内分泌与临床内分泌学.ppt

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1、总论总论内分泌与临床内分泌学内分泌与临床内分泌学一 腺体内分泌学的研究腺体内分泌学的研究二二组织内分泌学的研究组织内分泌学的研究三三分子内分泌学的研究分子内分泌学的研究 激素的作用机制激素的作用机制 一一肽类、生物胺和前列腺素肽类、生物胺和前列腺素膜受体与膜受体与cAMP为第二信使的激素为第二信使的激素膜受体与膜受体与IP3、Ca2+为第二信使的激素为第二信使的激素胰胰岛岛素素、膜膜受受体体、第第二二信信使使不不明明的的激激素素二二类固醇等核受体类固醇等核受体(胞内受体胞内受体)激素激素 内分泌系统功能调节内分泌系统功能调节 神神经经和和内内分分泌泌系系的的相互调节相互调节内内分分泌泌系系统统

2、的的反反馈馈调节调节免免疫疫系系统统与与内内分分泌泌功能功能内分泌病的分类内分泌病的分类 一一下丘脑下丘脑二二垂体垂体三三甲状腺甲状腺四四甲旁腺甲旁腺五五肾上腺肾上腺六六胰岛胰岛七七性腺性腺八八肾脏肾脏九九异位内分泌综合症异位内分泌综合症 十十十十多发性内分泌疾病多发性内分泌疾病 内分泌诊断原则内分泌诊断原则 内分泌防治原则内分泌防治原则 第一章第一章总论总论内分泌系统内分泌系统1、传统概念：无管道输送激素的腺体、传统概念：无管道输送激素的腺体 垂体垂体甲状腺（肾上腺、性腺、乳腺、骨）轴系甲状腺（肾上腺、性腺、乳腺、骨）轴系概念概念 2、现代认为：、现代认为：生殖衰老生殖衰老1）人体内分泌腺）

3、人体内分泌腺 代谢过程代谢过程 体内环境稳定体内环境稳定 脏器功能脏器功能 适应外界变化适应外界变化 生长发育生长发育 维持生命维持生命 2 2）某些脏器）某些脏器内分泌组织内分泌组织体液调节系统体液调节系统 3 3、范围：内科、范围：内科 内分泌学与临床内分泌学内分泌学与临床内分泌学 分泌学的发展史分泌学的发展史 历历史史：早早在在公公元元前前400年年黄黄帝帝内内经经已已有有“消消渴渴”“消消痒痒”等等记记载载。春春秋秋战战国国已已有有瘿瘿瘤瘤的的描描述述，应应用用海海藻藻等等中中药药治治疗甲状腺肿，近百年分为三个阶段：疗甲状腺肿，近百年分为三个阶段：1：19世世纪纪初初腺腺体体内内分分泌

4、泌学学研研究究（发发展展缓缓慢慢，距距今今230年前），单纯性甲状腺肿年前），单纯性甲状腺肿瘿。瘿。2：20世纪世纪60年代年代组织内分泌学的研究组织内分泌学的研究3：20世纪世纪80年代年代分子内分泌学的研究分子内分泌学的研究1 1、内分泌学的研究（、内分泌学的研究（1849-1849-19591959）经典内分泌学的研究经典内分泌学的研究内容：内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素内容：内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素内容：内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素内容：内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素 1）切除腺体）切除腺体 功能低下功能低下 从该腺体中提纯激素替代治疗从该腺体中提纯激素替代治疗 替代过

5、度功能亢进替代过度功能亢进2 2）激素的生化、生理、药理性能和制备其衍生物某方面的研究）激素的生化、生理、药理性能和制备其衍生物某方面的研究3）主要腺体：垂体主要腺体：垂体 甲状腺甲状腺T3、T4 性腺性腺E2、T、P 肾上腺肾上腺F、醛固酮、去甲肾上腺素、醛固酮、去甲肾上腺素、肾上腺素肾上腺素 乳房乳房泌乳泌乳 骨骼骨骼 生长发育生长发育皮肤皮肤 色素、毛发等色素、毛发等2、组织内分泌学、组织内分泌学 2020世世世世纪纪纪纪6060年年年年代代代代后后后后，放放放放射射射射免免免免疫疫疫疫和和和和免免免免疫疫疫疫细细细细胞胞胞胞化化化化学学学学鉴鉴鉴鉴定定定定（放放放放免免免免应应应应用用

