药物相互作用druginteraction临床合理用药教程文件.ppt

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1、药物相互作用druginteraction临床合理用药n不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（药-药相互作用）。2定义定义：同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。药物相互作用（药物相互作用（Drug InteractionDrug Interaction）3发生药物相互作用的高风险人群发生药物相互作用的高风险人群l需长期应用药物维持治疗的病人l 多脏器功能障碍者l 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人l 患各种慢性疾病的老年人4联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816

2、-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药种类数量和药物不良反应发生率5联合用药：是指同时或相隔一定时间内是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物使用两种或两种以上的药物。临床联合用药意义：1 提高药物疗效；提高药物疗效；2 2 减少药物的某些副作用；减少药物的某些副作用；3 3 延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，从而提高药物的效果。延长疗程，从而提高药物的效果。6加强：疗效提高，毒性也可加大加强：疗效提高，毒性也可加大减弱：毒性减轻，疗效也可降低减弱：毒性减轻，疗效也可降低理想：疗效提高，同时毒性减轻理想：疗效提高，同时

3、毒性减轻避免：毒性加大，而疗效降低避免：毒性加大，而疗效降低 药物相互作用的结果药物相互作用的结果：7n临床期望获得的药物相互作用临床期望获得的药物相互作用：疗效提高和疗效提高和/或毒性减轻！或毒性减轻！“-受体阻滞剂受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂”，联合用，联合用于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同。张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同。“-受体阻滞剂受体阻滞剂+硝酸酯类硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，联合治疗心绞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则前者可取消

4、后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大。可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大。“利尿剂利尿剂+ACEI/CCB”，可对抗舒张血管产生的水，可对抗舒张血管产生的水钠潴留副作用，可加强疗效、相互减少药物用量。钠潴留副作用，可加强疗效、相互减少药物用量。8临床复方制品举例：临床复方制品举例：基于联合用药产生协同作用的结果。基于联合用药产生协同作用的结果。左旋多巴左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂外周多巴胺脱羧酶抑制剂美多巴：左旋多巴美多巴：左旋多巴+卡比多巴卡比多巴息宁：左旋多巴息宁：左旋多巴+苄丝肼苄丝肼内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素+内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂舒普深、特治星

5、、特美汀、强力阿莫仙等舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等亚胺培南亚胺培南+西拉司丁西拉司丁 泰能泰能 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑+TMP+TMP 复方新诺明（复方新诺明（SMZ-CoSMZ-Co）氯沙坦钾氯沙坦钾+氢氯噻嗪氢氯噻嗪 海捷亚海捷亚9n临床应避免产生的不良药物相互作用：临床应避免产生的不良药物相互作用：毒性加大和毒性加大和/或疗效降低！或疗效降低！1 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。如如抗生素抗生素+微生态制剂联合。微生态制剂联合。2 副作用或毒性增强，可引起不良反应副作用或毒性增强，可引起不良反应。如红。如红霉素霉素+阿斯匹林致耳毒性。阿斯匹林

6、致耳毒性。3 治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害等。等。双异丙吡胺双异丙吡胺+-受体阻断剂，可协同致停博。受体阻断剂，可协同致停博。4 加剧或掩盖不良反应的相互作用。加剧或掩盖不良反应的相互作用。例降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为例降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为-受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解加受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解加剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险。剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险。10n临床有争议的药物相互作用临床有争议

7、的药物相互作用有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争议。议。如钙盐可增加洋地黄类的毒性作用，一般认为应如钙盐可增加洋地黄类的毒性作用，一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但必须在严密监护条件下进行。必须在严密监护条件下进行。类似情况不多，此时，应根据实际情况进行判定。类似情况不多，此时，应根据实际情况进行判定。11n临床重点注意的药物相互作用临床重点注意的药物相互作用临床药学观点临床药学观点：大

8、多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。引起不良反应和意外。因此，在临床合理用药指导时，临床药师应重点注因此，在临床合理用药指导时，临床药师应重点注意不良的药物相互作用和有争议性的相互作用，保证临意不良的药物相互作用和有争议性的相互作用，保证临床安全、有效用药。床安全、有效用药。在本章学习药物相互作用方式和机制等理论的基础在本章学习药物相互作用方式和机制等理论的基础上，在未来的工作中，借助合理用药咨询软件是发现不上，在未来的工作中，借助合理用药咨询软件是发现不良药物相互作用的重要手段。良药物相互作用的重要手段。本章讨论不良药物相

