治疗。地贫的治疗重点是对某些中重型病例与重型（6纯 合子地贫、6+/6地贫双重杂合子、HbH病）病例，目的是维持一定量血红蛋 白浓度，保持病儿较好地生存和生长，同时防治铁过度负荷，减少继发性血色病 的危害。近年来，重型地贫，特别是重型8地贫的治疗有了较大的进展，在原有 定期输血、脾脏切除和铁螯合剂三大疗法的基础上，国内外均已进行研究造血干 细胞移植（HSCT）或脐血干细胞移植（UCBT）及基因活化等疗法

2、治疗重型B 地贫。二、一般治疗：1、地贫患儿平时应注意预防感染，饮食宜富有营养。2、定期输血的年龄较大儿童，可饮茶，以减少铁的吸收。3、由于地贫造血过度旺盛，适当补充叶酸可预防巨幼红细胞贫血；地贫的 红细胞内毗哆醇（维生素B6）转化为此哆醛减少，给予维生素B2 （2030mg/日） 后，刺激维生素B6的代谢，可改善贫血。4、当患儿出现急性溶血危象时，首先要除去溶血的诱因；积极给予输注红 细胞、输液、纠正电解质紊乱和酸碱失衡，临床状况常能得以改善。5、应防止服用氧化性药物，如乙酰水杨酸和磺胺类药物等，特别是HbH病 患者。三、输血疗法：输血疗法是治疗重型地中海贫血的必需方法之一。输血目的在于：维

3、持血 红蛋白浓度接近正常生理水平，保障机体氧气携氧能力，提高组织氧合作用，减 少贫血与缺氧的各种临床表现，以消除贫血对生长发育的影响；减少肠对铁的 吸收；抑制骨髓过度造血和髓外造血，并抑制自身骨髓中缺陷红细胞的产生； 早期高量输血可抑制脾肿大，减少脾亢发生。（1）输血计划：研究说明采用高量输血（hypertranfusion）维持Hb100g/L, 才能基本保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血， 并将铁负荷控制在最低限度。对重型B地贫患者推荐：Hb90g/L时启动输血 计划；每25周输血一次，每次输浓缩红细胞0.51单位/10kg (200ml全血中 提取浓缩红细胞为1

4、单位)，每次的输血时间大于34小时；输血后Hb维持 在 90140g/Lo(2)血液制品的选择：推荐应用去除白细胞的浓缩红细胞制品；选择 ABO及Rh(D)血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与Rh系统抗原C、E 或Kell亚型相匹配的红细胞制品；对有严重变态反响者应选择洗涤红细胞； 亦可采用幼红细胞(Neocyte)输注，可延长输血间隔，减少输血次数，减轻 铁的负荷。(3)输血反响及处理：发热反响：反响严重时应立即停止输血，体温较 高者需应用物理降温或药物降温。过敏反响：立即停止输血，并用肾上腺素及 地塞米松静脉输注。溶血反响：立即停止输血，并进行扩容利尿，简化尿液， 保护肾脏。细菌污染反

5、响：立即停止输血，抽取患儿及供者血液行细菌培养， 使用抗生素抗感染治疗。循环超负荷：按急性左心衰竭处理，根据患儿情况控 制输血量及减慢滴速。降低传染病的感染措施：严格选择供血者。四、去铁治疗：(一)铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷最简单实用的方法, 血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白 降低提示铁负荷减少，同时也需排除患儿维生素C缺乏所致。建议每36个月 动态检测一次。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(liver iron concentration, LIC)是评价机体铁负荷状况的金标准；该检测方法敏感性及特异性均高，同时 还可进行肝组织

6、病理学分析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前及年龄大于 10岁者建议检测LIC。有研究报道应用超导量子干涉设备(superconducting quantum interference, SQUID)进行肝脏铁负荷评估，也有报道采用核磁共振(MRI)技术进行心脏铁 负荷评估，两者均具有无创性及快速性等优点，但需标准化。(二)铁螯合剂的应用：长期、反复输血能纠正贫血，但可致体内铁超负荷, 常引起含铁血黄素沉着与继发性血色病，过多的铁沉积于心肌、肝脏、胰腺、性 腺和脑垂体等，这些脏器发生纤维化而致功能障碍，如心力衰竭、肝硬化、糖尿 病、性功能障碍、生长发育停滞及皮肤青灰色(色素沉着)。应使用铁螯合

