GMP认证申报资料及现场检查中发现的问题3864.docx

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1、GMP认认证申报报资料及及现场检检查中发发现的问问题20100-011-288 155:011:522|分类： 工作作【GMMP知识识】 |标标签： |字号号大中小小订阅阅云南省省食品药药品监督督管理局局药品认认证审评评中心内容提要要一、认证证情况简简介二、认证证现场检检查中发发现的问问题三、申报报资料中中存在的的问题认证情况况简介 全省省通过GGMP认认证药品品生产企企业共1158家家，其中中无菌制制剂（含含生物制制品）生生产企业业 266家，原原料药及及非无菌菌制剂生生产企业业1088家，医医用氧生生产企业业17家家，中药药饮片生生产企业业7家。 066年认证证35家家，飞行行检查225家

2、，跟跟踪检查查10家家，有因因飞行检检查2家家 ，飞飞行检查查及跟踪踪检查现现场检查查报告中中严重缺缺陷8项项，一般般缺陷项项4477项 。 077年认证证38家家，飞行行检查552家（次次），有有因飞行行检查33家4次次，522份飞行行检查现现场检查查报告中中严重缺缺陷有111 项项，一般般缺陷3316项项 。现场检查查中发现现的问题题 1.缺陷项项目统计计 a.1255份现场场检查报报告样本本统计 b.07年年认证缺缺陷项目目统计 c.07年年飞行检检查缺陷陷项目统统计 2.缺陷项项目主要要涉及内内容机构与人人员 发现现较多的的缺陷条条款： 06001、006033、07701 涉及及内容

3、： a.足够资资历与经经验的人人员缺乏乏 人员不不稳定，人人员的实实践经验验和知识识无法应应付可能能出现的的问题，导导致产生生质量问问题的风风险； b.上岗和和继续培培训针对对性、专专业性、持持续性差差 培训缺缺乏目的的性，流流于形式式，培训训效果在在实际操操作中难难以体现现 ； cc.未严严格按书书面规定定操作 文件件未进行行培训，不不能清晰晰理解要要干什么么，职责责是什么么，如何何按规操操作并准准确记录录； dd.未雇雇用特殊殊专业人人员 如空空调、机机械工程程师或技技工； ee.无足足够的员员工完成成工作任任务 存在在岗位临临时顶替替现象，不不重视培培养合格格、有经经验的后后备人员员；

4、ff.人员员、理念念、执行行与GMMP要求求有差距距厂房和设设施、设设备 发现现较多的的缺陷条条款：008011、10001、111011、12201、112044、 112055、15502、115044、16602、224011、26601、228022 、335011、36601、336022、37701 涉及及内容： a.生产环环境 对厂区区周围地地势、气气候、噪噪声、产产尘、邻邻居等因因素不进进行了解解; 厂区的的卫生状状况不佳佳; 污染/废水未未经处理理或收集集就排放放； bb.厂房房 防止止昆虫和和其他动动物进入入措施不不力; 不易易清洁、维维护保养养不当； 生产产区或储储存区的

5、的面积空空间与规规模不相相 适应，储储存区的的物料等等防止差差错和交交叉污染染的措施施不当； cc.洁净净区 洁净净厂房未未分析定定期监测测结果； 指示示压差装装置未按按需安装装； d.空调系系统、水水系统 水系统统定期清清洗消毒毒的设定定不合理理； 水系统统定期监监测警戒戒限与行行动限未未设定； 取水点点防止污污染措施施不力； 空调系系统未按按规定维维护、保保养； 高效过过滤器未未监测或或措施不不完善； e.设施、设设备 未按需需安装捕捕尘设备备； 未按规规定维护护、保养养； 微生物物检查室室洁净级级别不符符合药典典要求； 部份生生产和检检验用仪仪器、仪仪表未定定期校验验 ； 部分设设备无状

6、状态标识识或不规规范； 呼吸器器、压缩缩空气过过滤器管管理不清清晰；物 料料 发现现较多的的缺陷条条款：338011、39902、440022、43302、447022 涉及及内容： a.物料管管理 供应商商审计与与评估仅仅进行合合法性审审查； 标签说说明书领领用等规规程的可可操作性性差; 中药材材、中药药饮片状状态标识识内容不不完整； 不合格格物料未未及时处处理； b.物料检检验 原、辅辅料未按按批取样样检验； 复验周周期未设设定或设设定不合合理，到到期未进进行复验验； c.物料储储存 标签、说说明书帐帐物不符符； 未按规规定储存存物料；卫 生生 发现现较多的的缺陷条条款： 43001、44

