毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用eisd.docx

《毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用eisd.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用eisd.docx（20页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、毛细管电电泳色谱谱在手性性药物拆拆分中的的应用摘要：毛毛细管电电泳色谱谱法是手手性药物物拆分的的重要方方法之一一，是一一种高效效、快速速、简便便的手性性分离手手段。该技术术在药物物对映体体的拆分分、定量量方面发发挥了重重要作用用。近年来，手手性药物物的毛细细管电泳泳拆分技技术得到到快速发发展，本本文参阅阅了国内内外相关关文献，对对毛细管管电泳技技术的手手性拆分分模式及及主要手手性选择择剂作了了简单介绍绍，并介绍绍了一些些新的手手性选择择剂在手手性药物物拆分中的的应用。关键词：毛细管管电泳 手性性试剂 手性性拆分 The Apppliccatiion of Cappilllaryy Ellect

2、tropphorresiis iin CChirral Druug SSepaarattionnAbsttracct: Cappilllaryy Ellecttropphorresiis iis oone of thee crruciial metthodds iin cchirral druug aanallysiis. It is an impporttantt meethood wwithh hiighlly eeffiicieent, raapidd annd cconvveniientt feeatuuress. TThiss teechnnoloogy plaays a cruuc

3、iaal rrolee inn ennanttiommeriic ssepaarattionn annd qquanntittatiive anaalyssis. Inn reecennt yyearrs, thee apppliicattionn off caapilllarry eelecctroophooressisiin cchirral druug aanallysiis hhas beeen ddeveeloppingg raapiddly. Acccorrdinng tto rreceent reffereencees, thiis ppapeer mmakees aa brri

4、eff diiscrripttionn abboutt thhe aappllicaatioon oof ccapiillaary eleectrrophhoreesiss inn chhiraal ddrugg seeparratiion.Keywwordds: Cappilllaryy elecctroophooressis;Chiirall reeageent; Chhiraal ssepaarattionn;引 言手性是自自然界的的基本属属性，也是生生命系统统最重要要的属性性之一，比如蛋蛋白质、氨氨基酸、多多糖、核核酸、酶酶等生命命活动重重要基础础物质都都是手性性的。据据统计，在研发发

5、12000种新新药中，有8220种是是手性的的，占世界界新药开开发的668%以以上1，而用于于治疗的的手性化化合物中中约888 %为为外消旋旋体，作作为单一一对映体体用药的的只占手手性药物物的111%左右右2。手性药药物的立立体结构构与其生生物活性性有着密密切的关关系。药物在在吸收、分分布、代代谢与排排泄过程程中，通通过与体体内大分分子的不不同立体体结合，产产生不同同的药理理作用和和不良反反应。如著名的的“反应停停事件”，沙利度度胺只有有(S)-对映体体具有致致畸作用用，( RR)-对映体体具有镇镇静作用用而无致致畸作用用。目前，手手性药物物的拆分分方法主主要有经经典结晶晶法、化学拆拆分法、生

6、生物拆分分法、膜膜分离法法、手性性液-液液拆分法法和色谱谱法等3, 4，其其中色谱谱法由于于简便快快捷、分离效效果好而而被认为为是手性性药物异异构体拆拆分最有有效的方方法。色色谱拆分分方法主主要包括括薄层色色谱( TLCC )、超临界流体色谱( SFC )、气相色谱法( GC )、高效液相色谱法( HPLC )和毛细管电泳色谱法( CE )等。毛细管电泳色谱具有选择性强、高效、快速、微量、多模式、经济、环保等特点，在手性拆分领域显示了明显的优势。CE和高效液相色谱法都是高效分离技术，与HPLC相比CE几乎不消耗溶剂，所需样品为nL级，而HPLC比CE所需的样品量要大且流动相消耗量大，CE仪器远