7、剂治 疗，以排除体内过多的铁。目前临床上使用的铁螯合剂主要包括去铁胺 (desferrioxamine, DFO)、去铁酮(deferiprone, DFX)和去铁斯假设(deferasirox, GFX)又称地拉罗司或罗瑞格。开始去铁治疗的时机和监测：输血次数21020次，或血清铁蛋白1000r g/Lo去铁治疗后每36个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白vlOOOug/L可暂停 使用铁螯合剂。1、去铁胺：去铁胺是三价铁离子螯合剂，其作用机理：与血中铁离子、铁 蛋白、含铁血黄素结合形成铁胺复合物，因而去铁胺可防止铁超负荷、减少铁质 沉着，以维护器官的功能，另因地贫红细胞铁过负荷可使膜脂质的过氧化

8、与自由 基的产生而使红细胞破坏，去铁胺可减少其过多自由基生成、减轻红细胞膜脂质 的过氧化反响及红细胞破坏的溶血。其药物代谢半衰期为2030分钟，代谢后主 要通过尿液排出。开始去铁治疗的时机：输血次数达1020次或血清铁蛋白1000u g/L。治疗 指数=平均每日去铁胺剂量(mg/kg) /血清铁蛋白(ug/L),保持治疗指数0.025 以减少去铁胺副作用。去铁胺的作用机理：DFO与血中铁离子、铁蛋白、含铁血黄素结合形成铁 钱复合物，由尿粪排出；因而DFO可防止铁超负荷、减少铁质沉着，以维护器 官的功能；另因地贫红细胞铁过负荷可使膜脂质的过氧化与自由基的产生而使红 细胞破坏，DFO可减少其过多自

9、由基生成、减轻红细胞膜脂质的过氧化反响及 红细胞破坏的溶血。标准治疗方法：去铁胺配成10%的浓度(用5ml注射用水溶解500mg去 铁胺)，应用携带式输液泵持续皮下注射，晚上睡觉时使用，每次输注时间8 12小时以上。儿童标准剂量为每日2040mg/kg (儿童在青春期前剂量不应超 过40mg/kg,因其对骨骼生长影响较严重，成人剂量为每日5060mg/kg),每 周连续应用67日，每年坚持使用2225天。定期根据血清铁蛋白水平进行调 整。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，睡前空腹 口服维生素C,剂量23mg/(kgd)。如血清铁蛋白持续升高(3000 ug/L) 或合并严重

10、心脏疾病或骨髓移植前期时,应连续24小时应用去铁胺5060mg/kg 静脉滴注或皮下注射。37天为一疗程。考前须知：用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。除铁治疗有效时小便常 呈橙红色。去铁胺不能加入血液中一起静脉滴注，以免不能正确分析发热、皮 疹等副作用。皮下注射部位首选腹部，每天应更换腹部注射的位置以助药物吸 收。维生素C可发动铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞，在重度铁负荷时不 宜使用大剂量维生素C；在停用去铁胺期间也不应坚持服用维生素C。注意检 查生长发育及骨发育。副作用有皮疹、变态反响、注射击部位疼痛等，无须停 药。剂量过大可引起视力和听觉减退，定期检测视力及听力。2、去铁酮：去铁酮是一种二齿

11、状突起的口服铁螯合剂。口服给药后于上消 化道快速吸收，药物代谢半衰期为34小时。空腹服药24小时可达血药峰浓度, 经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。有报道对心脏铁沉积有较强治 疗作用。推荐剂量及使用考前须知；标准剂量为每日75mg/kg,分3次口服，每日 最大剂量不超过100mg/kg。如单纯应用去铁胺或去铁酮疗效不佳时，可联合 应用去铁胺及去铁酮。研究说明联合应用能有效控制血清铁水平，目前有关应 用维生素C在去铁酮治疗中的作用尚未明确，不推荐联合应用。去铁酮常见 的副作用有关节痛、关节炎等，应停药观察；另有一过性的谷丙转氨酶升高、胃 肠道反响和锌缺乏。严重的副作用是粒细胞减少症(1

12、.5X109/L)和粒细胞 缺乏症(V0.5X109/L),建议定期检测外周血常规；假设出现粒细胞减少症应暂停 使用，假设出现粒细胞缺乏症那么从此禁用。3、地拉罗司：又称去铁斯假设、罗瑞格，为一种新型的三价铁螯合剂，口服 吸收率高，药物代谢半衰期816小时，24小时达血药峰值，3天后浓度达稳定 状态，代谢后主要经粪便排出。推荐剂量：接受1020次输血治疗后，地拉罗司的常用剂量为每日20 mg/kg；如患儿铁负荷量高，那么其剂量为每日30mg/kg；如患儿铁负荷量低，那么 其剂量为每日1015mg/kgo国外一项前瞻性对照研究，比拟296例重型地贫患 儿服用地拉罗司与290例应用去铁胺治疗，发现

