医学专题—第十八章-抗精神失常药5262.docx

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1、第十八章抗精神失常药授课时间 2010年4月7日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：2学时目的和要求：1.掌握氯丙嗪药理作用、作用机理、临床应用及不良反应。2.熟悉内容: 抗精神病药物分类及代表药，舒必利、氯氮平、利培酮作用特点；米帕酮作用机理及应用。3.了解内容: 其他吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类抗精神病特点及应用；抗抑郁症药分类；碳酸锂作用机理及应用。重点难点：重点：1抗精神病药常见药物分类2氯丙嗪药理作用、临床用途及常见不良反应3碳酸锂的作用及原理，适应证及注意事项4三环类抗抑郁症药作用及原理，药物相互作用。难点：1.氯丙嗪抗精神病作用机制。2.氯丙嗪通过多巴胺受体

2、的作用而产生广泛药理作 用的机制。3.氯丙嗪对中枢神经系统、植物神经系统及内分泌系统的影响4.碳酸锂抗躁狂作用机制。教学内容：概述：概念：精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，其中，最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍，包括双相情感障碍、单相抑郁症和躁狂症等。抗精神失常药的分类：精神分裂症抗精神病药（antipsychotic drugs）躁狂症抗躁狂药（antimanic drugs）抑郁症抗抑郁药（antidepressants） 焦虑症抗焦虑药（anxiolytics）第一节抗精神病药精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神活动和

3、行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状，将其分为两型，即型和型。前者以阳性症状（幻觉、妄想）为主，后者则以阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。 抗精神病药又称神经安定药（neurolepticsdrugs）,因为主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenic drugs）按其化学结构分为吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类及其他类。 这部分药大多对型治疗效果好，对其他精神病的躁狂症状也有效，对型则效果较差甚至无效。 机制:1.阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统DA受体这一机制与广泛认可的精神分裂症的病因学说（苯丙胺、尸检）相吻合，目前临床应用的各种高效抗精神病药均

4、为强效DA受体拮抗药。2.阻断5HT受体如氯氮平、利培酮等非经典抗精神病药。一. 吩噻嗪类：氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前应用最广的抗精神病药物，上世纪50年代初法国应用氯丙嗪治疗精神病获得成功，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣，带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。 氯丙嗪（chlorpromazine冬眠灵wintermin）冬眠灵主要阻断脑内多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的机理，也是其长期应用产生锥体外系反应等严重不良反应的基础。脑内多巴胺能神经通

5、路的分布及主要功能1.黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的 70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。2.中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动；3.中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力；4.结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节；5.延髄化学感受区： 调控呕吐反应。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。氯丙嗪除阻断脑内DA受体外，还可阻断M胆碱受体、肾上腺素受体、H1受体、5HT受体。药理作用及机制1、对中枢神经系统的作用 抗

6、精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，对正常人可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降，在安静环境下易入睡，但易唤醒。对精神分裂症患者，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至可以使之加剧镇吐作用：特点：镇吐作用强，对妊娠、中毒等引起呕吐有效。不能对抗前庭刺激所致的呕吐。机理：小剂量抑制CTZ D2受体，大剂量抑制呕吐中枢。对体温调节的作用要注意与解热镇痛药比较：特点：降温作用随环境温度而变化，环境温度愈低降温作用愈明显，环境温度升高时体温也可升高。对发热者和正常体温者均有降低体温作用。机

7、理：抑制下丘脑体温调节中枢，使产热减少，散热增加。 2.对植物神经系统的作用 阻断受体：扩张血管，血压下降，连续用有耐受性。阻断M受体：口干，便秘3.对内分泌系统的影响氯丙嗪阻断结节漏斗系统中的D2亚型受体可抑制多种激素的分泌。 体内过程吸收：口服吸收慢而不规则、肌注吸收迅速。分布：90以上与血浆蛋白结合。高亲脂性，脑内浓度可达血浆浓度的十倍。消除：经肝代谢，肾排泄。脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物；不同个体口服剂量相同，血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。临床应用 1.精神病分裂症主要用于 I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉、妄想为主）的治疗，

8、尤其对急性患者效果显著，但不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。慢性精神分裂症患者疗效较差，对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情2.呕吐和顽固性呃逆氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。氯丙嗪对晕动症所致呕吐无效。晕动症应用抗组胺药止呕。3.人工冬眠与低温麻醉定义:氯丙嗪与其他中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用，可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”。意义：有利于机体

9、度过危险的缺氧缺能阶段为进行其他有效的对因治疗争得时间。冬眠合剂组成：氯丙嗪、度冷丁、异丙嗪适应证：严重创、烧伤，感染中毒性休克，高热惊厥，破伤风，甲状腺危象等病症的辅助治疗。氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。不良反应1.常见不良反应：中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）；M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）；a受体阻断症状（血压下降、体位性低血压、鼻塞、及反射性心悸等），出现低血压用去甲肾上腺素纠正。 2.锥体外系反应 长期服用氯丙嗪可出现三种反应。 帕金森综合症（Parkinsoism）：表情呆板，肌张力增高，动作迟缓，肌肉震颤、流涎等； 静坐不能（akath

10、isia)：坐立不安，反复徘徊（强迫症状）； 急性肌张力障碍（acute dystonia)：多出现用药后15天。表现强迫性张口、伸舌、斜颈、吞咽困难、呼吸运动障碍等。 机制：阻断黑质纹状体D2样受体，胆碱能神经功能增强所致，药物减量，停药可减轻或消除；可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）。迟发性运动障碍（tardive dyskinsia)部分患者长期用药后引起的一种特殊而持久的运动障碍，表现头面部不自主刻板运动，舞蹈样手足徐动症。机制：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。停药后长期不消失。 3

