美国FDA药品工艺档案(DMF)指南elod.docx

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1、美国FDDA药品品工艺档档案（DDMF）指指南美国FDDA药品品工艺档档案指南南1 99 8 9年I引言言 药品工工艺档案案(DMMF)是是向美国国FDAA提交的的文件，用用以提供供种或数数种人用用药品的的生产、 加工工、包装装和贮存存的生产产设施、生生产过程程或物料料的保密密的详细细资料。美美国法律律或FDDA的法法规并没没要求提提交药品品工艺档档案，药药品工艺艺档案的的提交纯纯属持有有者自行行决定。药药品工艺艺档案包包含的资资料有新新药临床床试验申申请(11nveestiigattionnalNNewDDruggApppliccatiion INDD)，新新药申请请(Neew DDrugg

2、 AAppllicaatioon NNDA)，简略略的新药药申请(Abbbrevviatted Nesss, Druug AAppllicaatioon AANDAA)及其其他的药药品 工艺档档案、出出口申请请或以上上任何一一种资料料的修订订和增补补。 药品工工艺档案案并非新新药临床床试验申申请、新新药申请请、简略略的新药药申请或或出口申申请的代代替，且且不存在在批准或或不批准准的问题题，而只只是在审审查新药药临床试试验申请请，新药药申请或或简略的的新药申申请或出出口申请请时，才才把药品品工艺档档案的技技术内容容结合起起来审查查。 本指南南并不采采用强制制性要求求(211CFRRl090(b)

3、，而是是提供可可接受的的方法的的指南以以符合规规 章章要求。不不同的方方法都可可被使用用，但申申请者最最好在事事前与FFDA审审查者讨讨论彼此此间重大大的不同同观点，以以避免。所所编的提提交本不不被接受受而浪费费时间和和精力。 FDAA法规221CFFE3114.4420规规定了药药品工艺艺档案。本本指南提提供药品品工艺档档案持有有者准备备 和和提交药药品工艺艺档案的的符合FFDA要要求的程程序。指指南讨论论厂药品品工艺档档案的类类型，每每一类型型所需的的资料，提提交的药药品工艺艺档案格格式，有有关审查查药品工工艺档案案的行政政程序及及药品工工艺档案案持有者者的义务务。建立立药品工工艺档案案可

4、允许许非许可可证持有有者的一一方查阅阅技术资资料而不不向该方方显露药药品工艺艺档案的的全部内内容。当当申请者者要查阅阅自己的的技术资资料，那那么他应应该直接接查阅自自己的新新药临床床试验申申请、新新药申请请或简略略的新药药申请中中包含的的资料，而而不是建建立一个个新的药药品工艺艺档案。定义义 为达到到本指南南的目的的，提供供如下定定义： 1经经办处(Ageencyy)：指指FDAA。 2代代理商或或代理人人Aggenttor reppressenttancce)：指由药药品工艺艺档案持持有者指指定的作作为持有有者联系系人的任任人员。 3申申请人(Apppliccantt)：指指为取得得FDAA

5、许可销销售新药药或抗生生索药而而提交申申请或简简要申请请 或或修正件件或补充充文件的的任一人人员，以以及拥有有已获批批准的申申请书的的任一人人员(221CFFR311433(b)。 4。药药品(DDruggprooducct)：指制剂剂成品，一一般含有有一种药药物原原料药)与一种种或多种种其他成成分的组组合，如如片剂，胶胶囊或溶溶液剂(21CCFR33143(bb)。 5。药药物(原原料药)(Drrugssubsstannce)：指能能提供药药理活动动的或在在诊断、治治愈、改改善、治治疗或预预防疾病病上有直直接效果果的活性性成分或或者影响响人体器器官或功功能的活活性成分分，但不不包括合合成这些