7、9022、49903、554011 涉及及内容： a.卫生管管理 对进出出洁净区区人员控控制不力力； 清洁记记录形式式化； b.人员卫卫生 工衣穿穿戴不符符合要求求。 c.厂厂房、设设施、设设备卫生生 清清洁与清清场不彻彻底；验 证证 发现现较多的的缺陷条条款： 58001、559011、60001 涉及及内容： a.验证管管理 验证组组织管理理不到位位，日常常的验证证管理工工作无专专人负责责； 无验证证主计划划，验证证管理缺缺少系统统性和计计划性； 无再验验证的规规定； b.验证文文件缺乏乏完整性性 验证文文件无系系统的编编号，追追溯性差差； 验证方方案、记记录和报报告没有有作为一一个整体体

8、进行归归档； 原始记记录和原原始资料料未以文文件形式式归档； 验证数数据没有有进行汇汇总评价价； 无偏差差漏项记记录与调调查； 无验证证相关人人员的培培训记录录； c.验证项项目不全全面 影响药药品质量量的工序序或设备备改变时时未及时时进行评评价和验验证； 原料药药未对所所有认证证品种做做验证； 设备清清洗验证证未对所所有品种种进行分分析评价价 新增品品种未做做验证和和评价 d.验证的的内容不不充分 如空气气净化系系统验证证无企业业详细的的环境监监控记录录，没有有确定合合适的警警戒限和和行动限限，无详详细的空空调系统统PIDD图； 高效过过滤器没没有检漏漏,初中中效过滤滤器的初初阻尼未未确认;

9、 工艺用用水系统统验证无无材质报报告，无无系统PPID图图和取样样点图； 无贮槽槽、分配配管道的的清洗消消毒验证证，对各各功能段段的性能能确认不不完整； 中药制制剂对前前处理及及提取工工序未做做验证； 验证中中采集数数据较少少，不具具有分析析价值和和统计意意义； e.验证的的方法不不合理 残留量量标准确确定不合合理； 检测方方法的选选择不合合理； 检测方方法未经经验证；文 件件 发现现较多的的缺陷条条款： 64001 、665011 涉及及内容： a.文件的的制定 可操作作性较差差，流程程描述与与实际不不符，缺缺乏异常常情况下下处理流流程，文文件制定定前没有有事先充充分征求求管理人人员和使使用

10、者意意见； b.文件的的管理 文件发发放控制制体系不不严密，随随意变更更，未定定期进行行文件修修订； 文档管管理混乱乱，无产产品质量量档案；生产管理理 发现现较多的的缺陷条条款：667011、68801 、70009、772011 涉及及内容： a.批记录录 批记录录未按规规定修改改； 批记录录中未纳纳入所用用设备运运行情况况、关键键工序操操作过程程、主要要项目检检测结果果等内容容，如灭灭菌柜的的自动检检测记录录、生粉粉入药的的微生物物限度检检查结果果； 批记录录中数据据不完整整、追朔朔性差； b.生产过过程管理理 未坚持持物料状状态标示示； 生产操操作间无无相应SSOP; 物料平平衡（收收率

11、）的的未确定定、未检检查； 相对负负压、捕捕尘设施施有效性性不佳与与清洁不不彻底； 未按标标准规程程操作并并及时准准确记录录； 物料、器器具定置置管理。质量管理理 发现现较多的的缺陷条条款：775022、75503、775100、76601 涉及及内容： a.质量标标准 内控质质量标准准应高于于国家标标准； 国家标标准未能能控制的的项目（如如在生产产工艺中中所用的的一、二二类有机机溶剂），在在内控标标准中未未给予增增定； b.实验室室设备、仪仪器、试试液、标标准滴定定液、对对照品、毒毒剧品、菌菌种、培培养基的的管理问问题 仪器设设备与主主要产品品检验工工作不匹匹配； 未按要要求进行行仪器校校验

12、测试试； 试液标标签书写写不规范范，标准准液配制制、贮存存不当； c.质量检检验 取样不不具代表表性； 检验记记录真实实性与完完整性欠欠缺； 检验设设备使用用记录不不完整； 委托检检验的执执行不力力； d.稳定性性评价与与考察 留样数数量不足足； 稳定性性考察的的环境条条件不符符合要求求； 稳定性性考察的的项目不不够；自 检检 发发现较多多的缺陷陷条款： 83301、884011 涉涉及内容容： aa.全面面性 如文文件系统统未纳入入自检； bb.针对对性 自检检形式化化，与自自身产品品特性结结合不密密切； cc.意见见性 自检检对质量量保障体体系未产产生推动动作用；申报资料料中存在在的问题题

