药物化学-3-1-3-2拟胆碱药和抗胆碱药教案资料.ppt

《药物化学-3-1-3-2拟胆碱药和抗胆碱药教案资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学-3-1-3-2拟胆碱药和抗胆碱药教案资料.ppt（33页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、http:/药物化学-3-1-3-2拟胆碱药和抗胆碱药http:/拟胆碱药拟胆碱药（Cholinergic Drugs）拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分为作用于胆碱受体的为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂（如（如毛果芸毛果芸香碱香碱）和作用于胆碱酯酶的）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（如如毒毒扁豆碱、新斯的明扁豆碱、新斯的明等）等）。胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱受体兴奋，而乙酰胆碱作用

2、于胆碱受体以后，产受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，也是属于拟胆碱药。也是属于拟胆碱药。http:/ 用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及如心率减慢、瞳孔缩小、血

3、管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血管痉挛性疾病等管痉挛性疾病等.拟胆碱药临床用途拟胆碱药临床用途3http:/胆碱受体主要分为两类：胆碱受体主要分为两类：一类称为毒蕈碱受体（一类称为毒蕈碱受体（M受体）；受体）；一类称为烟碱受体（一类称为烟碱受体（N受体）。受体）。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂4http:/由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。乙酰胆碱结构乙酰胆碱结构5http:/1.三甲铵基的阳离

4、子，是活性所必须的基团，如三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果把果把这一部分的三甲胺基的基团加大这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加大把甲基的位阻加大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，加，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，加大了他的结构，活性就会减弱。大了他的结构，活性就会减弱。2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也会下降；把乙基上的会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量用苯环来代替或用较大分子量的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；把的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；把甲基变成胺

5、基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性下降甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间比较长，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间比较长的化合物。的化合物。乙酰胆碱构效关系乙酰胆碱构效关系6http:/3.中间的亚基桥部分是中间的亚基桥部分是2个个C原子，且只有原子，且只有2个个C原原子时，活性最好，如果延长，随道子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加，原子数的增加，它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，可使作用延长，

6、如甲基取代在右边，使他可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的作样的作用减小，而用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止酯样作用能够保留，如在左边除阻止酯酶的水解以外，酶的水解以外，N样作用大大减弱，而样作用大大减弱，而M样作用大样作用大大增强，可以看出，在左边取代是大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在右边活性，在右边取代是取代是N活性。活性。乙酰胆碱构效关系乙酰胆碱构效关系7http:/结构特点：结构特点：1.五个稠杂环组成的刚性分子五个稠杂环组成的刚性分子.2.B/C环顺式拼合环顺式拼合;C/D环反式拼合环反式拼合;C/E环顺式拼环顺式拼 合合;B环就是夹在环就是夹在A环和环和C环

7、之间环之间.3.有有5个手性个手性C原子：原子：C5-R构型，构型，C6-S构型，构型，C9-R 构型构型,C 13-S构型构型,C 14-R构型构型.天然吗啡为左旋体天然吗啡为左旋体.理化性质理化性质:1.酸碱两性酸碱两性:酚羟基呈酸性酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性叔胺呈碱性.http:/卡巴胆碱卡巴胆碱(Carbachol)氯贝胆碱氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)乙酰胆碱结构改造得到的激动剂乙酰胆碱结构改造得到的激动剂9http:/卡巴胆碱卡巴胆碱 由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲核由氨基取代了乙酰胆碱的甲

8、基，使得羧基的亲核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有比性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服，主较长的作用时间，临床应用中间，可以口服，主要是作用于要是作用于M受体，对受体，对M受体和受体和N受体都有作用，受体都有作用，毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。10http:/氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱 是在酯基的左边引入是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶对个甲基，他的阻止酯酶对乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚也乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚也提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他是提到在这个位置上（

9、左边）引入甲基以后，他是以以M样作用为主，样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择性样作用就会减弱，他是选择性的的M受体激动剂，由于这边引入了受体激动剂，由于这边引入了1个手性个手性C原子，原子，S构型比构型比R构型要强构型要强240倍。倍。11http:/氯贝胆碱氯贝胆碱 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基代结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基代替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个甲替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个甲基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作用，样作用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的