7、没有HPLC那样复杂，没有高压泵，仪器成本比HPLC更低，柱效远远高于HPLC。CE在手性药物分析方法的研究主要集中在手性添加剂和分析条件的优化上，它与GC和HPLC相互补充，已成为近年来手性拆分领域的热点。本文依据毛细管电泳技术新的研究进展，对毛细管电泳技术及其在手性药物拆分中的应用做一简单综述。1 毛细细管电泳泳技术1.1 毛细管管电泳的的发展1807718009年，俄俄国物理理学家FF.F.Reuuss首首次发现现黏土颗颗粒的电电迁移现现象。19337年，瑞瑞典科学学家将人人血清提提取的蛋蛋白质混混合液放放在两段段缓冲溶溶液之间间，两端端加电压压，第一一次分离离出白蛋蛋白和、球蛋白白。1

8、9967年年，Hjjertten最最早提出出了用小小内径管管在高电电场下进进行自由由溶液的的电泳。119844年Teerabbe等建建立了胶胶束毛细细管电动动力学色色谱。119877年Hjjertten建建立了毛毛细管等等电聚焦焦，Cohhen和和Karrgerr提出了了毛细管管凝胶电电泳。11988819989年年出现了了第一批批毛细管管电泳商商品仪器器。19990年年瑞士Ciiba-Geiigy公公司的MManzz和Wiidmeer首次次提出微微全分析析系统( Miiniaaturrizeed ttotaal cchemmicaal aanallysiis ssysttem, a-TASS

9、 ) 的概念念和设计计。由于于CE符符合了以以生物工工程为代代表的生生命科学学各领域域中对多多肽、蛋蛋白质(包括酶酶，抗体体)、核核苷酸乃乃至脱氧氧核糖核核酸(DNAA)的分离离分析要要求，得到了了迅速的的发展。1.2 毛细管管电泳的的分类毛细管电电泳技术术具有多多种分离离模式：毛细管管区带电电泳 ( CZZE )、胶束电电动毛细细管电泳泳 ( MECCC或MEKKC )、毛细管管凝胶电电泳 ( CGGE)、毛细管管等电聚聚焦 (CIEEF)、毛细管管电色谱谱 ( CECC)、非水毛毛细管电电泳 ( NAACE ) 和和亲和毛毛细管电电泳(AACE)。另外外，近年年来还新新兴起了了微乳液液电动

10、毛毛细管色色谱(MEEEKC)、毛细管管矩阵电电泳(CAEE)、毛毛细管电电泳免疫疫分析(CEIIA)及芯片毛毛细管电电泳(MCCCE)等。2 毛细细管电泳泳的拆分分方法2.1 间接法法间接分析析是让对对映体与与手性试试剂进行行衍生化反反应，通过共共价键结结合转变变成稳定定的非对对映异构构体，再再用非手性性毛细管管电泳法法进行分分析。间间接分析析的优点点是衍生生化形成成非对映映异构体体的理化化性质差差异大，分离度度高，衍生化化产物具具有发光光或荧光光基团，便于检检测和提提高检测测灵敏度度。局限限性是9：(1)衍生化化引起分分析方法法快速、准准确、精精密和简简便方面面的指标标降低；(2) 需要要

11、高纯度度的手性性试剂，这些试试剂价格格昂贵；(3) 待测测对映体体必须具具有可发发生衍生生化反应应的活性性基团；(4) 衍生生化反应应条件要要求温和和、简便便，且反应应要定量量、完全。2.2 直接法法直接法是是在分析析过程中中引入手手性环境境，如加加入手性性添加剂剂、手性填填充毛细细管和手手性涂层层毛细管管。由于于受手性性填充毛毛细管和和手性涂涂层毛细细管制作作工艺和和技术的的限制，目目前这两两种方法法应用不不太多。手性添加剂法是把手性试剂加到缓冲液中，手性试剂与对映体药物发生物理化学作用形成稳定性不同的复合物，在电场条件下两个分析物的迁移速率不同，经过分离条件的优化，从而实现两个对映体的分离

12、。目前直接法应用范围较广，其对手性添加剂的纯度要求不太严格，并且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展。3 手性性选择剂剂在手性性拆分中中的应用用研究表明明，并非非所有手手性试剂剂都适应应于手性性分离的的实际操操作，并并且某些些手性试试剂只对对某一类类手性化化合物的的分离有有良好的的分离效效果。理理想的手手性拆分分剂应该该具备以以下特点点100：(1) 与一一对手性性对映体体具有显显著差异异的选择择性；(2) 在分离离过程中中保证良良好的分分离效果果和分离离速率；(3) 手性性拆分剂剂本身要要稳定；(4) 能与与手性物物质自由由地相互互作用；(5) 不能能干扰手手性对映映体的检检测结果