6、些成分时时用的中中间体(21CCFR3314。33(b)。 6。出出口申请请(Exxporrtapppliicattionn)：指指按联邦邦食品、药药品、化化妆品法法第8002项下下，提交交一项在在美国未未批准销销售的药药物的出出口申请请。 7持持有者(Hollderr)：指指拥有药药品工艺艺档案的的人员。 8；授授权信(Lettterr。faauthhoriizattionn)：指指持有者者或指定定代理商商或代理理人的书书面声明明，允许许FDAA为了帮帮助其他他人员的的上报而而查阅药药品工艺艺档案中中的资料料。 9人人员(PPersson)：指个个人、合合作者、企企业和协协会(联联邦食品品、

7、药品品、化妆妆品法第第2011节(ee)。 10创始人人(Spponssor)：指创创始临床床研究及及对此承承担责任任的人员员，可以以是个人人或制药药公司、政政府经办办处、学学术机关关、私人人组织或或其他组组织(221CFFR311233(b)。药品品工艺档档案的类类型。 药品工工艺档案案有五种种类型。 第一类类：生产产地点、生生产设施施、操作作程序、人人员。 第二类类：药物物、中间间体、辅辅料、药药品； 第三类类：包装装材料； 第四类类：赋形形剂、着着色剂、香香料、香香精或辅辅料； 第五类类：FDDA认可可的参考考资料。 每个药药品工艺艺档案应应仅包括括种类型型的资料料及其全全部数据据，欲知

8、知每类型所所需资料料的详细细内容说说明，可可参阅第第C节节“药品工工艺档案案的内容容”中的资资料和数数据，可可与其他他药品工工艺档案案相互参参考(参参阅第VV章)。药品品工艺档档案的提提交 每一一个药品品工艺档档案提交交件应该该包括封呈报报信、有有关呈报报的管理理资料以以及本章章所述药药品工艺艺档案中中应包含含的专门门资料。 药品工工艺档案案必须以以英文书书写，如如提交件件内有其其他语言言的资料料者，应应有相应应的经正正确鉴定定的英文文译文。 每份药药品工艺艺档案的的每一页页必须注注上日期期和顺序序编号。每每次提交交件应包包括最新新的目录录表。 A呈报信信件 必须须包括如如下内容容。 1原件

9、a提交件件的标志志：原件件、药品品工艺档档案的类类型(按按第章中的的分类)及其主主题。 b药品工工艺档案案拟证实实的申请请书标志志，应提提供如下下内容每每个创始始人、申申请人或或持有人人的姓名名和地址址及全部部有关文文件编号号。 c。持持有者或或授权代代理人的的签名。 d签签名者用用打字机机打白勺勺姓名和和职位。 2。修修订件 a提提交件的的标志：修订件件、药品品工艺档档案编号号、药品品工艺档档案的类类型和修修订的主主题。 b提提交目的的的说明明：更新新件、修修改配方方或修改改生产工工艺。 c持持有者或或授权代代理人的的签名。 d签签名者用用打字机机打的姓姓名和职职位。 B管管理资料料 应包括

10、括如下内内容。 1原原件 9应应有下列列人员的的名称和和地址： (1)药品工工艺档案案持有者者； (2)公司总总部； (3)生产加加工厂； (4)与FDDA函件件的联系系人；(5)代代理人(商)。b在。B1，ffL中任任一项中中所列出出每人员的的具体职职责。 c承承担义务务声明。 声明由由持有者者签名，保保证这药药品工艺艺档案是是新近的的，且药药品工艺艺档案持持有者的的生产符符合药品品工艺档档案中所所述内容容。 2。修修订件 9药药品工艺艺档案持持有人的的姓名。 b，药药品工艺艺档案的的编号。 c联联系人的的姓名和和地址。 d在在药品工工艺档案案中更改改的章节节和(或或)页号号。 e修修订件主

11、主题所说说明的新新药临床床试验申申请、新新药申请请、药品品工艺档档案及出出口申请请拥有者者的姓名名和地址址； f修修订件题题目所说说明的新新药临床床试验申申请、新新药申请请、简略略的新药药申请、药药品工艺艺档案及及出口申申请书的的编号(如果知知道)。 g在在新药临临床试验验申请、新新药申请请、简略略的新药药申请、药药品工艺艺档案中中及出口口申请更更改的特特定条目目(如果果知道)。 C药品品工艺档档案的内内容 1药药品工艺艺档案的的类型 a第第类：生生产地点点、生产产设施、操操作程序序、生产产人员。 第一类类的药品品工艺档档案是对对在美国国境外的的人员而而设，为为了帮助助FDAA进行现现场生产产