13、口服地拉罗司剂量每日20mg/kg 能维持血清铁蛋白在2000 ug/L；如口服地拉罗司剂量每日30mg/kg,血清铁蛋 白每年平均下降1249R g/L。应用LIC分析铁负荷状态，发现口服地拉罗司每日 20mg/kg能有效到达体内铁平衡，而剂量为每日30mg/kg可到达降低机体内铁蓄 积的目的，剂量为每日10mg/kg那么缺乏以降低机体内铁蓄积并出现铁蓄积缓慢增 加状态。适用于2岁以上的儿童，每日一次，餐前口服。考前须知及副作用：可引起胃肠道反响、皮疹；以及谷丙转氨酶升高，偶 有听觉减退。还可引起血肌酎升高，建议定期检查肾功能，肾功能不全时慎用。4、联合用药：单独应用去铁胺或去铁酮的去铁疗效

14、不佳时，可两种药物联 合应用。研究说明联合应用去铁胺（1周两次，每次40mg/kg）与去铁酮（标准 剂量75mg/kg）能有效控制血清铁蛋白水平。最近有一项随机对照研究分析65 例地贫，发现联合应用去铁胺（1周5天）及去铁酮（1周7天）比单纯应用去 铁胺（剂量为每日40mg/kg, 1周5次），能更有效降低血清铁蛋白水平。（三）抗氧化剂治疗：B地贫患者过多的a链氧化变性沉淀时释放大量超氧 阴离子自由基与丙二醛（MDA）,这些为膜脂质过氧化物质引起红细胞膜脂质过 氧化损伤，而引红细胞破坏而溶血。故应用抗氧化剂，即自由基清除剂有清除超 氧自由基的抗氧化作用，抗红细胞膜脂质过氧化作用，减少MDA产生

15、，防止红 细胞破坏与溶血。常用自由基清除剂：维生素E每日1050mg；维生素C每日lOOmg； 阿魏酸钠每日150300mg,可使红细胞脂质的多不饱和脂肪酸形成稳定复合 物，以保存护红细胞免受脂质过氧化损伤。临床观察到：脾脏缩小、贫血改善、 输血减少。（四）调控性基因活化治疗：B地贫由于B肽链减少或缺乏、相对a肽链过 多，过多的a肽链沉积红细胞内，引起红细胞破坏而溶血。近年应用调控性基因 活化治疗8地贫，获得初步疗效。1、活化丫基因一开放Y肽链：现已证明，羟基腺等化药物可剌激与重新活 化Y基因，使Y基因表达增加，促进Y肽链合成增加，Y肽链与a肽链结合形成 HbF,减少a肽链沉积的红细胞破坏，使

16、脾脏缩小、贫血改善。已证明有一定疗 效的药物：羟基服、马利兰、丁酸钠等。羟基服每日1530mg/kg, 3周为一疗 程，可重复或连续使用，未见明显副作用；本药仅对某些基因型有效，如TATA- box28 （Af G）及IVS-II-654 （C-T）位点突变者可效提升血红蛋白水平在80HOg/L,而对CD41-42 （-TCTT）突变者无效。2、促红细胞生成素（EPO）：其机理：重新活化Y基因、促进Y肽链合成; 剌激骨髓红细胞系增生，使造血加快以纠正贫血。有报道EPO与羟基服联合 应用，先用羟基月尿4天，接着用EPO3天,那么可使HbF增加超过单用羟基胭的 1.52倍。使用EPO期间，需给予一

17、定量的铁剂补充才能增加纠正贫血的疗效。3、a肽链合成抑制齐1一异烟脱（INH）：实验证明，异烟股可抑制a肽链合 成，使a ： B比例纠正、减少a肽链在红细胞的沉积与红细胞的破坏。用法：异 烟月井1520mg/kg , d, 3周一疗程；总疗程68个月。一般服用23个疗程开 始显效，血红蛋白上升、肝脾缩小、输血次数减少。（五）造血干细胞移植：造血干细胞移植（HSCT）是目前临床根治重型B 地中海贫血的有效方法。血缘相关供者的HSCT尤其是骨髓移植已经历经30年 的考验，其临床疗效肯定；非血缘相关供者的HSCT实际临床应用时间尚短，属 探索性的治疗。根据干细胞来源分为骨髓移植（BMT）、外周血干细

18、胞移植 （PBSCT）和脐血移植（UCBT）。移植前对患儿进行危险度分型：对患者分级，有助于移植物效果的预测。分 级标准根据患者是否有肝肿大（肋下2cm）、肝纤维化和不规那么使用铁螯合剂 治疗。三个危险因素评分：肝大：0分为肋下小于2cm； 1分为肝大大于2cm。 肝纤维化：0分为无纤维化；1分为纤维化。铁螯合剂应用史：0分为规那么 使用，1分为不规那么使用。患者由此分为3度：I度者：。分；II度：12分； HI度：3分。I度者移植治愈率高且合并症少。在我国重型地贫患者中绝大多数 属于II度以上，少有I度。年龄大小与病程长短、铁负荷、器官损伤程度是一致 的，故本病年龄越小，移植效果也越好。因此