13、 11.申请请表 填写写内容不不全，如如缺中药药前处理理及提取取、英文文翻译等等； 申请请书未附附申请认认证剂型型及品种种表； 22.资料料内容 厂房房平面布布局图送送、回、排排风图不不清晰或或不全；大部分分企业未未报设备备布局图图； 生产产车间概概况图不不标明净净化级别别，无设设备安装装平面图图； 生产产剂型和和品种表表内容不不全； 变更生生产地址址未及时时变更品品种的注注册批件件； 工艺流流程的书书写不规规范; 新建企企业、新新增生产产范围缺缺批生产产记录复复印件； 自检报报告千篇篇一律，对对申请认认证剂型型或品种种特殊性性要求无无说明，无无上次认认证不合合格项目目的整改改情况； 3.证明

14、性性文件 未提供供符合消消防、环环保的证证明；附件九 GMMP认证证检查中中关键设设备及工工艺的验验证验证的定定义证明任何何程序、生生产过程程、设备备、物料、活动动或系统统确实能能达到预预期结果果的有文件证明明的一系系列活动动，它涉涉及到 GMPP的各个要素素。通过验证证要证明明在药品品生产和和质量管管理中与其其有关的的机构与与人员、厂厂房与设设施、设备、物物料、卫卫生、文文件、生生产工艺艺、质量控制方方法等是是否达到到了预期期的目的的。验证的目目的保证药品品的生产产过程和和质量管管理以正确的方方式进行行，并证证明这一一生产过过程是准确和和可靠的的，且具具有重现现性，能能保证最终得得到符合合质

15、量标标准的药药品。药品生产产过程验验证指在完成成厂房、设设施、设设备的鉴鉴定和质控、计计量部门门的验证证后，对对生产线线所在生产环境境、工艺艺装备的的局部或或整体功功能、质量控制制方法及及工艺条条件的验验证，确确证该生产过程程是有效效的，且且有重现现性。验证内容容1、空气气净化系系统；2、工艺艺用水系系统；3、生产产工艺及及其变更更；4、设备备清洗；5、主要要原辅材材料变更更。无菌药品品生产过过程验证证内容增增加：1、灭菌菌设备；2、药液液滤过及及灌封（分分装）系系统。设备的验验证1、制药药设备的的作用药品生产产工艺是是以制药药设备为为支的，制制药设备备是制药药企业实实施 GGMP 的硬件件的

16、重要要部分，直直接影响响 GMMP 的的贯彻实实施。2、设备备验证的的作用验证是用用文字证证明一台台设备或或一项工工艺，能能高度可可靠并始始终如一一地生产产出具有有某种预预定质量量的产品品。制药设备备的验证证，提供供了工艺艺能高度度可靠地地生产出出符合质质量标准准的药品品的保证证。3、制药药设备（又又称制药药装备），包包括：* 原料料药机械械及设备备；* 制药药机械及及设备（片片剂、硬硬胶囊剂剂、颗粒粒剂、 大输液液剂、水水针剂、粉粉针剂、软软胶囊剂剂、液剂剂、霜剂剂、栓剂剂、滴眼眼剂、中中药制丸丸机等）；* 制药药工艺用用水系统统设备；* 药品品检验设设备；* 药用用包装机机械设备备；* 与

17、制制药设备备连用的的计算机机系统； 等等等。 4、什么么是关键键设备?在制药生生产工艺艺中，与与药物直直接接触触的设备备，应视视为关键键设备；制药工艺艺用水设设备是制制药工艺艺的重要要 组成成部分及及必要的的技术支支撑，也也应视为为关键设设备。附件十 GMPP认证检检查过程程中常见见问题分分析国家药品品监督管管理局药药品认证证管理中中心梁 之之 江江 主主任药师师20022 年 9 月月一、机构构与人员员 1、专业业或GMMP培训训不到位位； 2、质质检人员员数量偏偏少或培培训力度度不够； 3、主主管生产产和质量量管理的的企业负负责人为为非医药药或相关关专业； 4、健健康检查查及处理理、安排排

18、不彻底底。二、厂区区环境 1、厂厂区整体体布局未未考虑风风向； 2、人人流、物物流未分分开； 3、煤煤粉、煤煤渣无有有效的防防护措施施； 4、地地沟积水水； 5、种种植开花花植物； 6、垃垃圾处理理不符合合要求。三、厂房房（包括括洁净室室） 1、走走道窗户户随意开开启； 2、净净化区与与非净化化区之间间开门或或窗； 3、室室内蚊、蝇蝇或蚂蚁蚁； 4、净净化操作作间内地地漏不符符合要求求； 5、水水池下水水没有水水封； 6、管管道穿越越天花板板处不密密封； 7、直直排口无无防回风风装置； 8、洁洁净室的的送风口口与回风风口位置置不妥； 9、洁洁净室内内有人、物物流交叉叉现象； 10、消消毒剂未未