9、互作用本章讨论不良药物相互作用(adverse drug interaction)12本章学习内容本章学习内容：n体外：理化配伍禁忌体外：理化配伍禁忌n体内：药动学方面体内：药动学方面DIDI药效学方面药效学方面DIDIn中西药之间相互作用中西药之间相互作用n严重的药物不良相互作用严重的药物不良相互作用n补充：食物与药物的相互作用补充：食物与药物的相互作用13第第1 1节节 体外药物相互作用体外药物相互作用定义：定义：体外药物物理化学方面的相互作用，称作体外药物物理化学方面的相互作用，称作配伍禁忌配伍禁忌(incompatibility)(incompatibility)。外观表现外观表现：混

10、浊、沉淀、变色或产气；混浊、沉淀、变色或产气；微观变化微观变化：分解、取代、聚合等现象。分解、取代、聚合等现象。14引起药物配伍变化的理化因素：引起药物配伍变化的理化因素：npHpH值的改变值的改变可能加速分解而失效，或者发生沉淀。可能加速分解而失效，或者发生沉淀。n溶解度的改变溶解度的改变亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混合或亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混合或助溶剂加水稀释，都可破坏药物的溶解状态助溶剂加水稀释，都可破坏药物的溶解状态n解离度的改变解离度的改变酸性药物在碱性环境中，解离度加大，反之亦然酸性药物在碱性环境中，解离度加大，反之亦然n盐析作用盐析作用亲水胶体

11、或蛋白质类药物亲水胶体或蛋白质类药物n氧化还原作用氧化还原作用具有明显氧化还原作用的药物具有明显氧化还原作用的药物15药剂学的相互作用药剂学的相互作用n药物在体外发生药物在体外发生直接的物理或化学反应直接的物理或化学反应导致导致 药物作用改变药物作用改变,即一般所称化学或物理配伍禁即一般所称化学或物理配伍禁 忌忌,也称之为物理化学性相互作用；也称之为物理化学性相互作用；n固体制剂由于使用的固体制剂由于使用的赋形剂赋形剂不同而影响药物不同而影响药物 的的生物利用度生物利用度。16药物配伍禁忌药物配伍禁忌n 沉淀，氧化、分解失效沉淀，氧化、分解失效n 酸碱性药液合用可发生沉淀反应，如酸碱性药液合用

12、可发生沉淀反应，如磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠在酸在酸 性环境下可结晶析出。性环境下可结晶析出。n 在静脉输液中或同一注射器内混合时，可能发生氧化、分在静脉输液中或同一注射器内混合时，可能发生氧化、分 解失效。解失效。VC注射液注射液在在pH 6以上易被氧化以上易被氧化,故不宜与碱性注故不宜与碱性注 射液合用。射液合用。n 一些对酸性不稳定的药物在各种氨基酸营养液中易降解一些对酸性不稳定的药物在各种氨基酸营养液中易降解,不可混合使用。在葡萄糖溶液中不能加入下列药物不可混合使用。在葡萄糖溶液中不能加入下列药物:氨茶氨茶 碱、维生素碱、维生素B12、红霉素、氢化可的松。、红霉素、氢化可的松。17影响生物利

13、用度影响生物利用度 n赋形剂赋形剂 如氢氯噻嗪的三种如氢氯噻嗪的三种100mg胶囊剂胶囊剂 药物与聚烯吡酮（药物与聚烯吡酮（PVP）10 000共同沉淀；共同沉淀；药物与药物与PVP10 000机械混和；机械混和；药物单独存在，药物单独存在，加入加入PVP10 000提高了氢氯噻嗪的生物利用度。提高了氢氯噻嗪的生物利用度。n引起引起药物不良反应药物不良反应。典型例子典型例子就是六十年代后期在澳大利亚发生的就是六十年代后期在澳大利亚发生的爆发爆发性苯妥英钠中毒性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的赋形剂由赋形剂由硫酸钙硫酸钙改为改为乳糖乳糖，提高了胶囊中苯

14、妥英钠的提高了胶囊中苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。英钠毒性反应。18第第2 2节节 药动学方面药物相互作用药动学方面药物相互作用PKPK相互作用结果：相互作用结果：药物血浆浓度药物血浆浓度的改变。的改变。PKPK相互作用环节：相互作用环节：吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄19n单向：单向：药物与药物联合应用，使的吸收、药物与药物联合应用，使的吸收、分布、代谢和排泄产生变化，而分布、代谢和排泄产生变化，而B B则对则对A A无作用。无作用。ABAB（或）（或）n双向：双向：当当A A作用于作用于B B的同时，的