12、厂房的的检查，第第一类药药品工艺艺档案应应该说明明生产地地点，设设备能力力及工艺艺布局。 第类的药药品工艺艺档案除除非在特特殊情况况下，般不必必说明美美国国内内的厂房房设施。诸诸如：当当持有人人没有注注册过也也未曾接接受过常常规检查查。 生产地地点说明明应包括括：占地地面积、实实际地址址和标明明其位置置以及与与邻近城城市方位位的地图图。有张空中中瞰视摄摄影以及及生产地地点的简简图则更更佳。 主要生生产加工工区的简简图将有有助于对对生产布布局的理理解。对对主要生生产设备备应阐明明其生产产能力、用用途和位位置。设设备的构构造和型型号不必必指出，除除非设备备是新型型的或是是独创的的。 提供包包括在制

13、制造工区区和公司司总部的的关键生生产、质质量控制制、质量量保证部部门重要要职位的的人员名名单的公公司主要要组织机机构图是是有用的的。 b第第二类：药物、中中间体、辅辅料、药药品。 第二类类药品工工艺档案案一般应应限于个中间间体、药药物、药药品或辅辅料。 (1)中间体体、药物物及辅料料。对中中间体和和药物的的生产和和控制的的各重要要步骤加加以概述述。有关关药 物和中中间体的的第二类类药品工工艺档案案中应包包括的内内容的详详细指南南可在如如下指南南中找到到：Guuideelinne ffor Subbmitttinng SSuppporttingg Doocummenttatiion in Dru

14、ug AAppllicaatioons forr thhe MManuufaccturre OOf DDrugg Suubsttancces Guiidellinee foor tthe Forrmatt annd CConttentt“thee Chhemiistrry，MManuufaccturringg，annd CConttrolls SSecttionn Off 9nn Apppliicattionn， (2)药品。制制剂成品品的生产产工艺和和控制通通常应在在新药临临床试验验申请、新新药申请请、简略略的新药药申请或或出口申申请中呈呈报。如如果这些些资料不不能在上上述文件件中呈报报时，

15、则则应在药药品工艺艺档案中中呈报。当当提交的的第二类类药品工工艺档案案属于药药品时，申申请人或或创始人人应遵循循如下指指南中的的规定：Guiidellinee foorthhefoormaatanndCoonteentOOfthhe CChemmisttry，MManuufaccturringg，anndCoontrrolssSccctiOOnOaand Apppliccatiion Guiidellineeforr Suubmiittiing Doccumeentaatioon ffor thee Maanuffactturee Off addd CConttrolls ffOr Druug

16、 PProddUCttS Guiidellinee foor SSubmmitttingg Saamplles andd Annalyyticcal Datta ffor Metthodds VVoliidnttionn c第第三类：包装材材料。 每一种种包装材材料应按按其用途途、组分分，结构构以及它它的发放放控制应应加以标标记。还还必须说说明制备备包装材材料所用用的组分分的供应应商或制制造商的的名称及及其合格格标准。并并按“GuiidellineeforrSubbmitttinngdooctlllTllerlltattionnforrPacckagginggforrltuumannDruug

17、saandBBiollogiics所述，提提交关于于包装材材料适用用性证 实数数据资料料。无其其他文件件提供相相互参考考者，这这些物质质的毒性性数据也也应包括括在木类类药品工工艺档案案之内。 d第第四类：赋形剂剂、着色色剂、香香料、香香精或辅辅料。 应提出出和说明明每一种种添加剂剂的制造造方法、发发放规格格标准和和测试方方法。 假如无无其他文文件提供供相互参参考，则则这些物物料的毒毒性数据据也包括括在本类类药品工工艺档案案之内。 通常，法法定文件件和FDDA对色色泽添加加剂(221CFFR70082)、直接接食品添添加剂(21CCFRii701733)、间间接食品品添加剂剂(211CFRRl7