6、用用，6060年年年年代代代代后后后后）APUDAPUD系统。系统。系统。系统。3、分子内分泌学、分子内分泌学 激素的作用机制激素的作用机制 一、据受体激素分两大类一、据受体激素分两大类 类类 类类 受体受体 质膜受体质膜受体 核受体核受体 溶性溶性 水溶性水溶性 脂溶性，载运蛋白脂溶性，载运蛋白结合结合 第二信使第二信使 CAMP、钙、钙、IP3 自身（激素自身（激素+受体）受体）半衰期半衰期 短，分钟计短，分钟计长达数小时长达数小时 种类种类 多肽蛋白质（含糖蛋多肽蛋白质（含糖蛋白）、儿茶酚胺类白）、儿茶酚胺类 类固醇类固醇 二、二、肽、蛋白质、儿茶酚胺类肽、蛋白质、儿茶酚胺类第二信使第二

7、信使 激素激素CAMP CRH胰高血糖素胰高血糖素 LPH（促脂解激素）（促脂解激素）CTGHIH 2-能儿茶酚胺能儿茶酚胺LH、FSH、HCGADH-能儿茶酚胺能儿茶酚胺PTHACTHAT2MSH钙、钙、IP3钙钙+IP3GnRH（促性腺激素）（促性腺激素）胆囊收缩素胆囊收缩素Vasopressin（加压素）（加压素）胃泌素胃泌素AT乙乙酰酰胆胆碱碱 1-能能儿儿茶茶酚酚胺胺 不明不明 GHPRL INS催催产产素素 成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子IGF、神神经经生生长长因因子子（NGF）表表皮皮生生长长因因子子（EGF）血小板生长因子（血小板生长因子（EDGF）核受体核受体激素受体激

8、素受体 E21，25（OH）2-D3 FTT3、T4P 维甲酸维甲酸醛固酮醛固酮三、膜受体三、膜受体 大大部部分分激激素素为为质质膜膜受受体体，为为整整合合蛋蛋白白分分子子的的大大部部分分嵌嵌入入膜膜内内，与与部部分分糖糖链链突突出出膜外侧（激素识别区）。膜外侧（激素识别区）。1、结合特点、结合特点 1)专一性：与专一的受体结合产生作用，原则上只有一种激素与一种专一性：与专一的受体结合产生作用，原则上只有一种激素与一种受体结合，少数非此：肾上腺素和去甲肾上腺素对不同的靶细胞则有受体结合，少数非此：肾上腺素和去甲肾上腺素对不同的靶细胞则有、等受体，与不同受体结合产生不同的效应。同一靶细胞受体与等

9、受体，与不同受体结合产生不同的效应。同一靶细胞受体与不同激素结合产生相同的效应不同激素结合产生相同的效应。2)高度亲和力：激素在细胞外液中浓度只有高度亲和力：激素在细胞外液中浓度只有10-8-12mmol/L，靶细胞，靶细胞能对微小的改变做出迅速的明显反应，排除诸多的高浓度大分子的蛋能对微小的改变做出迅速的明显反应，排除诸多的高浓度大分子的蛋白等干扰。白等干扰。3)结合反应的可逆性结合反应的可逆性 4)结合可饱和性：在一定范围内激素浓度升高，与受体结合增多，效结合可饱和性：在一定范围内激素浓度升高，与受体结合增多，效应增强，达到一定程度饱和。此时，浓度继续升高，结合不增多。应增强，达到一定程度