10、R构型与构型与S构型之间的作用差别比较大。构型之间的作用差别比较大。12http:/天然产物中的拟胆碱药天然产物中的拟胆碱药毛果云香碱（毛果云香碱（pilocarpine）有有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个个咪唑环，内酯环。内酯环是一个丁内酯，他丁内酯，他又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮，又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮，用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心，用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心，具有旋光性（临床上用右旋体），具有旋光性（临床上用右旋体），3位是位是S，4位是位是R，3位有个乙基，位有个乙基，4位是一个位是一个1-甲基咪唑基甲基咪唑基-5甲

11、基甲基二氢呋喃酮。二氢呋喃酮。化学名：（化学名：（3R，4S）-3-乙基乙基-4-（1-甲基咪唑基甲基咪唑基-5）甲基）甲基-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品.13http:/毛果云香碱水解毛果云香碱水解 （1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他的活性消失。的活性消失。（2）在）在3位和位和4位有位有2个手性中心，加热情况下会发生个手性中心，加热情况下会发生差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性差向异构化，生成异毛果云香碱，它没

12、有生物活性。14http:/差向异构化差向异构化 当有多个手性中心时，其中只有当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产个手性中心产生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手个手性中心，只有性中心，只有1个个3位的手性中心发生了变化。位的手性中心发生了变化。15http:/胆碱酯酶的抑制剂胆碱酯酶的抑制剂 乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷氨酸

13、类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键，乙形成氢键，乙酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。16http:/胆碱酯酶的抑制剂胆碱酯酶的抑制剂1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（毒扁豆碱（Physostigmine）从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临

14、床，其拟从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟胆碱作用比乙酰胆碱要大胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治疗倍，临床上也是用于治疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的水青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物），合溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物），合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个三成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个三环结构并不是活性所必须。环结构并不是活性所必须。17http:/经改造得到的胆碱酯的抑制剂经改造得到的胆碱酯的抑制剂 溴新斯的明（溴新斯的明（Neostigmine Bromid

15、e）溴吡斯的明（溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide）芾吡溴铵芾吡溴铵（Benzpyrinium Bromide）18http:/溴新斯的明溴新斯的明 是一个氨基甲酸酯，一个苯环，上面连有是一个氨基甲酸酯，一个苯环，上面连有1个季个季胺盐，当这个氨基甲酸酯的氨基用二个甲基取代胺盐，当这个氨基甲酸酯的氨基用二个甲基取代以后，使得氨基甲酸酯更加稳定，而不容易水解，以后，使得氨基甲酸酯更加稳定，而不容易水解，所以溴新斯的明的活性对胆碱酯酶比较好所以溴新斯的明的活性对胆碱酯酶比较好。化学名：化学名：N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰（二甲氨基）甲酰氧基氧基苯铵。用于治疗

16、重症肌无力、术后腹气胀和苯铵。用于治疗重症肌无力、术后腹气胀和尿滞留。尿滞留。19http:/天然产物：加兰他敏天然产物：加兰他敏 从石蒜科的植物中提取，常用他的氢溴酸盐，称为氢从石蒜科的植物中提取，常用他的氢溴酸盐，称为氢溴酸加兰他敏，主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症等，溴酸加兰他敏，主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症等，因它易通过血脑屏障，能明显地抑制大脑皮层中的胆因它易通过血脑屏障，能明显地抑制大脑皮层中的胆碱酯酶，所以能提高大脑中乙酰胆碱的浓度，可以用碱酯酶，所以能提高大脑中乙酰胆碱的浓度，可以用于于治疗老年痴呆治疗老年痴呆，现在研究发现老年痴呆病的患者由，现在研究发现老年痴呆病的患者由于他

