天然药物的研究开发.ppt

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1、浙江省企业技术难题浙江省企业技术难题(08年第一批年第一批)（科技处发布）（科技处发布）浙江泰康生物科技有限公司浙江泰康生物科技有限公司：从薰衣草中提取功效成分；从薰衣草中提取功效成分；衢州天圣植物提制有限公司衢州天圣植物提制有限公司：从枳实中提取和分离鲸鱼胺；从枳实中提取和分离鲸鱼胺；浙江久红酒业有限公司浙江久红酒业有限公司：杨梅天然色素提取技术；杨梅天然色素提取技术；江山市竹木加工产业科技创新中心江山市竹木加工产业科技创新中心：竹材三剩物提取香料。竹材三剩物提取香料。尖峰天然产物研究开发有限公司尖峰天然产物研究开发有限公司主打产品：葡萄籽提取物 获得专利：用苹果皮渣提取苹果多酚的生产工艺

2、从蔷薇科植物的根皮枝叶及榨汁废料中提取根皮苷的工艺 从黑豆皮中提取花色苷的方法 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 原花青素B2的提取方法 含有矢车菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制备方法及应用 矢车菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法孟昭礼孟昭礼莱阳农学院莱阳农学院蚂蚁不上银杏树蚂蚁不上银杏树获获5项国家发明专利。项国家发明专利。“银果银果”生产技术于生产技术于1999年以年以500万元万元转让转让给山东京蓬生物药业股份有限公司。给山东京蓬生物药业股份有限公司。“仿生安仿生安”,2006年年5月月6日日,以以600万元万元的总的总价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业

3、集团。人人工工模模拟拟化化合合物物1-对对羟羟基基苯苯基基丁丁酮酮及及其其合合成成方方法法和和用用途途人人工工模模拟拟化化合合物物邻邻丙丙烯烯基基苯苯酚酚及及其其合合成成方方法法和和用用途途 涂国全涂国全江西农业大学江西农业大学南昌霉素中试南昌霉素中试300万元万元梅岭霉素专利技术梅岭霉素专利技术220万元万元转让给山东胜利股份有限公司转让给山东胜利股份有限公司基础研究基础研究http:/国家自然科学基金委员会国家自然科学基金委员会 Bacterial Protection of Beetle-Fungus MutualismScience,2008,322,63.Published on O

4、ct.3第十一章第十一章天然药物的研究开发天然药物的研究开发一、天然药物的研究开发形式一、天然药物的研究开发形式1、研研究究文文献献资资料料或或调调研研民民间间用用药药或或通通过过现现代代药药理理学学筛筛选选研研究究，发发现现某某种种动动物物、植植物物或或微微生生物具有药用价值物具有药用价值，然后将其开发成新药。，然后将其开发成新药。2、根根据据动动植植物物亲亲缘缘关关系系，寻寻找找含含有有某某类类药药用用成分的动植物，将其开发成新药。成分的动植物，将其开发成新药。例如：从三颗针中发现黄连素例如：从三颗针中发现黄连素三颗针三颗针3、将将临临床床疗疗效效明明确确的的经经典典方方、经经验验方方或或

5、药药效效学学研研究究证证明明具具有有开开发发价价值值的的中中药药复复方方开开发发成成新新药药，或或对对现现有有剂剂型型进进行行改改造造（目目前前最最多多！）。如如：口服液改为片剂、注射剂等。口服液改为片剂、注射剂等。4、将将有有效效成成分分业业已已明明确确的的药药用用有有效效部部位位开开发发成成新药。新药。地地奥奥心心血血康康：为为薯薯蓣蓣科科植植物物黄黄山山药药及及穿穿龙龙薯薯蓣的根茎提取物，防治心绞痛。蓣的根茎提取物，防治心绞痛。银杏叶制剂银杏叶制剂：治疗心脑血管疾病。治疗心脑血管疾病。5、通过研究具潜在药用价值的、通过研究具潜在药用价值的先导化合物先导化合物的构效关系，按国际惯例将其开发

6、为新药。的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。例如：蒿甲醚、例如：蒿甲醚、-甲基地高新等。甲基地高新等。先先导导化化合合物物：有有一一定定的的生生物物活活性性，但但因因其其活活性性不不够够显显著著或或毒毒副副作作用用较较大大，无无法法将将其其开开发发成成新新药药的的具有潜在药用价值的化合物。具有潜在药用价值的化合物。二、天然药物研究开发的三个阶段二、天然药物研究开发的三个阶段 1 1、临床前研究、临床前研究 选定研究对象；选定研究对象；收集原料收集原料 筛选活性筛选活性 分离追踪活性成分、确认结构分离追踪活性成分、确认结构 动物试验动物试验急性毒性试验急性毒性试验长期毒性试验长期毒性试验 特殊

7、毒性试验特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）（致畸、致癌、致突变）药代动力学试验药代动力学试验处方及工艺研究处方及工艺研究临床及生产用临床及生产用药品质量研究药品质量研究 原料及制剂原料及制剂 稳定性研究稳定性研究生物利用度生物利用度或溶出度试验或溶出度试验 制剂工业制剂工业 化研究化研究资源调查研究资源调查研究栽培研究栽培研究 组织培养组织培养人工合成人工合成 原料保障原料保障 供应研究供应研究2、临床试验研究临床试验研究期临床试验期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。初步临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及随机盲法对照临床试验。