10、饱和。此时，浓度继续升高，结合不增多。2、膜受体激素调节原理、膜受体激素调节原理 化学本质化学本质蛋白质、多肽、儿茶酚胺类（第一蛋白质、多肽、儿茶酚胺类（第一信使）信使）激素与受体结合激素与受体结合复合物，受体构象复合物，受体构象改变改变触发鸟苷酸结合蛋白（触发鸟苷酸结合蛋白（guanylatebindingprotein,简称简称G蛋白）（蛋白）（G，Gs）与）与GPT结合，生成结合，生成G-GTP，为，为GTP的活化形式的活化形式 可可激活或抑制细胞内测缘的腺苷酸环化酶激活或抑制细胞内测缘的腺苷酸环化酶（adenylatecyclase,AC）催化）催化ATP产生第二信产生第二信使使CAM

11、P一系列反应一系列反应效应（激素的作用）效应（激素的作用）。以以 上上 为为 E.Sutherlad50年年 代代 提提 出出 的的：Secondmessengertheory第二信使学说。第二信使学说。肾上腺与膜肾上腺与膜肾上腺与膜肾上腺与膜 2 2受体结合时，能抑制受体结合时，能抑制受体结合时，能抑制受体结合时，能抑制ACAC活性，使活性，使活性，使活性，使CAMPCAMP减少。减少。减少。减少。肾上腺与膜肾上腺与膜肾上腺与膜肾上腺与膜 受体结合时，能使受体结合时，能使受体结合时，能使受体结合时，能使ACAC活性升高，使活性升高，使活性升高，使活性升高，使CAMPCAMP增多增多增多增多前

12、者为抑制性（前者为抑制性（前者为抑制性（前者为抑制性（inhibitory,I,Hi,Gi,Riinhibitory,I,Hi,Gi,Ri）后者为兴奋性（后者为兴奋性（后者为兴奋性（后者为兴奋性（stimutory,S,Hs,Gs,Rsstimutory,S,Hs,Gs,Rs）Hs Hi GTP GTP GDP-s s 、GDP-1 1 无活性无活性 GDPGDP无活性无活性 AC GDP-s sGDP-i i()()ATPcAMP受体的结构与功能受体的结构与功能 与激素结合与激素结合受体功能受体功能 传导信息传导信息 传递信息的机制和方式传递信息的机制和方式 受体本身构成离子通道受体本身构成

13、离子通道 当当结结合合域域与与配配体体结结合合后后受受体体变变构构使使通通道道关关闭闭或或开开放放，引引发发或或阻阻断断阳阳离离子子或或阴阴离离子子的的流流动动 传递信息。传递信息。如：如：乙酰胆碱受体：神经元的烟碱型（乙酰胆碱受体：神经元的烟碱型（N型）型）乙酰胆碱受体，由乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边型排个亚基在细胞膜内呈五边型排列，围成离子通道，当它与乙酰胆碱结合时，膜列，围成离子通道，当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离子（钠离子）内流，引起通道开放，膜外的阳离子（钠离子）内流，引起突触后膜的电位变化。突触后膜的电位变化。氨基丁酸受体有氨基丁酸受体有A、B两种亚型。两

14、种亚型。2、受体、受体G蛋白蛋白效应蛋白质型效应蛋白质型 各各种种信信息息物物质质与与细细胞胞受受体体结结合合后后受受体体变变构构激激活活效效应应蛋蛋白白质质（酶酶或或其其他他蛋蛋白白质质）催催化化一一些些小小分分子子化化学学物物质质（第第二二信信使使，真真核核细细胞胞内内为为G蛋蛋白白）进进入入细细胞胞液液内内引引起起相相应应生物效应。生物效应。H+R后后 G蛋白蛋白三聚体三聚体1）可结合）可结合调节调节亚亚鸟苷酸鸟苷酸基的功能基的功能GDPGTP2）GTP酶活性，酶活性，可水解可水解GTPG蛋白蛋白受体激活受体激活GDP无活性三聚体无活性三聚体G蛋白蛋白GTP 游离使激素受体分离游离使激素