15、同时，B B也对也对A A有作用。有作用。A A（或）（或）B B（或）（或）PKPK药物相互作用的方向性：药物相互作用的方向性：20l 影响药物的吸收影响药物的吸收口服是临床最常采用的给药途径，药物口服是临床最常采用的给药途径，药物在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收。在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收。影响因素：影响因素：n 对消化液对消化液pHpH的影响的影响n 离子的作用离子的作用n 胃肠运动的影响胃肠运动的影响n 肠吸收功能的影响肠吸收功能的影响n 间接作用间接作用21 对消化液对消化液pHpH的影响：的影响：药物吸收主要形式药物吸收主要形式：被动扩散：被动扩散影响因素影响因素：脂溶性

16、越高、解离度越小，脂溶性越高、解离度越小，越易吸收。越易吸收。例例：0.5g0.5g阿斯匹林碳酸氢钠阿斯匹林碳酸氢钠解离度增加，吸收减少解离度增加，吸收减少（但溶解增加，有助吸收）（但溶解增加，有助吸收）制酸剂、抗胆碱药、制酸剂、抗胆碱药、H H2 2受受体阻滞剂、质子泵抑制剂等，体阻滞剂、质子泵抑制剂等，均可减少酸性药物吸收均可减少酸性药物吸收pH性质性质酸性药物酸性药物碱性药物碱性药物酸性酸性解离度解离度脂溶性脂溶性扩散力扩散力(吸收吸收)碱性碱性解离度解离度脂溶性脂溶性扩散力扩散力(吸收吸收)表表 pH pH对解离度的重要影响对解离度的重要影响22 离子的作用：离子的作用：含多价阳离子药

17、物含多价阳离子药物氟喹诺酮类氟喹诺酮类1 1 含含CaCa2+2+、MgMg2+2+、AlAl3+3+抗酸药物抗酸药物四环素类四环素类2 Fe2 Fe2+2+制剂制剂3 3 补钙制品补钙制品4 Bi4 Bi3+3+形成络合物或鳌合物形成络合物或鳌合物 临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔小时须合用时，服药时间应间隔小时23 胃肠运动的影响：胃肠运动的影响：药物吸收主要部位药物吸收主要部位：小肠上部小肠上部影响因素影响因素：胃排空、肠蠕动速率胃排空、肠蠕动速率药物效应药物效应：1 1 胃肠动力药如胃肠动力药如“甲氧氯普胺、多潘立酮甲

18、氧氯普胺、多潘立酮”等，等，使药物停留时间缩短、减少药物吸收使药物停留时间缩短、减少药物吸收2 2 抗胆碱药如抗胆碱药如“丙胺太林丙胺太林”延缓胃排空、延长药延缓胃排空、延长药物在肠道吸收时间，产生增效作用物在肠道吸收时间，产生增效作用2425 肠吸收功能的影响：肠吸收功能的影响：新霉素、新霉素、PASPAS、CTX CTX 损害肠粘膜吸收机能损害肠粘膜吸收机能地高辛地高辛 利福平利福平乙酰地高辛乙酰地高辛资料表明：资料表明：分别产生吸收不良，血药浓度下降分别产生吸收不良，血药浓度下降间接作用：间接作用：抗生素可抑制肠道菌群，减少体内抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VKVK合成，合成，间接使口服

19、抗凝药活性增强。间接使口服抗凝药活性增强。对氨基水杨酸 26l 影响药物的分布影响药物的分布 结合型药物的特性结合型药物的特性：1 1 不呈现药理活性；不呈现药理活性；2 2 不能通过血脑屏障；不能通过血脑屏障；3 3 不被肝脏代谢灭活；不被肝脏代谢灭活；4 4 不被肾排泄不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物27竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位：竞争竞争 D D1 1+D+D2 2+P+PD D1 1-P+D-P+D2 2-P-P 当设当设D D1 1的蛋白结合力的蛋白结合力D D2 2时：时：置换置换 D D2 2-P+D-P+D1 1D D1 1-P+D-P+D2 2 临床意义临床意义：

20、当当D D2 2具备以下特性时，具备以下特性时，1 1 分布容积小分布容积小2 2 量效曲线斜度大量效曲线斜度大3 3 起效快起效快产生结果：产生结果：D D2 2游离型药物浓度增加，疗效增强、游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加同时毒性也可能增加28药物在蛋白结合部位的置换作用药物在蛋白结合部位的置换作用被置换药物被置换药物置换药物置换药物结结 果果甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲水杨酸盐水杨酸盐,保泰松保泰松,磺磺胺药胺药低血糖低血糖华法林华法林水杨酸盐水杨酸盐,氯贝丁酯氯贝丁酯,水合氯醛水合氯醛出血出血甲氨蝶蛉甲氨蝶蛉水杨酸盐水杨酸盐,磺胺药磺胺药肝毒性，粒细胞肝毒性，粒细胞缺乏症缺乏症