13、果和不影影响非手手性成分分的迁移移；(6) 手性性拆分剂剂还应该该满足价价格便宜宜和环境境友好的的要求。3.1 环糊精精及其衍衍生物环糊精(CD)及及其衍生生物是最常用用的手性性选择剂剂，是最最常用的的手性选选择剂。CD是一种水溶溶性的大大环寡聚聚葡萄糖糖，根据据其结构构不同可可分为-环糊精精、-环糊精和 -环糊精精；根据据其电性性，可分分为中性性环糊精精、阳离离子型环环糊精和和阴离子子型环糊糊精111, 12。CD分分子空间间构形为为筒状结结构，其内部部为疏水水性空间间，而外部边边缘是羟羟基具有有亲水性性，空腔部部分的疏疏水性可可以与对对映异构构体分子子的疏水水性部位位作用，对对映体的的极性

14、部部分与边边缘羟基基作用。二元环环糊精体体系是指指缓冲液液中同时时存在两两种环糊糊精作为为手性选选择剂，它它的拆分分能力要要比一元元体系的的更强，对对中性化化合物有有好的分分离作用用。此外外，在环环糊精的的某些特特定位置置上引入入氨基、羧羧酸基、磺磺酸基和和磷酸基基等具有有离子化化功能的的基团，通通过优化化分离条条件来改改善它的的手性分分离功能能。由于于环糊精精的空腔腔大小一一定，因因此它的的选择性性与还与与对映异异构体分分子的大大小密切切相关。黄碧云等等13用高效效毛细管管电泳法法，以羟乙乙基-环糊精精为手性性选择剂剂对苯磺磺酸氨氯氯地平对对映体进进行拆分分，并确定定了最佳佳分离条条件。该该

15、法可用用于苯磺磺酸氨氯氯地平对对映体手手性拆分分及光学学纯度测测定。刘刘鹏等144以高磺化化-环糊精精为毛细细管电泳泳手性选选择剂，建立了有效分离7种手性芳香仲醇对映体的方法。Perez-Fernandez等15采用CD-MEKC法，以胆酸钠为表面活性剂，TM-CD作为添加剂，尿素和硼酸溶液为缓冲液( pH值8.0)，分离电压30 KV，分离时间9.2 min，将顺联苯菊酯对映体成功分离。3.2 冠醚冠醚，又又称“大环醚醚”，是对对发现的的一类含含有多个个氧原子子的大环环化合物物的总称称。常见见的冠醚醚有155-冠-5和18-冠-6，冠醚醚的空穴穴结构对对离子有有选择作作用，在在有机反反应中可

16、可作催化化剂。冠醚最最大的特特点就是是能与正正离子(尤其是是碱金属属离子)络合，并并且随环环的大小小不同而而与不同同的金属属离子络络合。冠冠醚主要要分离机机制是其其氧原子子与对映映体的氢氢原子之之间形成成氢键，对对映体与与其存在在静电和和位阻作作用。贾贾绍东等等16建立了了以手性冠醚为为手性选择剂剂，用胶束束毛细管管电泳分分离吉米米沙星对对映体的的方法，实实验条件件，阳离离子表面面活性剂剂十二烷烷基三甲甲基溴化化铵，(+)-18-冠-6四羧羧酸，Biss-Trris缓缓冲液，用用柠檬酸酸调节ppH值，吉米沙星对映体得到很好的分离效果，为毛细管电泳在痕量对映体药物分析等方而的应用提供了新方法。冠

17、醚可用于分析的样品种类有限，使冠醚的使用明显少于CD。但是冠醚可以和CD结合使用，这样分离效率更高。如Ilisz I等17以( S, S )-二甲基吡啶-18-冠-6和环糊精为手性试剂，建立Betti Bases的毛细管电泳手性分离，为氨基萘酚类似物对映体的手性分离提供很好的方法。此外，冠醚有一定的毒性，实验时必须避免吸入其蒸气或与皮肤接触。3.3 杯芳烃烃类杯芳烃被被称为继继冠醚和和环糊精精之后的的第三代代主体化化合物，具有独独特的空空穴结构构(见图1)。杯芳芳烃做为为手性选选择剂有有如下特特点18, 19：它是一一类合成成的低聚聚物，空空穴结构构大小的的调节具具有较大大的自由由度；通过控控

