从E2F1-辅助调节因子的相互作用中重新定位药物预防和治疗癌症转移的研究.docx

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1、摘要：本文研究了转录因子E2F1与全新的辅助调节因子MTA1的相互作用，通过DS中的 ZDOCK和RDOCK研究了确定了E2F1可以与MTA1的相互作用模式，并与MTA1与E2F2相 互作用模式进行了比拟，确定了MTA1可以更好与E2F1形成PPI,影响癌细胞的转移。通过 DS中的Calculate Mutation energy (Stability)模块从理论上验证了E2F1与MTA1形成作用 的氨基酸是关键的氨基酸，并通过DS中的药效团模型，基于E2F1与MAT1的结合模式构建 了药效团模型对FDA已批准的一些药物和保健品分子进行了筛选，找到了argatroban可以很 好的去影响E2F

2、1与MTA1的PPI,最后通过DS中的CDOCKER解释了argatroban与E2F1： MTA1的结合模式，为重新定位药物治疗预防和治疗癌症转移提供了依据。蛋白对接(ZDOCK/RDOCK)是ZDOCK是种基于快速傅里叶转化相关性技术的刚 性蛋白对接算法。算法中快速傅里叶转化相关性技术被用于搜索蛋白-蛋白系统的平动和转 动空间。RDOCK是一种基于CHARMm的能量优化过程，用于优化ZDOCK所寻找到的蛋 白-蛋白复合物的结合构型，并使用能量打分函数给这些结合构型打分。药效团模型(Pharmacophore)：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特 征元素”及其空间排列形式，可以认

3、为是大量活性化合物共同的成药特征。基于药效团模型， 科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物 的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反 向找靶。Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的 工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。分子对接(moleculardocking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配 体作用时的几何匹配和能最匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最正确的结合模 式和结合亲和力。采用分子对接模

4、拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药 物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock. CDOCKER、 FlexibleDocking,这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求， 为其提供配体受体间相互识别的“利器”从E2F1 辅助调节因子的相互作用中重新定位药物预防和治疗癌症转移的研究ref： Theranostics 2019, Vol. 9, Issue 5, IF= 8.537链接：doi: 10.7150/thno,29546癌细

5、胞转移的发生标志着癌症的晚期。超过90%的癌症相关死亡归因于转移，这使得其管理 成为癌症治疗领域一个尚未解决的主要挑战。尽管已经开发出多种有效的肿瘤生长控制药 物，但还没有确定的抗转移药物。转录因子E2F1在癌症前期会抑制癌细胞的生长，但是到 了后期会促进癌细胞的转移。对于这种现象的一种比拟合理的解释是dna结合转录因子后会 寻找共激活因子和共抑制因子，以增强或降低其对靶基因启动子的转录活性。这些辅调节因 子的水平对转录因子功能至关重要，因为它们可以放大或减弱转录因子对靶基因的影响。因 此，这些相互作用就像分子开关，将上游的信号事件连接到下游的转录程序。基于此理论， 本文通过Co-IP-mas

6、s spectrometry方法筛选到了 种全新的辅助因子MTA1,并通过DS中的 ZDOCK和RDOCK研究了确定了E2F1可以与MTA1的相互作用模式，并与MTA1与E2F2相 互作用模式进行了比拟，确定了MTA1可以更好与E2F1形成PPI,影响癌细胞的转移。通过 DS中的Calculate Mutation energy (Stability)模块从理论上验证了E2F1与MTA1形成作用 的氨基酸是关犍的氨基酸，并通过DS中的药效团模型，基于E2F1与MAT1的结合模式构建 了药效团模型对FDA已批准的一些药物和保健品分子进行了筛选，找到了argatroban可以很 好的去影响E2F1与MTA1的PPI,最后通过DS中的CDOCKER解释了argatroban与E2F1： MTA1的结合模式，为重新定位药物治疗预防和治疗癌症转移提供了依据。图二 药效团模型以及argatroban and demeclocycline的作用模式。MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线 创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。以“数据自由，模型自由” 为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并, 为研发赋能。