21、硫喷妥钠硫喷妥钠磺胺类磺胺类麻醉延长麻醉延长胆红素胆红素磺胺类磺胺类新生儿核黄疸新生儿核黄疸注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义才会发生并具有临床意义2930n代谢性相互作用发生率最高，占代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床意，临床意义更大。义更大。n药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是种酶系，最重要的是细胞色素细胞色素P450混合功能氧混合功能氧化酶化酶。n要了解代谢性要了解代谢性DDI，必须先了解，必须先了解P450。l影响药物的代谢影响药物的代谢31细胞色素细胞色

22、素P-450(CYPs)肾肾肝肝肠肠毒性产物毒性产物底物底物活性活性产物产物清除清除新活性新活性毒性毒性失活失活原活性原活性升高升高抑制剂抑制剂生物生物化学化学屏障屏障CYPsCYPs诱导剂诱导剂32P450酶及其分类酶及其分类nP450组成：组成：血红素蛋白（即血红素蛋白（即P450），），黄素蛋白（黄素蛋白（NAPH-细胞色素细胞色素C还原酶）还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）磷脂（磷脂酰胆碱）nP450酶系复杂组成由酶系复杂组成由基因多样性基因多样性控制，称控制，称P450基因超家族，基因超家族，至少有至少有12个亚族。这种遗传多态性是引起种族间个亚族。这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代对同

23、一底物代谢力不同谢力不同的原因。的原因。33P450据其氨基酸序列的统一命名据其氨基酸序列的统一命名n此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。n氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如CYP2。n氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。n每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。n主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。34表表1 人体人体P450家族及亚族家族及亚族家族亚族分子种类CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B

24、2B1，2B62C2C8，2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A7CYP44B4B135单个单个P450在药物代谢中的份量在药物代谢中的份量n在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%nCYP2D6约占30%nCYP2C9约占10%nCYP1A2约占4%nCYP2A6约占2%nCYP2C19约占2%36CYP3ACYP2CCYP2D6CYP2E1CYP1A2Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism?CYP1A2CYP2CCYP2E1CYP3ACYP2D6Relative Quantiti

25、es of P450s in Liver37P450与药物代谢与药物代谢表1 主要被CYP1A2代谢的药物（底物）黄嘌呤类咖啡因90%茶碱70%抗精神病药抗精神病药氯氮平抗心律失常药普罗帕酮美西律抗抑郁药抗抑郁药氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸盐肌松药氯唑沙宗胆碱脂酶抑制剂他克林其它其它乙醇昂丹司琼华法令罗哌卡因抗炎镇痛剂抗炎镇痛剂非那西丁奈普生对乙酰氨基酚38表2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）抗炎镇痛药双氯芬酸替罗昔康布洛芬奈普生 15%吡罗昔康60%甲芬那酸氟比洛芬4060%吲哚美辛50%抗癫痫药抗癫痫药苯妥英 70%卡马西平(微量）降血糖药降血糖药甲苯磺丁脲格列吡嗪格列本脲格

26、列美脲抗凝药抗凝药华法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林39表3 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）抗心律失常药普罗帕酮75%美西律50%氟卡尼60%司巴丁阿马义林恩尼卡90%安博律定阻滞剂阻滞剂美托洛尔(7080%)吲哚洛尔卡维地洛噻吗洛尔(50%)波吲洛尔布非洛尔普奈洛尔(2040%)阿普洛尔抗高血压药异喹胍吲哚拉明胍生乌拉地尔尼麦角林镇痛药镇痛药羟考酮(10%)曲马多可待因(10%)双氢可待因(40%)40表4 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）镇痛剂阿芬太尼芬太尼可待因可卡因510%双氢可待因羟考酮美散痛对乙酰氨基酚曲马多抗生素抗生素红霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平

27、阿奇霉素（3035%）抗真菌药抗真菌药酮康唑（80%)依曲康唑(80%)催眠药催眠药咪达唑仑地西泮吡唑坦三唑仑（90%)抗组织胺药阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀41表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）钙拮抗剂钙拮抗剂非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平维拉帕米地尔硫卓美贝拉地尔免疫抑制免疫抑制环孢霉素他克莫司抗心失常药抗心失常药胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普罗帕酮抗抑郁药阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普兰环苯扎林抗精神病药氟哌啶醇匹莫齐特氯氮平42表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）抗惊厥药卡马西平三甲双酮非尔氨酯乙琥胺（40%）调血脂药