8、对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、试生产阶段试生产阶段期临床试验期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。原则，进一步评价有效性、安全性。三、天然药物中三、天然药物中生物活性成分生物活性成分的研究方法的研究方法（一（一)天然药物及中药中天然药物及中药中原生原生生物活性成分生物活性成分的研究的研究（二（二)天然药物及中药中天然药物及中药中前体前体活性成分活性成分的研究的研究（三（三)血清血清化学与化学与血清血清药理学药理学（四（四)天然药物中生物活性成分研究需要注

9、意的几个问题天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题 1 1特别注重知识产权的保护。特别注重知识产权的保护。2 2活活性性测测试试方方法法选选择择的的正正确确与与否否是是活活性性追追踪踪分分离离能能否否取取得成功的关键。得成功的关键。试试验验模模型型可可以以有有整整体体动动物物、器器官官、组组织织、细细胞胞、酶酶或或受受体体以以及及体体内内生生物物活活性性物物质质等等。追追踪踪分分离离成成分分用用体体外外的的方方法法。但但是是有有时时这这种种体体外外活活性性测测试试方方法法所所得得结结果果与与药药物物实实际际在在体体内内的的作作用用并并不不平平行行，故故实实践践中中也也应应予以注意予以注意

10、。3 3确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。这这是是追追踪踪分分离离活活性性化化合合物物的的前前提提。为为了了确确保保活活性性成成分分离离工工作作在在可可靠靠的的基基础础上上进进行行，对对供供试试天天然然药药物物或或中中药药有有时时须须采采用用多多项项指指标标、体体内内外外进进行行测测试试加加以以确确认。认。例例 美国国立癌症研究中心筛选美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法植物或动物粗提取物方法本方法的优点是：本方法的优点是：活活性性低低或或含含量量少少的的化化合合物物不不至至于于丢失丢失增加了检出新

11、化合物的机会；增加了检出新化合物的机会；可能分离得到不同作用机制的化可能分离得到不同作用机制的化合物合物 J NATL CANCER I：15.6784.4.在众多生物活性中力求找出最本质的作用在众多生物活性中力求找出最本质的作用 天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪

12、分离出目的活性成分或甚至有效成分。试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。中药或天然药物名称 生理活性活性筛选体系 目标活性物质 乌头 (Aconitum spp.)强心强心、利尿兴奋、镇痛镇痛Yagi-Hartung法（离体蛙心）去甲基乌药碱去甲基乌药碱（Higenamine)乌头碱类乌头碱类大黄（Rheum coreanum及R.palmatum的杂交种）健胃、缓泻缓泻 致泻活性(小鼠)番泻苷番泻苷 (sennoside)(sennoside)茵陈蒿 (Artemisia capillaris)利胆、抗炎 胆汁分泌促进作用 茵陈色原酮 (capillarisin)等 贝(日本

13、产)(Babylonia japonica)口渴、视力减退、瞳孔散大瞳孔散大、言语障碍、便秘 atropine定量法（小鼠散瞳率试验)surugatoxin软紫草 (Arnebia euchroma)止血、抗炎抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性 arteriolearnibinonearnebifuranone shikonins类类 5 5注意正确比较并判断各个馏分的活性注意正确比较并判断各个馏分的活性 分离过程中总是按分离过程中总是按“等剂量不等强度原则等剂量不等强度原则”对每一阶段对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活得到的馏分进行活性定量评

14、估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。一般，性最强馏分。一般，如与母体比较，所得几个子体活性强如与母体比较，所得几个子体活性强弱参差不齐，则示活性分离与物质分离平行，预示可能得弱参差不齐，则示活性分离与物质分离平行，预示可能得到良好的分离效果；到良好的分离效果；如某个子体活性显著增强，则示分离如某个子体活性显著增强，则示分离过程中可能除去了某种拮抗作用物质；过程中可能除去了某种拮抗作用物质；如果所得各个子体如果所得各个子体活性均明显减弱，则提示活性成分可能分解、流散、或因活性均明显减弱，则提示活性成分可能分解、流散、或因吸附剂发生不可逆吸附所致，或因该药的活性原本为多组吸附剂发生不可逆吸附所致

15、，或因该药的活性原本为多组分的综合作用分的综合作用(相加或相乘相加或相乘)，故分离后反而导致活性的减，故分离后反而导致活性的减弱或丧失。弱或丧失。具体问题宜作具体分析，并在查明原因后采取具体问题宜作具体分析，并在查明原因后采取相应对策处理。相应对策处理。母体母体 ABC 例一例一 青蒿素的构效关系研究青蒿素的构效关系研究 例二例二 紫杉醇的发现紫杉醇的发现 1971年：提取分离，结构确定，活性确认1975-76年：在多种瘤株上实验有效；1977年：临床前研究；1979年：作用机理探明；1982年：期临床实验；1985-86年：期临床实验(卵巢癌)；1986年：紫杉醇侧链的全合成；1988年：紫杉醇半合成；1990-93年：侧链合成方法的改进；1992年：FDA批准；1994年：首次全合成。