15、受体分离G蛋白蛋白 GTP GTP 激活激活AC CAMPAC CAMP 产生第二信使效应产生第二信使效应胰岛素样胰岛素样生长激素生长激素肽类激素肽类激素神经递质神经递质生长因子生长因子催乳素催乳素神经递质神经递质氨基酸氨基酸细胞因子细胞因子前列腺素前列腺素含内在激酶含内在激酶与激酶连接与激酶连接偶联偶联G蛋白蛋白配基把闸的配基把闸的的受体的受体的受体的受体的受体的受体离子通道离子通道 酪氨酸激酶酪氨酸激酶受体外受体外AC、AG 丝氨酸激酶丝氨酸激酶酪氨酸激酶酪氨酸激酶磷脂酶磷脂酶C 苏氨酸激酶苏氨酸激酶底物底物第二信使第二信使cAMP、IP3Ca2+、Na+cGMP、Ca2+、DAGK+、C

16、l+蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化磷酸化介导的生物作用磷酸化介导的生物作用 非磷酸化介非磷酸化介导生物作用导生物作用酶活性增强或抑制酶活性增强或抑制DNA和和RNA合成合成,蛋白合成蛋白合成膜功能膜功能:葡萄糖葡萄糖,氨基酸转运氨基酸转运,细胞生长和分化细胞生长和分化膜表面受体作用机制膜表面受体作用机制 激素激素 图1 膜反应膜反应 膜膜生物效应生物效应IP3：三磷酸甘油：三磷酸甘油Tyr-P：酪氨酸蛋白激酶：酪氨酸蛋白激酶 DAG：二脂酰甘油，激活蛋白激酶：二脂酰甘油，激活蛋白激酶C第二信使第二信使环磷腺苷、钙环磷腺苷、钙、DAG、Tyr-P环鸟腺苷、环鸟腺苷、

17、IP3 酶抑制或激活酶抑制或激活 蛋白质合成蛋白质合成核内核内DNA、RNA合成合成细胞运输3、受体、受体酪氨酸蛋白激酶型酪氨酸蛋白激酶型 胰胰岛岛素素、生生长长因因子子的的受受体体本本身身具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋 白白 激激 酶酶 活活 性性(tyrosine kinase)，有有跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白、胞胞外外部分结合区。部分结合区。图二类别：类别：受体激素受体激素G蛋白耦联受体蛋白耦联受体配体：配体：胰岛素、胰岛素、多肽、生物胺多肽、生物胺生长因子生长因子 、前列腺素、前列腺素HHRRG效效应应物物酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶磷酸化介导作用磷酸化介导作用蛋白激蛋白激酶酶第二信使第二信使NH

18、3 NH3 S-S富含半胱氨富含半胱氨NH3S-SS-SNH3酸域酸域COOCOOP-TyrP-Tyr Tyr-PTyr-P P-TyrP-Tyr 酪氨酸蛋白激酶域酪氨酸蛋白激酶域 Tyr-P Tyr-P COOCOO COO COO 胰岛素受体模式胰岛素受体模式 4受体转录因子型受体转录因子型细胞内受体（类细胞内受体（类固醇、甲状腺激素）固醇、甲状腺激素）受体受体C端有结合区，邻近该结合域有端有结合区，邻近该结合域有N端端DNA结合域，共结合域，共60个氨基酸组成。个氨基酸组成。作用机理受体受体 调控区（易变）调控区（易变）结合区（高度保守）结合结合区（高度保守）结合DNA二个锌指形成蛋白表

19、面，二个锌指形成蛋白表面，与激素结合前，与热休克蛋白与激素结合前，与热休克蛋白 结合结合结合激素后，热休克蛋白解离结合激素后，热休克蛋白解离受体激活受体激活激活激素的启动因子激活激素的启动因子结合区结合区+热休克蛋白热休克蛋白 R R 调控区调控区 促进转录，促进转录，mRNA mRNA H H 受体构象改变、激活受体构象改变、激活 转录、转录、mRNAmRNA形成形成 核受体的作用机制核受体的作用机制 图三 类固醇激素类固醇激素 膜内受体膜内受体 mRNA 蛋白质合成蛋白质合成 T T3 3、T T4 4 维甲酸维甲酸 三胞内受体激素的调节三胞内受体激素的调节 主主要要激激素素类类固固醇醇激