28、调血脂药辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀 （普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）抗肿瘤药抗肿瘤药环磷酰胺异环磷酰胺长春碱他莫昔芬长春新碱紫杉醇激素类激素类睾酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲泼尼龙黄体酮泼尼松龙4344OATP(azoles,echinocandins?)Phase I metabolism(CYP P450)(itraconazole,voriconazole)Phase II metabolism(glucoronidation)(posaconazole)GeneticDiseaseDietDrugsInfectionP450酶的诱导与

29、抑制酶的诱导与抑制44P450酶的诱导与抑制酶的诱导与抑制n药酶诱导剂药酶诱导剂诱导药酶活性增强，使其它药物和本身诱导药酶活性增强，使其它药物和本身 代谢加速，导致药效减弱的药物。代谢加速，导致药效减弱的药物。n药酶抑制剂药酶抑制剂抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代 谢，导致药效增强的药物。谢，导致药效增强的药物。n酶抑作用所致代谢性酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用，的临床意义远大于酶促作用，占全部占全部DDI的的70%；酶促作用占；酶促作用占23%；其它；其它7%。l 影响药物的生物转化影响药物的生物转化45表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分

30、类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎鲁司特CYP2C19 利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西米替丁46表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮 奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17 炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内脂类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔47n肝药酶诱导肝

31、药酶诱导(酶促作用酶促作用enzyme induction)某些药物可促使肝药物酶活性加强某些药物可促使肝药物酶活性加强,可使其它药物可使其它药物代谢加速代谢加速,失效也加快。对于前体药物，则酶促作用使失效也加快。对于前体药物，则酶促作用使其加速转化为活性物质而加强作用。其加速转化为活性物质而加强作用。酶促药物酶促药物(A)(A)联用药物联用药物(B)(B)相互作用及后果相互作用及后果苯巴比妥苯巴比妥华法林等华法林等B药加速失效药加速失效苯巴比妥苯巴比妥多西环素多西环素B药的抗菌作用减弱药的抗菌作用减弱苯巴比妥苯巴比妥维生素维生素KB药减效可引起出血药减效可引起出血利福平利福平口服避孕药口服避

32、孕药B药加速代谢失效，可引起药加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血意外怀孕或突破性出血苯巴比妥苯巴比妥CTXB药为前体药，代谢为醛磷药为前体药，代谢为醛磷酰胺而产生作用，细胞毒性酰胺而产生作用，细胞毒性4849酶促效应药物酶促效应药物巴比妥类巴比妥类(苯巴比妥苯巴比妥为最为最)、水合氯醛、水合氯醛、格鲁米特格鲁米特(导眠能导眠能)、乙醇、乙醇(酒精酒精)、甲丙、甲丙氨酯氨酯(眠而通眠而通)、苯妥英、扑米酮、卡马、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平利福平、螺内酯等、螺内酯等50n肝药酶抑制肝药酶抑制(酶抑作用酶抑作用enzyme i

33、nhibition)有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其它有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其它药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引发中毒的危险强，同时也有引发中毒的危险酶抑药物酶抑药物(A)(A)联用药物联用药物(B)(B)相互作用及后果相互作用及后果氯霉素氯霉素西咪替丁西咪替丁华法林等华法林等D860B药代谢受阻，可引起出血药代谢受阻，可引起出血B药血药浓度药血药浓度低血糖休克低血糖休克环丙沙星环丙沙星红霉素红霉素茶碱茶碱环孢素环孢素AB药血药浓度升高药血药浓度升高,节省用节省用药剂量，也可出现不

34、良反应。药剂量，也可出现不良反应。呋喃唑酮呋喃唑酮麻黄碱麻黄碱,间羟间羟胺胺B药血药浓度升高药血药浓度升高,血压异血压异常升高常升高别嘌醇别嘌醇巯嘌呤巯嘌呤,硫唑硫唑嘌呤嘌呤A药抑制黄嘌呤氧化酶药抑制黄嘌呤氧化酶,使使B的代谢受阻的代谢受阻,效应增强效应增强,有危有危险性险性5152酶抑效应药物酶抑效应药物氯霉素、氯霉素、西咪替丁西咪替丁、别嘌醇、环丙沙星、别嘌醇、环丙沙星、地尔硫卓、酮康唑、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、酮康唑、普萘洛尔、维拉帕米、异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、保异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、泰松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素红霉素、甲硝唑、甲硝唑、