18、441788)及食食品成分分(211CFRRl8111866)的法法规可以以作为发发放 检验规规格标准准和食品品安全的的依据。 指南启启示第二二类药品品工艺档档案会有有助于准准备第四四类药品品工艺档档案。 药品工工艺档案案应包括括参照其其他文件件所不能能取得的的任何资资料和数数据。 e第第五类：FDAA认可的的参考资资料。 FDAA不提倡倡把第五五类药品品工艺档档案用于于杂项资资料、重重复资料料或应列列入其他他类型药药品工艺艺 档案案中的资资料。如如果药品品：艺艺档案持持有者想想把不属属于第类至第第四类药药品工艺艺档案中中的资料料和依据据数据提提交，他他必须先先向FDDA的药药品工艺艺档案工工

19、作人员员发份意向向信(地地址见本本章D5aa)。FFDA将将会与持持有者讨讨论所拟拟提交的的内容。 2一一般资料料和建议议 9环环境的评评估。 第二类类、第三三类和第第四类药药品工艺艺档案中中应有份由由生产企企业保证证该企业业生产符符合环保保法要求求的保证证书。如如需完整整的环境境评估书书，参见见2lCCFR225。 卜稳定定性。 在可能能情况下下，应按按“Guiidellinee foorSuubmiittiing Doccumeentaatioonfoor tthe Staabillitvv Off HuumonnDruugsaandBBiollogiics所述，提提交稳定定性研究究设计、

20、数数据、说说明和其其他资料料。 D格格式、装装订和投投递 1提提交的药药品工艺艺档案全全部文件件应为份原件件和一份份副本。 药品工工艺档案案持有者者和他的的代理商商或代理理人应保保存一份份完整的的参照副副本，该该副本应应与提交交给FDDA完全全一致，且且以相同同的编号号顺序加加以保存存。 2原原件和副副件必须须依序整整理，装装订完整整并分别别装入文文件袋，每每卷药品品工艺档档案一般般厚度不不超过22in。多多卷提交交时，每每卷要编编号。例例如提交交件为三三卷时，每每卷应编编为31，332，333。 3美美国标准准纸张的的尺寸为为8.55inXX11nn，纸张张的长度度应在110inn至12ii

21、n的范范围之间间；但偶偶而也可可能必需需使用个个别大于于标准尺尺寸的页页数，用用于表示示平面图图、合成成图表、批批配方或或生产说说明。这种页数数应折叠叠并固定定好，好好在打开开审阅时时，不需需拆开装装订线，并并在折叠叠后把文文卷上架架贮存时时不致损损坏(见见图1、22)。 4FFDA经经办处的的药品工工艺档案案存档制制度规定定：在每每页的左左边装订订，左边边边缘至至少留出出0.775 iin以保保证在装装订处文文字不致致看不清清，右边边边缘应应至少留留出0.5inn。提交交者应在在每页上上打孔，每每孔之间间相距88.5iin(见见图3)。 5递交给给FDAA。 a交给FFDA的的提交件件和函件

22、件应按下下列地址址联系： Drrug Massterr Fiile Staaff Foood andd Drrug Admminiistrratiion 1224200 Paarkllawnn Drrivee，Rooom 214 Roock villle，MMaryylannd 2208552 b向上述述地址的的投递费费用必须须预付。V授权权查阅药药品工艺艺档案 A。致致FDAA的授权权信 FDDA为证证实申请请书而查查阅药品品工艺档档案资料料之前，药药品工艺艺档案持持有者必必须向FFDA提提交一式式二份允允许FDDA查阅阅药品工工艺档案案的授权权信件。若若持有者者交叉参参照自己己的药品品工艺