17、的大脑中乙酰胆碱很快的被水解，浓度不够，导于他的大脑中乙酰胆碱很快的被水解，浓度不够，导致记忆力丧失或减退。开发胆碱酯酶的抑制剂，寻找致记忆力丧失或减退。开发胆碱酯酶的抑制剂，寻找抗衰老的药物，是一个研究的方向抗衰老的药物，是一个研究的方向。20http:/毒扁豆碱毒扁豆碱 它是一个吡咯并吲哚的结构，它它是一个吡咯并吲哚的结构，它1、3a和和8和有三个甲基，和有三个甲基，从吡咯在前，吲哚在后，这是从吡咯在前，吲哚在后，这是2，3-b。化学名：（化学名：（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氢六氢-1，3a,8-三甲基三甲基吡咯并吡咯并2，3-b吲哚吲哚-5-醇氨基甲酸酯，又名依色

18、林。它有醇氨基甲酸酯，又名依色林。它有2个手性中心，有旋光性，临床上是用它的左旋，而且用个手性中心，有旋光性，临床上是用它的左旋，而且用水杨酸盐，在他的结构中间有水杨酸盐，在他的结构中间有1个氨基甲酸酯的结构个氨基甲酸酯的结构，它，它不稳定，在碱性条件下，容易被水解和氧化，水解产物和不稳定，在碱性条件下，容易被水解和氧化，水解产物和氧化产物都没有活性。主要用于治疗青光眼。氧化产物都没有活性。主要用于治疗青光眼。21http:/溴新斯的明溴新斯的明 化学名：溴化化学名：溴化N，N，N-三甲基三甲基-3-（二甲氨基）甲酰基（二甲氨基）甲酰基苯铵。它有一个二甲氨基甲酰基，它对胆碱酯酶活性比较苯铵。它

19、有一个二甲氨基甲酰基，它对胆碱酯酶活性比较稳定。稳定。22http:/溴新斯的明的水解溴新斯的明的水解 在在NaOH的条件下，容易被水解，生成二甲氨基酚钠，由的条件下，容易被水解，生成二甲氨基酚钠，由于这个水解产物上面有于这个水解产物上面有1个酚羟基，所以它能和重氮盐偶个酚羟基，所以它能和重氮盐偶合，生成红色的偶氮化合物，可以利用这个性质对他进行合，生成红色的偶氮化合物，可以利用这个性质对他进行鉴定，首先把它水解，水解成一个间位的二甲氨基酚钠和鉴定，首先把它水解，水解成一个间位的二甲氨基酚钠和一个磺酸类的重氮盐偶合，生成一个红色的偶氮化合物。一个磺酸类的重氮盐偶合，生成一个红色的偶氮化合物。N

20、aOH红色红色23http:/抗胆碱药抗胆碱药 抗胆碱主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，作抗胆碱主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，作用于胆碱受体的拮抗剂，根据它的作用部位不同，抗胆碱用于胆碱受体的拮抗剂，根据它的作用部位不同，抗胆碱药对称为药对称为M受体的拮抗剂和受体的拮抗剂和N受体的拮抗剂，受体的拮抗剂，M受体与受体与N受受体拮抗剂的用途不一样，体拮抗剂的用途不一样，M受体拮抗剂在临床上主要用于受体拮抗剂在临床上主要用于解痉止痛，解痉止痛，N受体拮抗剂可用于肌肉松驰。受体拮抗剂可用于肌肉松驰。M受体拮抗剂，他在结构上主要由癫痂类的生物碱和合受体拮抗剂，他在结构上主要由癫痂类的生物

21、碱和合成类的成类的M胆碱受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂。24http:/1.癫痂类的生物碱癫痂类的生物碱阿托品阿托品(Atropine)东莨菪碱东莨菪碱(Scopolamine)山莨菪碱山莨菪碱(Anisodamine)樟柳碱樟柳碱(Anisodine)25http:/阿托品和山莨菪碱阿托品和山莨菪碱 阿托品上有个托哌环，上面有一个醇羟基，阿托品上有个托哌环，上面有一个醇羟基，形成一个酯；山莨菪碱结构与阿托品基本相形成一个酯；山莨菪碱结构与阿托品基本相似，不同的是在这个似，不同的是在这个7位有位有1个碱基。个碱基。阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱26http:/东莨菪碱和山莨菪碱东莨菪碱和山莨菪碱东莨