18、制不同同反应条条件及引引入适当当的取代代基来固定所所有需要要的构象象；杯芳烃烃的衍生生化反应应，不仅仅在杯芳芳烃下缘缘的酚羟羟基、上上缘的苯苯环对位位，而且且连接苯苯环单元元的亚甲甲基都能能进行各各种选择择性功能能化；杯芳烃烃的热稳稳定性及及化学稳稳定性好好，衍生生化后具具有很好好的溶解解性；杯芳烃烃能与离离子和中中性分子子形成主主客体包包结物；杯芳烃烃的合成成较为简简单，可可望获得得较为廉廉价的产产品。杯杯芳烃衍衍生物具具有识别别各种手手性离子子和包结结中性手手性分子子的特征征20、221，人们已已合成了了各种水水溶性的的杯芳烃烃衍生物物并用于CCE手性性分离，如磺化化、季铵铵盐类等等杯芳烃

19、烃，这些主主体分子子与客体体分子通通过结合合力及空空间构型型相关性性形成包包合物，实实现客体体手性拆拆分。如韩珀珀222以磺磺酸基杯杯6芳烃为为手性选选择剂建建立非水水毛细管管电泳法法拆分手手性联苯苯衍生物物，联苯苯衍生物物异构体体得到很很好分离离。然而而杯芳烃烃强烈的的紫外吸吸收，限制了了它作为为添加剂剂的使用用。但杯杯芳烃在在手性色色谱分析析中，主主要在液液相色谱谱的研究究应用比比较多，而而应用于于毛细管管电泳中中较少见见。图1 杯杯芳烃结结构3.4 大环抗抗生素类类大环抗生生素是近近年来运运用并发发展起来来的一种种非常有有效的新新型手性性选择剂剂，其常用用的选择择剂有四四类23：糖肽类类

20、，安沙霉霉素类，氨基糖糖苷类和和大环内内酯类抗抗生素。大环抗抗生素具具有多个个手性中中性，有非常常广泛的的对映体体分离选选择性。它们的手性识别主要靠与对映体可产生氢键、静电、疏水包合等作用实现手性分离。但大环抗生素通常存在紫外吸收，使对映体的检测灵敏度受到了限制，使用间接紫外吸收或采用高波长紫外检测可解决部分问题。Prokkhorrovaa, AAF等24用一种种新的大大环糖肽肽抗生素素ereemommyciin为手手性试剂剂，建立立了毛细细管电泳泳法对布布洛芬对对映体手手性分离离。研究究结果表表明，该该抗生素素对含有有羧基化化合物对对映体有有较好的的分离效效果。由由于大环环抗生素素有毛细细管

21、壁吸吸附作用用，他们们用壳聚聚糖涂层层毛细管管优化实实验条件件，结果果发现，以以ereemommyciin为手手性添加加剂的壳壳聚糖涂涂层毛细细管电泳泳可更有有效分析析布洛芬芬和一些些其他芳芳香族羧羧酸对映映体225。Cheen等26以乳糖糖酸红霉霉素为手手性试剂剂建立了了非水毛毛细管电电泳拆分分碱性药药对映体体的方法法。乳糖糖酸红霉霉素(EEL)属属于大环环内酯类类抗生素素，作者者用甲醇醇做有机机溶媒，TTirss-硼酸酸为背景景电解质质，分离离普萘洛洛尔和度度洛西汀汀对映体体，得到到良好实实验结果果。另外外，ELL有高溶溶解度、低低粘度和和极弱紫紫外线吸吸收的优优点。HHu CChanng