23、档档案时，他他应该提提供本节节第3，55，6，77，8条条资料所所述的授授权信，持持有者的的授权信信不需有有呈报信信件。授权信应应包括如如下内容容： 1日日期。 2药药品工艺艺档案持持有者的的姓名。 3药药品工艺艺档案编编号。 4受受权参加加查阅药药品工艺艺档案资资料的人人员姓名名。 5药药品工艺艺档案中中所申报报的特定定产品。 6提提交口期期(指以以上5项项的提交交日期)。 7可可查阅的的有关章章节的编编号和(或)页页数编号号。 8承承担义务务的声明明，说明明药品工工艺档案案是现行行的，药药品工艺艺档案持持有者将将遵守其其中的所所述内容容。 9。授授权人员员的签名名。 100用打打字机打打出

24、授权权查阅药药品工艺艺档案的的人员的的姓名和和职位。 B向申请请人、创创始人或或其他持持有者发发送的副副本 持有有者还应应向有关关的申请请人、创创始人或或受权参参加查阅阅药品工工艺档案案中特殊殊资料的的其他持持有者，发发送授权权信件的的副本。在在申请书书中，药药品工艺艺档案持持有者授授权信件件副本应应需包括括申请人人、创始始人或其其他查阅阅药品工工艺档案案的持有有人。处理理和审查查政策 A有关处处理药品品工艺档档案的政政策 1药品工工艺档案案中的资资料和数数据的公公开性按按21CCFR220，221CFFR31144420(e)和和21CCFR33144300做决定定。 2药药品工艺艺档案原原

25、提交件件在收到到时进行行检查，以以判断是是否在格格式和内内容上符符合最低低的要求求，若提提交件符符合行政政规定，FFDA将将确认已已接受并并指定给给予一个个药品工工艺档案案编号。若若提交件件不完整整或不充充足，FFDA将将把它退退回给提提交人并并附有药药品工艺艺档案工工作人员员的解释释信，此此提交件件将不给给予药品品工艺档档案编号号。 B药品工工艺档案案的审查查 一个个药品工工艺档案案从不存存在被批批准或不不批准的的情况。 只有有当新药药临床试试验申请请创始人人，新药药申请、简简略的新新药申请请的中请请人，或或出口申申请，或或其他药药品工艺艺档案持持有者在在参考资资料涉及及到药品品工艺档档案时

26、，FFDA的的经办处处才会审审查药品品工艺档档案，如如所说明明的，联联合查阅阅需附有有药品工工艺档案案持有者者授权信信件的副副本。 若FDDA审查查人员发发现药品品工艺档档案中提提供的资资料有缺缺点时，则则会将叙叙述此缺缺点的信信件送给给药品工工艺档案案持有者者。同时时，FDDA将会会通知此此药品工工艺档案案资料有有关人员员以证实实药品工工艺档案案必须补补充资料料，对药药品工艺艺档案缺缺陷的主主要内容容会加以以说明，但但其细节节则仅向向药品工工艺档案案持有者者说明。当当持有者者回信FFDA经经办处提提交有关关药品工工艺档案案的所需需资料时时，持有有者也应应把此信信件的副副本送交交与药品品工艺档

27、档案有关关的人员员以及FFDA鉴鉴定此缺缺陷的检检查部门门。提交交信件应注明明：有关关缺陷已已作出说说明。药品品工艺档档案持有有者的义义务 任何更更改或增增添，包包括与批批准有关关特殊客客户的变变更，应应式二份份提交FFDA，与与以前的的提交文文件作充充分的对对照参考考，资料料应包括括有关的的日期，卷卷数，章章节及(或)页页数。 A改改变药品品工艺档档案所需需的通知知 持有者者对药品品工艺档档案中任任何更改改必须通通知每个个有关的的申请人人或创始始人(221CFFR3114，4420 (c)。通通知应在在更改前前发出，以以便使创创始人或或申请人人在需要要时对有有关的申申请书作作出补充充或修改改