11、.药源性精神异常：氯丙嗪本身可以引起精神异常，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。 4. 内分泌系统反应：长期用药会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大。5.过敏反应：皮疹，光敏性皮炎，肝损害、黄疸，粒细胞减少等。 6.急性中毒：一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，此时应立即对症治疗。 7.其它:惊厥与癫痫，性功能障碍等。其他吩噻嗪类药物特点及应用奋乃静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃（fluphenazine)：镇静作用具有明显抗幻觉妄想

12、作用，适用于偏执型和慢性精分症。硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）：镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和二、硫杂蒽类：基本结构、基本药理作用与吩噻嗪类十分相似。氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）作用特点 调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，抗幻觉妄想作用、抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，不良反应较轻，锥体外系症状也较少。适用征带强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者同类药氟哌噻吨三、丁酰苯类氟哌啶醇 （haloperidol）机理： 能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。特点：1.能明显控制各种精神运动兴奋，对慢性症状疗效较好。2.对心血管系统

13、的副作用较轻、对肝功能影响小。不良反应：锥体外系反应发生率高、程度严重。氟哌利多（droperidol）应用： 临床主要与芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚，对环境淡，被称为神经阻滞镇痛术neuroleptanalgesia)，可以进行小的手术。四、其它类舒必利 (sulpiride)机理：苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑边缘系统D2受体。特点：1.对紧张型精神分裂症疗效高，显效快，有药物电休克之称。2.锥体外系不良反应较少，因对中脑一边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低。氯氮平 (clozepine) 机理：特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的D4亚型

14、受体，协调5HT与DA系统的相互作用和平衡。特点：对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。不良反应：粒细胞缺乏，应用时应检测血象。利培酮(risperidone，维思通）是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。特点：1.对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用。2.药量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，目前已成为治疗精神分裂症的一线

15、药物。3.易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。适用于急性和慢性精神分裂症，躁狂抑郁症： 躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective disorders)，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。 躁狂或抑郁两者之一反复发作单相型 躁狂和抑郁两者交替发作双相型病因 单胺学说，可能与脑内单胺类功能失衡有关, 5-HT均。 NA躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多） NA抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓等）药物治疗学基础，按单胺学说理论 凡能提高中枢功能，降低NA功能抗躁狂症； 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症。第二节 抗躁狂症药（antimania drug）碳酸锂

16、（lithium carbonate）应用史1817年发现，原先用于治疗痛风。1949年Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人。1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定。至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。体内过程口服吸收快而完全，在体内无代谢变化，经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出。临床应用作用：主要以锂离子形式发挥作用。是治疗躁狂症的首选药。治疗时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。机制： 1.抑制神经末梢Ca+依赖性NA和DA释放；促进神经细胞

17、对突触间隙中NA的再摄取，增加其转化和灭活，而降低突触间隙中NA浓度。 2.增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，使突触间隙中5-HT浓度增加，锂能使5-HT受体敏感化。 3.抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加）。 不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等（与锂盐刺激粘膜有关）。2.锂盐中毒：锂盐安全范围较窄，易出现中毒症状。表现: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤。严重中毒时表现精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥、直至昏迷与死亡。抢救措施：立即停药，洗胃导泻补充生理盐水，促锂盐排出。必要

18、时进行血液透析。3.锂盐中毒预防：每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿。（治疗浓度）1.5mmol/L出现中毒2.0mmol/L 严重中毒。第三节抗抑郁症药1.三环类（TCAs）：丙米嗪、多塞平、 阿米替林。2.NA再摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林、阿莫沙平。3.5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西丁。4.其他抗抑郁症药：曲唑酮、米安色林、吗氯贝胺丙米嗪（imipramine,米帕明）药理作用与机制 对抑郁症患者，能明显提高情绪，精神振奋，消除自责，减轻运动抑制，连续用药23周后疗效才显著，故不作应急治疗用药。 对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪

19、 ，反而出现思睡，乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。 机制：阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。不良反应及注意 1、外周抗胆碱反应 本品可阻断M受体，引起口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。 2、心血管反应 可见心率加快，体位性低血压，剂量过大对心脏有直接抑制作用，可致心律失常，诱发心衰、心梗等；高血压、心脏病患者禁用。3、精神异常反应 老年 或用药过量可出现躁狂兴奋、恐惧症发作。双相型抑郁症可转为躁狂发作。故

20、本品只适用于单相型抑郁症治疗。其它三环类抗抑郁症药作用比较见课件表：地昔帕明（desipramine去甲丙米嗪）是一强效NA再摄取抑制剂，其效率为抑制5HT再摄取的100倍以上，应用于轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症。氟西汀（amitriptyline，百忧解）是一种强效选择性5HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。对抑郁症的疗放与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。氟西汀与MAO抑制剂合用时须警惕 “5-羟色胺综合征”的发生。诺米芬新（nomifensine） 显著抑制NA、DA再摄取，对5-HT再摄取抑制作用弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，尤其老年患者易接受思考题：1多巴胺受体的分布及功能意义，氯丙嗪的药理作用和多巴胺受体的关系。2比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调节的特点机制及临床应用的不同。3试述躁狂发作和抑郁发作的治疗。内容总结（1）第十八章抗精神失常药授课时间 2010年4月7日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：2学时目的和要求：1.掌握氯丙嗪药理作用、作用机理、临床应用及不良反应（2）体内过程口服吸收快而完全，在体内无代谢变化，经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出