19、定期更更换； 11、运运料车沿沿路有撒撒料现象象； 12、产产粉尘多多的操作作间与其其他操作作间未保保持相对对负压； 13、裸裸手接触触药品； 14、未未按要求求穿洁净净服及戴戴口罩； 15、洗洗衣间问问题； 16、清清洗间问问题； 17、洁洁具间； 18、安安全出口口。 等等等 四、中间间站（暂暂存间） 1、生生产品种种较多，存存放空间间过小； 2、中中间产品品未按规规定摆放放； 3、产产品直接接放在地地面上； 4、产产品包装装上的标标签脱落落； 5、将将中间站站作为公公用通道道。 五、设备备 1、设设备状态态标志不不明显或或不符合合要求； 2、仪仪器、仪仪表无合合格标志志或无使使用记录录；

20、 3、纯纯化水罐罐及输水水管道不不易清洗洗； 4、固固定管道道上未标标明内容容物名称称及流向向。 六、物料料管理 1、物物料储存存无托盘盘； 2、物物料储存存未按规规定要求求； 3、应应根据产产品要求求设立不不同的库库房； 4、物物料储存存时温湿湿度记录录是否完完整； 5、标标签及说说明书的的储存是是否符合合要求； 6、是是否按规规定取样样； 7、库库房的防防虫、防防鼠、防防火等措措施是否否完善； 8、库库房照明明亮度是是否符合合要求。七、验证证 1、验验证机构构的建立立； 2、验验证内容容是否包包括厂房房、设施施及设备备（安装装确认、运运行确认认、性能能确认）和和产品验验证；（规规范第第五十

21、七七条） 3、是是否根据据生产情情况及产产品提出出验证项项目、制制定验证证方案，并并组织实实施；（规规范第第五十九九条） 4、产产品的生生产工艺艺及关键键设施、设设备是否否按验证证方案进进行验证证。当影影响产品品质量的的主要因因素发生生改变及及生产一一定周期期后，是是否进行行再验证证；（规规范第第五十八八条） 5、验验证的数数据及分分析内容容是否以以文字形形式归档档保存；（规规范第第六十条条） 6、验验证内容容是否包包括如下下各项： （1）空空气净化化系统； （2）工工艺用水水系统； （3）生生产工艺艺及其改改变； （4）设设备清洗洗； （5）主主要原辅辅料变更更。 无菌菌药品生生产过程程验证

22、还还须增加加以下内内容： （1）灭灭菌设备备； （2）药药液过滤滤及灌封封（分装装）系统统。八、文件件管理 1、是是否具有有完整的的生产管管理、质质量管理理的各项项制度和和记录，其其中包括括： （1）厂厂房、设设施和设设备的使使用、维维护、保保养、检检修等制制度和记记录； （2）物物料验收收、生产产操作、检检验、发发放、成成品销售售和用户户投诉等等制度和和记录； （3）不不合格品品管理、物物料退库库和报废废、紧急急情况处处理等制制度和记记录； （4）环环境、厂厂房、设设备人员员等卫生生管理制制度和记记录； （5）规规范和和专业技技术培训训等制度度和记录录。 2、产产品生产产管理文文件是否否具有

23、完完整的生生产工艺艺规程、岗岗位操作作法或标标准操作作规程； 3、批批生产记记录是否否作到完完整、整整洁、准准确、真真实； 4、产产品质量量管理文文件是否否齐全；等等。 九、生产产管理 1、具具有完善善的防止止药品被被污染和和混淆的的措施； 2、直直接入药药的药材材粉末，配配料前应应做微生生物检查查； 3、工工艺用水水要符合合质量标标准，并并定期检检验，且且有详细细记录；十、质量量管理 1、质质量管理理部门要要负责药药品生产产全过程程的质量量管理和和检验，要要接受企企业负责责人的直直接领导导； 2、质质量管理理部门要要履行其其应有的的各项职职责，并并要有详详细的记记录； 3、质质量管理理部门要要会同有有关部门门评估主主要供应应商的质质量体系系。 十一、自自检 1、根根据规规范要要求，药药品生产产企业要要定期组组织自检检，以证证实与规规范的的要求一一致； 2、自自检要有有记录，并并形成自自检报告告，同时时提出改改进措施施和建议议。