20、激素素：E、P、T、1,25(OH)2D3、F、Aldo胺胺类类：甲甲状状腺腺激激素素、维甲酸（受体存在于细胞浆内）维甲酸（受体存在于细胞浆内）激激素素为为脂脂溶溶性性，自自由由通通过过细细胞胞膜膜，在在 细细 胞胞 中中 与与 受受 体体 结结 合合 刺刺激激受受体体变变构构有有活活性性的的激激素素受受体体复复合合物物进进入入核核中中，识识别别染染色色质质上上DNA区区段段并并与与其其结结合合基基因因活活化化促促进进特特异异mRNA转转录录增增进进效效应应蛋蛋白白或酶的合成。或酶的合成。H+代谢应答代谢应答蛋白酶蛋白酶mRNAmRNA转录转录R类固醇激素的作用机制类固醇激素的作用机制 细胞质

21、细胞质细胞核受体细胞核受体结合结合类固醇类固醇活化的类固醇活化的类固醇反应元件反应元件mRNA受体复合物受体复合物染色质染色质DNA前体前体类固醇类固醇受体受体类固醇复合体类固醇复合体mRNA结合和转位结合和转位mRNA粗面内质网粗面内质网核糖体核糖体生物反应生物反应蛋白合成蛋白合成类固醇激素及甲状腺激素、维甲酸类促类固醇激素及甲状腺激素、维甲酸类促进蛋白质及酶的合成进蛋白质及酶的合成 激素激素 靶组织合成蛋白质或酶靶组织合成蛋白质或酶 糖皮质激糖皮质激素素 肝：酪氨酸转氨酶、色氨酸加氧酶肝：酪氨酸转氨酶、色氨酸加氧酶肝及视网膜：谷氨酸合成酶肝及视网膜：谷氨酸合成酶 肾：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶肾

22、：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶输卵管：卵清蛋白输卵管：卵清蛋白 垂体：前阿片黑皮素原垂体：前阿片黑皮素原 雌激素雌激素 输卵管：卵清蛋白、溶菌酶输卵管：卵清蛋白、溶菌酶肝：肝：Apo-VLDL 孕酮孕酮 输卵管：卵清蛋白、抗生物素蛋白输卵管：卵清蛋白、抗生物素蛋白子宫：子宫珠蛋白子宫：子宫珠蛋白 雄激素雄激素 前列腺：醛缩酶前列腺：醛缩酶 肾：肾：-葡糖苷酸酶葡糖苷酸酶 输卵管：清蛋白输卵管：清蛋白 1,25(OH)2D3 肠：钙结合蛋白肠：钙结合蛋白 甲状腺素甲状腺素 肝：甲酰磷酸合成酶、苹果酸酶肝：甲酰磷酸合成酶、苹果酸酶 垂体：生长素垂体：生长素 内分泌系统的功能调节内分泌系统的功能调节 一、一

23、、神经和内分泌系统的相互调节神经和内分泌系统的相互调节 神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统CRHACTH下丘脑下丘脑垂体后叶垂体后叶GRH、GHIHGH调节调节GnRHLH、FSHNE、DA、Ach、5-HT肿瘤肿瘤性早熟性早熟甲状腺激素下降甲状腺激素下降呆小呆小 F减少减少激动激动 二、内分泌系统的反馈调节二、内分泌系统的反馈调节 下丘脑、垂体、靶腺激素下丘脑、垂体、靶腺激素下丘脑下丘脑TRH兴奋，分泌激素增多兴奋，分泌激素增多（+）()后者反作用于垂体和下丘脑后者反作用于垂体和下丘脑垂体垂体TSH对相应激素起兴奋作用为正反馈对相应激素起兴奋作用为正反馈（+）()对相应激素起兴奋作用为负反