22、菪碱东莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱和山莨菪碱在托哌环上与阿托品不东莨菪碱和山莨菪碱在托哌环上与阿托品不同的是有个氧桥，阿托品这个托哌环上没有同的是有个氧桥，阿托品这个托哌环上没有任何取代基。东莨菪碱和山莨菪碱的区别是任何取代基。东莨菪碱和山莨菪碱的区别是一个是氧桥，一个是羟基。一个是氧桥，一个是羟基。27http:/东莨菪碱和樟柳碱东莨菪碱和樟柳碱 东莨菪碱和樟柳碱的区别是在他的羧酸部分，樟柳碱有东莨菪碱和樟柳碱的区别是在他的羧酸部分，樟柳碱有2个个羟基，东莨菪碱有羟基，东莨菪碱有1个羟基，这是它们的主要区别个羟基，这是它们的主要区别.东莨菪碱东莨菪碱樟柳碱樟柳碱 28http:/M受体拮抗

23、剂对中枢作用大小顺序受体拮抗剂对中枢作用大小顺序 分子上有氧桥的化合物，它的亲脂性比较强，它的中分子上有氧桥的化合物，它的亲脂性比较强，它的中枢作用比较强，而托哌环上有羟基的化合物，由于他的枢作用比较强，而托哌环上有羟基的化合物，由于他的极性增大了，他的中枢作用减弱了。极性增大了，他的中枢作用减弱了。东莨菪碱分子中间有氧桥，他的中枢作用最强，樟柳东莨菪碱分子中间有氧桥，他的中枢作用最强，樟柳碱虽然有氧桥，但他的莨菪酸的碱虽然有氧桥，但他的莨菪酸的位有一个羟基，所以位有一个羟基，所以他的中枢作用比东莨菪碱要弱，加上综合的影响，它的他的中枢作用比东莨菪碱要弱，加上综合的影响，它的中枢作用比阿托品还

24、要弱一点，山莨菪碱由于多了中枢作用比阿托品还要弱一点，山莨菪碱由于多了1个个羟基，所以他的中枢作用最弱。羟基，所以他的中枢作用最弱。对中枢作用大小顺序：对中枢作用大小顺序：东莨菪碱东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山山莨菪碱。莨菪碱。29http:/ 刚才我们学习了拟胆碱药和部分的抗胆碱药，拟胆碱刚才我们学习了拟胆碱药和部分的抗胆碱药，拟胆碱药作用于胆碱受体，产生拟胆碱作用和胆碱酯酶的抑制药作用于胆碱受体，产生拟胆碱作用和胆碱酯酶的抑制剂，延长乙酰胆碱的作用，抗胆碱药中间，我们介绍了剂，延长乙酰胆碱的作用，抗胆碱药中间，我们介绍了M受体的拮抗剂中间莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱和樟受体的拮抗剂中间莨

25、菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构差异和中枢作用大小顺序。柳碱的结构差异和中枢作用大小顺序。30http:/硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropine Sulphate)两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有2个手性个手性C原子，但原子，但光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构中是由中是由8个原子组成的一个双环化合物。化学名：个原子组成的一个双环化合物。化学名：（）-（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物。辛醇酯硫酸盐一水合物。31http:/硫酸阿托品

26、化学结构硫酸阿托品化学结构 有有1个碱性的个碱性的N原子，有较强的碱性，临床上通常制成硫酸原子，有较强的碱性，临床上通常制成硫酸盐，又叫硫酸阿托品，变成盐后性质比较稳定。在阿托品盐，又叫硫酸阿托品，变成盐后性质比较稳定。在阿托品的结构中间有一个酯基，很容易被水解，生成莨菪醇和莨的结构中间有一个酯基，很容易被水解，生成莨菪醇和莨菪酸。他在中性和弱酸性条件下比较稳定，菪酸。他在中性和弱酸性条件下比较稳定，PH3.5-4 时最时最稳定，在制成注射剂时要注意调整好他的稳定，在制成注射剂时要注意调整好他的PH（保证其效度（保证其效度），同时加入一定的），同时加入一定的NaCl，作为稳定剂。另外，在，作为稳定剂。另外，在6，7位位的取代基不同，化合物有差异。的取代基不同，化合物有差异。莨菪酸莨菪酸莨菪醇莨菪醇32http:/此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