22、-qqin等等27探讨了了毛细管管电泳中中万古霉霉素拆分分氧氟沙沙星对映映体手性性识别位位点。在在HPCCE中万万古霉素素作为手手性选择择剂，对对氧氟沙沙星对映映体、安安妥沙星星及其右右旋异构构体均有有手性识识别能力力。但万万古霉素素分子中中的N甲基亮亮氨酸被被亮氨酸酸取代后后，其对对氧氟沙沙星对映映体、安安妥沙星星及其右右旋异构构体的手手性拆分分能力大大大减弱弱。3.5 蛋白质质蛋白质具具有特定的的空间结结构，对对映体与与蛋白质质的结合合位置进进行手性性识别结结合从而而达到分分离的目目的，最适合合于氨基酸酸等具有有生物活活性的对映体体的拆分。可可作手性性选择剂剂的蛋白白质有牛牛血清白白蛋白(

23、 BSSA )、人血血清白蛋蛋白( HSAA )、卵卵粘蛋白白( OOVM )、纤维素素二糖水水解酶 ( CCBH )、1-酸性糖糖蛋白( 1-AGPP )等等。蛋白白质具有有独特三三级结构构特征，在在手性识识别过程程中，独独特的三三级结构构与手性性化合物物形成非非对映异异构体从从而实现现手性识识别分析析。此外外，蛋白白质还可可键合到到凝胶、硅硅胶或CCD上用用于手性性分离。在手性识别过程中，蛋白质的空间构型、极性基团和疏水效应等在手性识别过程中起着重要作用，要控制好分离条件，以防蛋白质结构改变。Chu, BL等28以HSA和BSA为手性试剂，采用部分填充的亲和毛细管电泳色谱法，在近生理条件下

24、，完成了对罗替伐汀对映体进行手性拆分。3.6 多糖类类化合物物 多糖衍衍生物也也是一类类常用的的手性选选择剂。除除了环糊糊精外，多多糖衍生生物主要要包括衍衍生化的的纤维素素和直链链淀粉。由由于葡萄萄糖单元元存在手手性，使使多糖形形成具有有空间特特异性，对对映体与与多糖通通过吸引引和包合合作用，偶偶极一偶偶极作用用，氢键键作用以以及手性性空腔的的立体选选择作用用实现对对映异构构体的拆拆分。离离子型粘粘多糖可可用亲和和电动毛毛细管色色谱的方方法分离离中性及及阳离子子型药物物，其选择择剂有肝肝素、硫硫酸软骨骨素A、硫酸酸右旋糖糖苷等。CChu BL等等29研究了抗巴金金森氏症症药物罗罗替伐汀汀和苯海

25、海索对映映体以硫硫酸葡聚聚糖( DxSS )为为手性选选择剂的的电动色色谱法分分离，结结果发现现该手性性药物可可由分子子量为1100000000或50000000的DDxS分分离得到到很好的的分离效效果。糖原是一一种新型型的手性性选择用用于对映映体分离离。由于于糖原是是电中性性的，该该方法适适用于离离子化合合物。CChenn JQQ等330对糖原原作为一一种新的的多糖手手性试剂剂在CEE中的应应用进行行研究发发现，碱碱性药西西酞普兰兰、西替替利嗪奈奈福泮和和酸性药药布洛芬芬，分别别在Trris-H3PO4缓冲液液(pH值值3.00)和Trris-H3PO4缓冲液液( pHH 值7.0 )分离条

26、条件下，用用3.00%的糖糖原添加加剂，均均取得最最佳分离离效果。他们又以三糖原和硫酸软骨素A (CSA)为手性试剂，对度洛西汀、西替利嗪、西酞普兰和氯苄硫咪唑的对映体进行分析，并实现了基线分离31。此外，糖原与CSA具有协同效应，相互作用加强了对药物的手性分离。3.7 金属络络合物该类添加加剂多为为手性氨基基酸或其其衍生物物与二价价金属离离子(CCu2+、Nii2+、Zn2+等)鳌合合形成的的金属离离子络合合物。Davvankkov等等通过手手性金属属配合物物和对映映异构体体作用形形成非对对映异构构体金属属配合物物，建立立了手性性配体交交换色谱谱拆分技技术。对映体体与金属属络合物物在缓冲冲液