35、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮、奎尼丁等咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮、奎尼丁等药物经济学价值药物经济学价值：环孢霉素：环孢霉素+琥乙红霉素或地尔硫卓琥乙红霉素或地尔硫卓可降低环孢霉素可降低环孢霉素A A用量，用量，1/3-1/21/3-1/2，经济效益显著。，经济效益显著。53n自身代谢酶的抑制：酪胺酪胺灭活灭活(奶酪奶酪,红葡萄酒红葡萄酒)MAOIMAOI 酪胺堆积酪胺堆积 NANA大量释放大量释放 高血压危象高血压危象普鲁卡因普鲁卡因(全麻全麻)琥珀胆碱琥珀胆碱(肌松肌松)MAO(MAO(肠壁或肝脏肠壁或肝脏)竞争胆碱酯酶(灭活)呼吸抑制54l 影响药物的排泄影响药物的排泄n药物在肾脏的转运可分解为

36、药物在肾脏的转运可分解为:1 1 肾小球滤过肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过结合型药物不能通过2 2 肾小管分泌肾小管分泌(排泌排泌):肾小管通过两种特殊转运系统肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药分别将酸性药(酸性通道酸性通道)与碱性药与碱性药(碱性通道碱性通道)分泌到分泌到肾小管管腔肾小管管腔3 3 肾小管主动重吸收肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收将酸性药与碱性药主动再吸收4 4 肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收

37、(主要形式主要形式):在肾小管管腔内的药在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性取决于脂溶性)再吸收再吸收5 5 不被肾小管再吸收的药物不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外由尿中排出体外55n肾小管分泌的相互影响肾小管分泌的相互影响二类分泌载体二类分泌载体:酸性药物载体酸性药物载体碱性药物载体碱性药物载体相互作用相互作用:竞争同一类型载体竞争同一类型载体,则减少分泌、提高药效则减少分泌、提高药效。丙磺舒丙磺舒+青霉素青霉素，后者以，后者以90%90%原型通过肾小管分泌，丙磺原型通过肾小管分泌，丙磺舒竞争性占据酸性转运载体，阻碍青霉素的分泌，使青霉素舒竞争性占据酸

38、性转运载体，阻碍青霉素的分泌，使青霉素在体内发挥持久疗效在体内发挥持久疗效呋塞米呋塞米，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积,产生痛风，产生痛风，典型典型ADRADR。ASP(ASP(阿司匹林阿司匹林)、丙磺舒妨碍、丙磺舒妨碍MTXMTX的排泄，加大后者毒性。的排泄，加大后者毒性。56n肾小管重吸收的相互影响肾小管重吸收的相互影响影响被动重吸收的因素影响被动重吸收的因素:药物的脂溶性大药物的脂溶性大,易重吸收易重吸收药物的解离度小药物的解离度小,易重吸收易重吸收尿液尿液pHpH对药物重吸收的影响对药物重吸收的影响：酸性尿，酸性药物解离度酸性尿，酸性药物解离度、重吸收、重吸

39、收、排出、排出 碱性药物解离度碱性药物解离度、重吸收、重吸收、排出、排出碱性尿，则酸性药物排出碱性尿，则酸性药物排出、碱性药物排出、碱性药物排出临床意义临床意义：（：（血液血液pHpH为为7.47.4左右）左右）碳酸氢钠碱化尿液碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)(pH=8)，解救酸性药物中毒；，解救酸性药物中毒；氯化铵氯化铵(尿液尿液pH=5)pH=5)则用于增加有机碱类的排泄。则用于增加有机碱类的排泄。57第第3 3节节 药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用药效学相互作用三种情形药效学相互作用三种情形：相加相加，两种性质相同的药物联合应用产生的效应相等或两种性质相同的药物联合应用产生的效应

40、相等或接近二药分别用药时的效应之和接近二药分别用药时的效应之和A(1)+B(1)2A(1)+B(1)2协同协同，又称增效，即两药联用所显示的效应明显超过两又称增效，即两药联用所显示的效应明显超过两者之和者之和A(1)+B(1)A(1)+B(1)2 2拮抗拮抗，即降效，两药联用所产生的药物效应小于单独应即降效，两药联用所产生的药物效应小于单独应用一种药物的效应用一种药物的效应A(1)+B(1)A(1)+B(1)（以上各项设和的本身效应为以上各项设和的本身效应为）58l 药物效应的协同作用药物效应的协同作用作用类型：作用类型：1 1 二种药物对同一系统、器官、细胞或酶作用二种药物对同一系统、器官、