24、馈对相应激素起兴奋作用为负反馈甲状腺甲状腺T3、T4三、免疫系统与内分泌系统三、免疫系统与内分泌系统免疫球蛋白、淋巴因子、细胞因子、白介免疫球蛋白、淋巴因子、细胞因子、白介素、素、ACTH、皮质醇、皮质醇神经、内分泌、免疫三个系统神经、内分泌、免疫三个系统.内分泌病的分类内分泌病的分类 功能功能亢进亢进减退减退部位部位原发性原发性继发性继发性病因：遗传、自身免病因：遗传、自身免疫、炎症、肿瘤、手疫、炎症、肿瘤、手术、放射等术、放射等一、下丘脑：功能性、器质性一、下丘脑：功能性、器质性 二、垂体二、垂体 下丘脑下丘脑垂体性尿崩症垂体性尿崩症下丘脑下丘脑神经垂体病神经垂体病抗抗ADH分泌失调症分泌

25、失调症功能亢进：巨人症、肢端肥大功能亢进：巨人症、肢端肥大症症腺垂体腺垂体垂体侏儒症垂体侏儒症功能减退功能减退席汉氏、西蒙氏席汉氏、西蒙氏垂体瘤垂体瘤空泡蝶鞍空泡蝶鞍三、甲状腺三、甲状腺 功能性亢进、减退功能性亢进、减退单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿甲状腺炎甲状腺炎急性急性亚急性亚急性慢性淋巴细胞性慢性淋巴细胞性甲状腺结节和肿瘤甲状腺结节和肿瘤甲状腺先天性缺陷、异位、畸形甲状腺先天性缺陷、异位、畸形四、甲状旁腺四、甲状旁腺 甲旁亢甲旁亢甲旁减甲旁减假性甲旁减假性甲旁减 五、肾上腺五、肾上腺 急性：危象急性：危象皮质疾病皮质疾病减退减退慢性：慢性：Addisons糖皮质激素糖皮质激素亢进：亢进：C

26、ushings盐皮质激素：原发性醛固酮增多症盐皮质激素：原发性醛固酮增多症性激素：先天性性激素：先天性六、胃肠、胰岛六、胃肠、胰岛 DM胰岛素瘤胰岛素瘤胰高血糖瘤胰高血糖瘤胃泌素瘤胃泌素瘤舒血管肠肽瘤舒血管肠肽瘤生长抑素瘤生长抑素瘤类钙类钙七、卵巢七、卵巢 囊肿、肿瘤囊肿、肿瘤 八、睾丸八、睾丸 减退减退 肿瘤肿瘤 八、肾脏八、肾脏 Batters 肾素瘤肾素瘤十、非内分泌瘤引起的异位激素分泌十、非内分泌瘤引起的异位激素分泌综合症综合症 十一、多发性内分泌病十一、多发性内分泌病多内分泌腺肿瘤多内分泌腺肿瘤型型Wermer综合症综合症型型 Sipple综合症综合症型型 神经节瘤伴类马凡征神经节瘤

27、伴类马凡征 多腺体自身免疫病多腺体自身免疫病Schmidr综合症：甲减综合症：甲减+糖尿病糖尿病+Addisons 内分泌病诊断原则内分泌病诊断原则 一、功能诊断一、功能诊断症状症状+体征体征实验室：实验室：1）代谢紊乱证据）代谢紊乱证据2）激素分泌异常）激素分泌异常3）内分泌动态功）内分泌动态功能试验能试验放射性同位素放射性同位素细胞穿刺细胞穿刺骨密度仪测定骨密度仪测定二、定位诊断二、定位诊断 同位素扫描同位素扫描 CT、MRIB超超三、病因诊断三、病因诊断 免疫学鉴定免疫学鉴定 组织病理鉴定组织病理鉴定 细胞染色体、细胞染色体、HLA鉴定遗传基因鉴定遗传基因 内分泌疾病防治原则内分泌疾病防

28、治原则 多切、少补多切、少补 2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdL

29、aI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-

30、x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTi

31、QfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQhQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F

32、3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qY

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