27、中进进行配体体交换形形成非对对映配合合物，利利用二者者的热力力学稳定定性的差差异来拆拆分。Liuu Q等等32建立了氨基酸酸离子液液体(AAAILL)作为为手性配配体手性性分离方方法。作作者用11-烷基-3-甲基咪咪唑-L-脯氨酸酸作为一一个手性性配体与与Cu22+ 络络合，用用HPLLC和CCE分别别对DLL -苯丙氨氨酸、DDL -组氨酸酸、DLL -色氨酸酸和DLL -酪氨酸酸成功分分离。实实验发现现，增加加AAIIL阳离离子烷基基链的长长度，分分离效果果显著增增强，其其作为一一种新的的手性选选择剂，具具有巨大大的应用用潜能。KKodaama等等33以Nii(II)-D-奎尼酸酸为手性性

28、试剂，对对DL-异柠檬檬酸对映映体成功功分离，为DLL-异柠檬檬酸酸和和柠檬酸酸果汁样样品提供供良好的的分析方方法。3.8 分子印印迹聚合合物分子印迹迹聚合物物 ( mollecuularr immpriinteed ppolyymerr, MIIP) 通过分分子印迹迹技术合合成的对对特定目目标分子子（模板板分子）及及其结构构类似物物具有特特异性识识别和选选择性吸吸附的聚聚合物。分子印迹技术的基本过程(见图2)：(1)在一定溶剂（致孔剂）中，模板分子与功能单体之间通过共价或非共价作用形成主客体配合物；(2)加入交联剂，使主客体配合物与交联剂通过自由基共聚合在模板分子周围形成高联的刚性聚合物；(

29、3)将聚合物中的模板分子洗脱或解离出来。由于分子印迹技术本身有构效预定性、特异识别性和广泛实用性等特点。因此，分子印迹技术在手性传感器、手性分离纯化以及手性催化等诸多领域已有广泛的应用34。Zaidi SA等35以S-氧氟沙星为模板分子与甲基丙烯酸、乙二醇二甲基、丙烯酸酯和4 -苯乙烯磺酸( 4-SSA ) 溶解在致孔剂乙腈-异丙醇(9:1, v/v)混合物中，制成4-SSA MIP，用CEC对氧氟沙星对映体进行分离并获得较好分离效果。他们又用开管的S-酮洛芬MIP毛细管柱，完成了对酮洛芬对映体的分离36。图2 分分子印迹迹过程示示意图3.9 手性表表面活性性剂手性表面面活性剂剂包括天天然表面

30、面活性剂剂、单体体表面活活性剂、聚聚合物表表面活性性剂。胆胆汁酸盐盐，如胆酸酸钠(SSC)和和去氧胆胆酸钠(SDCC)、牛牛胆酸钠钠(STTC)和和牛去氧氧胆酸钠钠(CSSTDCC)等，是常常用的天天然手性性阴离子子表面活活性剂，可可用于手手性对映映体拆分分，尤其是是手性药药物。手手性表面面活性剂剂按合成成方法的的不同又又可分为为37：氨基基酸衍生生的手性性表面活活性剂、糖糖头长烷烷基链手手性表面面活性剂剂、松香香基手性性表面活活性剂、酒酒石酸衍衍生的手手性表面面活性剂剂和麻黄黄素基手手性表面面活性剂剂。它们们具有多多个手性性中心，有疏水骨架和亲水基团，可形成胶束而具有立体选择性，实现对映体的

31、手性拆分。TanoC等38合成的四种新型阴离子硫代吡喃葡糖苷手性表面活性剂 ( 6-GlcD、6-GlcL、3-FucL和3-RhaL ) 作为手性选择剂，对丹酰氨基酸的五个对映体 ( 缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸 ) 进行手性拆分，取得良好的分离效果。Ghosh 等39合成了一种新型手性表面活性剂 N - ( 2 -羟基十二烷基) - L -苏氨酸 ( 2-HDT )，对联萘衍生物对映体进行有效分离。虽然 2-HDT的水不溶性给它的使用带来一定的限制，但它作为一种有效的手性选择可在较高的pH环境中进行分离。4 问题题与展望望毛细管电电泳由于于其自身身高效、快速、经济、高自动化等特