41、细胞或酶作用乙醇乙醇(非特异性非特异性CNSCNS抑制作用抑制作用)+)+巴比妥类、苯二氮卓类、巴比妥类、苯二氮卓类、镇吐药、抗抑郁药等特异性镇吐药、抗抑郁药等特异性CNSCNS抑制药，少量饮酒可致昏抑制药，少量饮酒可致昏睡。睡。哌替啶哌替啶+氯丙嗪氯丙嗪+异丙嗪异丙嗪(冬眠合剂冬眠合剂)，推注过快，可致，推注过快，可致呼吸抑制。呼吸抑制。NSAID+NSAID+华法林，诱发胃出血华法林，诱发胃出血2 2 改变体液电解质平衡改变体液电解质平衡呋塞米呋塞米+洋地黄，低钾致严重毒性反应洋地黄，低钾致严重毒性反应呋塞米呋塞米+胺碘酮，心室节律紊乱胺碘酮，心室节律紊乱补达秀补达秀+ACEI or AR

42、B+ACEI or ARB，致高血钾症，致高血钾症59l 药物效应的拮抗作用药物效应的拮抗作用受影响药物受影响药物影响药物影响药物相互作用结果相互作用结果抗凝药抗凝药维生素维生素K K抗凝作用下降抗凝作用下降甘珀酸甘珀酸(生胃酮生胃酮)螺内酯螺内酯妨碍溃疡愈合妨碍溃疡愈合降糖药降糖药糖皮质激素糖皮质激素 降糖作用下降降糖作用下降催眠药催眠药咖啡因咖啡因阻碍催眠阻碍催眠左旋多巴左旋多巴抗精神病药抗精神病药 抗震颤麻痹作用减抗震颤麻痹作用减弱弱60第第4 4节节 中西药之间的相互作用中西药之间的相互作用一、中西药物在药动学方面的相互作用一、中西药物在药动学方面的相互作用 （一）影响药物吸收（一）影

43、响药物吸收 （二）影响药物分布（二）影响药物分布 （三）影响药物代谢（三）影响药物代谢 （四）影响药物排泄（四）影响药物排泄二、中西药物在药效学方面的相互作用二、中西药物在药效学方面的相互作用61一、中西药物在药动学方面的相互作用一、中西药物在药动学方面的相互作用（一）影响药物吸收（一）影响药物吸收1、大多数中药含（重）金属离子还原性西药、大多数中药含（重）金属离子还原性西药 有毒化合物有毒化合物/络合物（吸收降低）。络合物（吸收降低）。（1）人参、三七、远志、桔梗）人参、三七、远志、桔梗 硫酸亚铁、枸橼酸铋钾硫酸亚铁、枸橼酸铋钾 沉淀。沉淀。（2）四环素族石膏、滑石、明矾等）四环素族石膏、滑

44、石、明矾等 络合物。络合物。（3）丹参酮抗酸剂中金属离子）丹参酮抗酸剂中金属离子 螯合物。螯合物。（4）洋金花、曼陀罗、莨菪中的生物碱，抑制胃蠕）洋金花、曼陀罗、莨菪中的生物碱，抑制胃蠕 动及排空，延长红霉素在胃内的滞留时间动及排空，延长红霉素在胃内的滞留时间 被胃酸破坏增加，而降低疗效。被胃酸破坏增加，而降低疗效。62（二）影响药物分布（二）影响药物分布n黄药子（中）影响阿霉素（西）组织分布，使阿霉素血药浓度增加，心脏毒性增加。n香豆素（当归）血浆蛋白结合力强 磺胺类及保泰松被游离出来，药效增加。n鞣质类化合物磺胺类 磺胺类在血及肝脏的浓度增加，致中毒性肝炎。63（三）影响药物代谢（三）影响

45、药物代谢n酒剂(肝药酶诱导剂)代谢加速，药效降低。n橙皮苷(陈皮、橘红、佛手)(肝药酶诱导剂)。n银杏、丹参等抑制香豆素的降解，与华法林合用可产生蓄积而引起多种出血反应。64（四）影响药物排泄（四）影响药物排泄n硼砂碱化尿液 阿司匹林排泄加快，疗效降低。n乌梅、木瓜、山楂、陈皮等酸化尿液 磺胺类药溶解度降低，引起结晶尿/血尿。65二、中西药物在药效学方面的相互作用二、中西药物在药效学方面的相互作用n黄芩黄酮A 顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶的抗癌作用有增效作用。n人参皂苷对庆大霉素所致的急性肾衰竭有明显的治疗作用。66第第5 5节节 严重的药物不良相互作用严重的药物不良相互作用如前所述，不良药物相互作