19、，有条件患者应尽早于婴儿期（输 血次数少）接受HSCT。选择移植供体的原那么是根据HLA配型进行选择：选择顺序是HLA全相合 同胞一HLA全相合非同胞一HLA不全相合同胞或非同胞，尤以血缘相关HLA 全相合同胞BMT和PBSCT植入率高，而UCBT那么应保证一定阈值的有核细胞 数（NC）和CD34+细胞数。（六）脾切除：脾切除指征：依赖输血量明显增多。如维持血红蛋白90105g/L,每年 红细胞输注量200ml/kg者；此外还需评估铁负荷，对有效去铁治疗的患者，尽 管输血量增加，脾切除也暂不考虑，而对于经过规那么的去铁治疗而铁负荷仍增加 的患者可考虑脾切除。脾功能亢进者，患者出现红细胞破坏增加

20、，持续的白细 胞减少或血小板减少，临床上出现反复感染或出血。脾脏增大并有伴随病症者, 如患者出现明显左上腹疼痛或易饱感，有巨脾引起压迫及脾破裂等可能。年龄 至少在5岁或以上，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。我们曾 对30例重型地中海贫血（重型地贫18例、HbH病12例）切脾后远期观察说明 对改善贫血、减少输血、延长生存期有一定疗效，切脾后22例（其中HbH病 12例）均未再输血；HbH病患者术后可使血红蛋白上升至90100g/L,生长发 育也良好。术后预防：术后常引起血小板明显增多，为防止血栓形成，给口服潘生丁 2 3周；术后应预防感染，可定期应用多价肺炎球菌疫苗与长效青霉素。致

21、死性脾 切除后感染（overwhelming postspleneetomy infection, OPSI）是手术的严重并发 症，需加强抗感染治疗。全脾切除的外科手术有开腹的方法和腹腔镜的方法两种。脾栓塞技术是比全 脾切除及局部脾切除损害性更小的手术。脾栓塞术是一种介入疗法，先经股动肪 穿剌插管沿腹主动脉进入到脾动脉，后经导管注入明胶海棉对脾动脉进行局部栓 塞。国内报告对重型地贫近期疗效较好，术后脾缩小、贫血改善、输血量减少； 但远期疗效仍有待进一步观察。（七）中药治疗：（1）阿魏酸钠：有增强造血功能，抗血小板聚集功能。有抗氧化，稳定红 细胞膜等作用。阿魏酸钠剂量与用法：口服：4060mg/

22、次，3次/日。肌注：0.1 0.2g/次，12次/日。静滴：0.10.2g/次，qdo（2）补肾生血药物（生地、山萸肉、龟胶等11味中药）治疗重型地贫，每 日一剂，2个月为一疗程，对改善贫血有一定疗效。国外报道450例重型B地贫，异基因BMT,无病生存率为83%O但获得HLA 相合的供髓者困难，国内外正探索HLA半相合（父母供体）移植与脐血干细胞 移植治疗重型B地贫。（八）基因治疗:近年来，随着对珠蛋白基因表达调控机制的深入研究以及DNA重组技术， 基因转移技术、反义核酸技术、载体构建技术等方面的开展，研究证明，通过逆 转录酶病毒及腺相关病毒载体，将人的正常B珠蛋白肽链基因导入Mel细胞和 小

23、鼠骨髓干细胞中，并获得了 Mel和小鼠红系细胞中正常人B珠蛋白肽链基因 的表达。把目的基因转入B地贫小鼠能纠正其基因缺陷。地贫基因治疗的另一条 途径是应用反义核酸技术修复剪接缺陷突变型地贫。研究证明，B地中海贫血中, 有相当一局部是由于RNA剪接导致的B +地贫。通过采用反义核酸（RNA）特异 性地封闭剪接缺陷突变的8基因前体mRNA中异常剪接位点，使之恢复正常剪 接，产生正常的mRNA,合成正常的B珠蛋白肽链是治疗由剪接缺陷型突变B 地贫的一种可参考的途径。目前基因治疗虽已进行较多探索，仍面临一些困难：其一，B地中海贫血的 异质性较高，已发现100个以上的突变类型，故很难有针对性的基因替代。第二, 用作靶细胞的造血干细胞在体外难以长期培养保持增殖活性；造血干细胞的基因 转导率低；目的基因难以适当有效的表达等。近年的研究发现，脐血造血干细胞 具有外源性基因导入率高。表达稳定的特点，有可能成为新的基因靶细胞。此外, 新型腺病毒基因载体的研制成功，8珠蛋白肽链基因在靶细胞中表达机制的日趋 清楚，预示着基因治疗重型B地中海贫血新的革命时代即将到来。