32、点，已在药学各方面的应用中得到了蓬勃的发展，特别在手性药物拆分方面，CE具有明显的优势。另外，CE与其他技术联用，如CE- NMR、CE - MS、HPLC- HPCE- MS、以及不同分离模式之间的联用等，拓宽了其应用范围。但毛细管电泳色谱本身还很多缺点，例如：检测光程短，检测灵敏度低；电渗随样品组成而变化，进而影响分离稳定性、重现性；进样量不好控制等。此外，CE对检测器灵敏度要求非常高，尚无专属的监测器，故检测是CE中的关键问题。因此，提高CE的重现性和检测灵敏度是毛细管电泳技术主要发展方向。总之，毛细管电泳法用于手性药物分离有其优点，效果也十分明显。随着研究不断深入，CE在手性药物的拆分

33、、鉴别、测定及体内药物手性分析等方面将具有更加广阔的发展前景。参考文献献1王王炳强.手性化化合物与与对映体体药物拆拆分的进进展JJ.天天津化工工,20006, 200(7):2772RRenttschh KMM. TThe impporttancce oof ssterreosseleectiive dettermminaatioon oof ddruggs iin tthe cliiniccal labboraatarryJJ. Bioocheemiccal andd Biiophhysiicall Meethoods, 20002,54(1):1-993卢卢定强,李衍亮亮,凌岫岫泉,等.手

34、性药药物拆分分技术的的研究进进展JJ.时时珍国医医国药,20009,220(77):117311-177344杨杨千姣,刘丹,曲蕾,等.手性性拆分技技术及其其在手性性药物合合成中的的应用新新进JJ.中中国药物物化学杂杂志,20009,119(66):4429-43669陈陈伟成,刘长海海,张海,等.毛毛细管电电泳手性性拆分方方法的研研发策略略J.药学学实践杂杂志,20110,228(22):113010林淼,叶建农农,赵志辉辉.毛细管管电泳技技术在手手性拆分分中的最最新进展展和应用用研究J.化学世世界,20009,550(44):225211孔德志志,张兰桐桐.手性选选择剂在在高效毛毛细管电电

35、泳手性性分离中中的应用用与进展展J.药物物分析杂杂志,20009,229(11):1153-155512祝芳.环糊精精及其衍衍生物在在手性药药物分离离分析中中的应用用J.药学学实践杂杂志,20110,228(22):994-99513黄碧云云,赵鑫鑫,袁牧牧,等.苯磺酸酸氨氯地地平对映映体的高高效毛细细管电泳泳手性分分离JJ.药药学进展展, 220099,333(5):222214刘鹏,何炜,秦向阳阳,等.高磺化化-环糊精精毛细管管电泳分分离分析析手性芳芳香仲醇醇J.分析析化学,20009,337(88):111677-1117215 Peerezz-FeernaandeezV, Gaarci

36、iaMAA, Maarinna MML. Enaantiiomeericc seeparratiion of ciss-biifennthrrin byCCD-MEKKC: Quaantiitattivee annalyysiss inn a commmerrciaal iinseectiiciddefoormuulattionnJ. Ellecttropphorresiis, 20110,331(99):115333-1553916 贾绍绍栋,金金东日.手性冠冠醚为手手性分离离选择剂剂的胶束束毛细管管电泳在在线富集集分离吉吉米沙星星对映体体.分析析化学J. 20009,37(2):2711-

37、277417Iliisz I, Ivvanyyi RR, Paatajj Z, ett all.CEE Ennanttiossepaarattionn off Beettii Baasess wiith Cyccloddexttrinns aand Croown Ethher as Chiirall Seelecctorrs. ChrromaatoggrapphiaaJ. 220100,711(Suuppll 1):1115-111918王建红红,曹端端林,胡胡志勇,等.杯杯芳烃对对中性分分子识别别的最新新研究进进展JJ.天天津化工,20007,21(9):10-1119朱蔚璞璞,苟鹏鹏飞,沈

38、沈之荃.含杯芳芳烃聚合合物的合合成与应应用JJ.化化学进展展,20008,20 (5):722020李英,令狐文文生.杯芳烃烃应用研研究进展展J.化学学工业与与工程技技术,20110,331(11):339-44321张来新新,杨琼琼.杯芳烃烃研究的的新进展展J.应用用化工,20100,399(9):1338822韩珀.杯芳烃烃衍生物物分析及及其在非非水毛细细管电泳泳中的应应用研究究D.郑州州:郑州州大学化化学系,2000723崔彦,杨蕾叶叶,利明明大.环环抗生素素作毛细细管电泳泳手性选选择剂的的研究方方法JJ.药药物分析析杂志,20007,227(111):18554-11856624Pro