46、用包括四种情形：如前所述，不良药物相互作用包括四种情形：1 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。2 副作用或毒性增强，可引起不良反应。副作用或毒性增强，可引起不良反应。3 治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，对病人产生危害等。能力，也可引起不良反应，对病人产生危害等。4 加剧或掩盖不良反应的相互作用。加剧或掩盖不良反应的相互作用。在本节重点讨论第二种可能给临床用药造成重在本节重点讨论第二种可能给临床用药造成重大影响的相互作用情形。大影响的相互作用情形。67l 高血压危象高血压危象肾上

47、腺素能神经末梢释放的肾上腺素能神经末梢释放的NANA降解途径降解途径:1 1 突触后膜酶降解突触后膜酶降解 2 2 末梢单胺氧化酶末梢单胺氧化酶(MAO)(MAO)灭活灭活MAOIMAOI合用合用:1 1 拟肾上腺素药拟肾上腺素药(麻黄胺麻黄胺,间羟胺等间羟胺等)or)or2 NA2 NA合成前体合成前体(酪胺酪胺,左旋多巴左旋多巴)or)or3 3 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药(抑制胺泵抑制胺泵)结果造成突触内结果造成突触内NANA大量堆积大量堆积,致致”高血压危象高血压危象”68l 严重低血压反应严重低血压反应n氯丙嗪氯丙嗪+利尿剂利尿剂氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿剂可氢氯噻嗪、呋塞米

48、、依他尼酸等利尿剂可明显增强氯丙嗪的降压反应，致严重低血压明显增强氯丙嗪的降压反应，致严重低血压n普萘洛尔普萘洛尔+氯丙嗪氯丙嗪 or or哌唑嗪哌唑嗪普萘洛尔阻断普萘洛尔阻断肾上腺素受体肾上腺素受体氯丙嗪或哌唑嗪阻断氯丙嗪或哌唑嗪阻断肾上腺素受体肾上腺素受体产生强力协同降压产生强力协同降压69l 心律失常心律失常n强心苷强心苷+排钾利尿剂排钾利尿剂 or or 糖皮质激素糖皮质激素强心苷通过抑制强心苷通过抑制NaNa+K K+-ATP-ATP酶，使细胞内留酶，使细胞内留NaNa+排排K K+，由于，由于NaNa+-Ca-Ca+交换减少，增加胞内交换减少，增加胞内CaCa+浓度，产生正性浓度，

49、产生正性肌力作用。肌力作用。细胞外缺钾加致快速性心律失常细胞外缺钾加致快速性心律失常n强心苷强心苷+注射钙注射钙血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强血钙升高使心脏对强心苷的敏感性增强n奎尼丁奎尼丁+氯丙嗪氯丙嗪 作用协同致室性心动过速作用协同致室性心动过速n奎尼丁奎尼丁+乙酰唑胺乙酰唑胺 可增加奎尼丁重吸收，产生毒性可增加奎尼丁重吸收，产生毒性n维拉帕米维拉帕米+受体阻滞剂受体阻滞剂 对心脏的过度抑制对心脏的过度抑制70l 出血出血n香豆素类香豆素类+考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨考来烯胺、氨基糖苷类、乙酰水杨酸、西咪替丁、苯乙双胍等酸、西咪替丁、苯乙双胍等考来烯胺考来烯胺(消胆胺消胆胺)、氨基

50、糖苷类可减少、氨基糖苷类可减少VKVK吸收和影吸收和影响凝血酶原合成，增强华法林作用响凝血酶原合成，增强华法林作用阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点，阿斯匹林、保泰松、磺胺类竞争血浆蛋白结合位点，提高华法林的游离药物浓度提高华法林的游离药物浓度氯霉素、西咪替丁等酶抑药物，减少其代谢氯霉素、西咪替丁等酶抑药物，减少其代谢苯乙双胍促使药物与受体结合，增强其抗凝作用苯乙双胍促使药物与受体结合，增强其抗凝作用n肝素肝素+乙酰水杨酸、双嘧达莫乙酰水杨酸、双嘧达莫后二种药物可抑制血小板聚集，肝素通过增强抗凝后二种药物可抑制血小板聚集，肝素通过增强抗凝血酶血酶的功能产生抗凝作用，它们可通过不同机制