28、。 B授授权可查查阅药品品工艺档档案的人人员名单单 1，药药品I艺艺档案中中需有份授权权可参与与查阅药药品工艺艺档案资资料的完完整的人人员名单单 (21CCFR33144200(d)。持持有者应应每年适适时修正正名单，修修正的名名单应包包含：持持有者姓姓名、药药品工艺艺档案编编号和修修正日期期。修正正件应该该用名称称(或代代号)对对每个人人员所授授权查阅阅的资料料加以标标 明明，并用用日期、卷卷数、页页数指出出资料的的所在处处。 2任任何个在上上一年已已被收回回授权的的人员应应用适当当的标记记加以注注明。 3如如年度内内人员名名单并无无变化，药药品工艺艺档案持持有者应应同样提提交一份份文件以以

29、说明名名单符合合目前情情况。 C每每年适时时修正内内容 在上报报原件一一年后，持持有者应应提供年年度报告告。报告告应包括括以上BB.1中中所述的的名单，并并对主二二年报告告中药品品工艺档档案各项项主题至至今的所所有更改改及增补补的资料料加以标标明。若若药品工工艺档案案的主题题没有更更改，药药品工艺艺档案持持有者应应提供一一个声明明以示药药品工艺艺档案主主题是符符合目前前情况。 不能适适时修正正药品工工艺档案案或不向向FDAA保证以以前的文文件仍符符合当前前情况者者，FDDA可能能推迟新新药临床床试验申申请、新新药申请请、出口口中请或或申请书书的修正正件或补补充件的的审阅，且且FDAA可能对对药

30、品工工艺档案案采取终终止的措措施。 D指指定代理理商 在指定定代理商商时，持持有者应应提交一一份有签签名的授授权信说说明代理理商的名名称、地地址和职职责范围围管理方方面和(或)技技术方面面)。国国外药品品工艺档档案持有有者宜委委托美国国代理商商；国内内药品工工艺档案案持有者者不须指指定代理理商或代代理人。 E所所有权的的转让 药品品I艺档档案持有有者将药药品工艺艺档案所所有权转转让给另另一方时时，应书书面通知知FDAA和受权权人。通通知书应应包含下下列内容容： 1受受让单位位名称； 2受受让单位位地址； 3受受让单位位负责人人姓名； 4。转转让有效效日期； 5转转让人员员签字； 6转转让人员员

31、用打字字机打的的姓名和和职位。 新持有有者应提提交一份份接受转转让的信信件，并并在需要要时提交交符合当当前情况况的药品品工艺档档案资料料。有关关新的所所有权的的任何更更改(如如厂地址址和各种种方法)应包括括在上述述资料内内。药品品工艺档档案的重重大改编编 持有有人要对对药品工工艺档案案做重大大改编时时，宜提提交一份份拟改写写的详细细计划，并并请求FFDA的的药品工工艺档案案部门审审查。在在重大改改编前，应应给药品品工艺档档案部门门的工作作人员有有充分时时间用以以评论和和提供建建议。药品品工艺档档案的终终止 持有者者希望终终止药品品工艺档档案时，应应向药品品工艺档档案部门门提交一一份申请请书陈述

32、述终止的的理由。地地址参见见D5aa。 申请书书应包括括一份声声明表示示该持有有者按第第章中所所述已尽尽责。 如果在在药品工工艺档案案中没有有附一份份年度适适时修正正的授权权查阅药药品工艺艺档案资资料的人人员名单单以及自自上年度度报告以以来的更更改清单单时，FFDA可可终止药药品工艺艺档案。持持有者将将会收到到FDAA终止药药品工艺艺档案的的通知。 与本文文有关的的其他指指南可向向下列地地址索取取： Leggisllatiive，PProffesssionnal，aand Connsummer Afffairrs BBrannch(HFDD3665) Cennterr foor DDrugg Evvaluuatiion andd Reeseaarchh Foood aand Druug AAdmiinisstraatioon56000 Fiisheers Lanne Rocckviillee，MDD 2008577 联邦法法规(CCFR)的复印印件可自自下列地地址购得得： Supperiinteendeent ofDDocuumennts USSGooverrnmeent Priintiing Offficee Wasshinngtoon，DDC204402 (美国国卫生及及人类服服务部 公共共卫生署署 食食品药物物管理局局 生生物评价价和研究究中心) (杨宗宗炎译)