39、okhoorovva AAF, Shaapovvaloova EN, ShhpakkAV, et al.Enaantiioreecoggnittionn off prrofeens by cappilllaryy ellecttropphorresiis uusinng aa noovell chhiraal sseleectoor eeremmomyycinnJ. JJourrnallof Chrromaatoggrapphy A, 20009,112166 (117):36774-33677725Prokkhorrovaa AFF, SShappovaalovva EEN, ShppakA

40、AV, et al. Ennanttiossepaarattionns oof aarommatiic ccarbboxyylicc accid by cappilllaryy ellecttropphorresiis uusinng eeremmomyycinn ass a chiirall seelecctorr inn a chiitossan-moddifiied cappilllaryyJ. 55th Intternnatiionaal CConffereencee off thheNoordiicSeeparratiionSScieenceeSoccietty, 20010,2(1

41、1):99-13326CheenB, Duu YXX, Waang H. Stuudy on enaantiiomeericc seeparratiion of bassic druugs by NACCE iin mmethhanool-bassed meddiumm ussingg errythhrommyciin llacttobiionaate as a cchirral sellecttorJ. Elecctroo- phhoreesiss, 220100, 331(22): 3711-377727Hu Chaang-qinn, Hoong Jiaan-wwen.Invvesttig

42、aatioon oon tthe chiirall reecoggnittionn siite of enaantiioseelecctivve ssepaarattionn off offloxxaciin bby ccapiillaary zonne eelecctroophooressis usiing vanncommyciin aas aa chhiraal sseleectoorJJ. Yaooxuee Xuuebaao, 20009, 44(8): 9005-991028Chuu BLL, Liin JJM, Waang ZH, ett all.Ennanttiosspeccif

43、iic bbinddingg off Rootiggotiine andd itts aantiipodde tto sseruum aalbuuminns: Invvesttigaatioon oof bbinddingg coonsttantts aand binndinng ssitees bby pparttiall-fiilliing ACEEJ. EElecctroophooressis, 20009,30(16):28845-2855229Chuu BLL, FFengg QZZ, WWangg ZHH, eet aal. Enaantiiomeericc Seeparratii

44、on of Twoo Anntipparkkinssoniian Druugs by Eleectrrokiinettic Chrromaatoggrapphy Usiing Dexxtraan SSulffateeJ. CChroomattogrraphhy AA. 220099, 770(55-6):8117-882430Cheen JJQ, Duu YXX, Zhhu FFX, et al.Glyycoggen: A novvel braanchhed pollysaacchhariide chiirall seelecctorr inn CEEJ. EElecctroophooress

45、is, 20010, 311(6):10044-1055031Cheen JJQ, Duu YXX, Zhhu FFX, et al.Evaaluaatioon oof tthe enaantiioseelecctivvityy off gllycoogenn-baasedd duual chiirall seelecctorr syysteems towwardds bbasiic ddruggs iin ccapiillaary eleectrrophhoreesissJ. CChroomattogrraphhy AA, 220100,12217(45):71158-7166332Liuu

46、 Q, Wuu KKK, Taang F, et al.Amiino Aciid IIoniic LLiquuidss ass Chhiraal LLigaandss inn Liigannd-EExchhangge CChirral SepparaatioonsJ. Chemmisttry-AEuroopeaan JJourrnall, 220099, 115(338): 98889-9899633Koddamaa S, Taaga A, Yammamooto A, et al. Ennanttiossepaarattionn off DLL-issociitriic aacidd byy

47、a chiirall liigannd eexchhangge CCE wwithh Nii(III)-DD-quuiniic aacidd syysteemJJ. Eleectrrophhoreesiss, 220100,311(211)：335866-3559134马玉哲哲,李红红霞.分子印印迹技术术的应用用进展J.化工技技术与开开发,220099,388(4):200-23335Zaiidi SA, Haan KKM, Kimm SSS, eet aal. Opeen ttubuularr laayerr off S-oflloxaacinn immpriinteed ppolyymerr faabriicatted in sillicaa caapilllarry ffor chiirall CEEC ssepaarattionnJ.