药理学g033拟肾上腺素药讲解学习.ppt

《药理学g033拟肾上腺素药讲解学习.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学g033拟肾上腺素药讲解学习.ppt（87页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药理学g033拟肾上腺素药肾上腺素的早期研究肾上腺素的早期研究 证明肾上腺提取物有升压作用证明肾上腺提取物有升压作用1895 Oliver1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成将活性成分命名为肾上腺素，并合成1899 Abel,Stolz1899 Abel,Stolz 交感神经节后神经元的化学递质交感神经节后神经元的化学递质1 1 异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄碱、盐酸沙丁胺醇与肾上腺素相比，在结碱、盐酸沙丁胺醇与肾上腺素相比，在结构上有何区别？对其生物活性有何影响？构上有何区别？对其生物活性有何影响？2 2 肾上腺素合成肾上腺素合成3 3肾

2、上腺素为什么易被氧化变色肾上腺素为什么易被氧化变色7 7区别麻黄碱和伪麻黄碱区别麻黄碱和伪麻黄碱拟肾上腺素药拟肾上腺素药拟交感胺拟交感胺,儿茶酚胺儿茶酚胺结构：结构：胺胺邻苯二酚邻苯二酚根据作用方式的分类：根据作用方式的分类：直接作用药：激动受体直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素的释放间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药混合作用药根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：-受体激动剂受体激动剂-受体激动剂受体激动剂受体的分类受体的分类 工具药：工具药：肾上腺素（肾上腺素（）、去甲肾上腺素（）、去甲肾上腺素（）、）、和异丙肾上腺素（和异丙肾上腺素（）、）、受体：受体：去甲肾上腺素

3、去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素受体：受体：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素化学名：化学名：(R R)-4-(2-)-4-(2-氨基氨基-1-1-羟基乙基羟基乙基)-1,2-)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物苯二酚重酒石酸盐一水合物用途：用途：去甲肾上腺素主要激动去甲肾上腺素主要激动受体受体，又很强，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克2 2酒石酸去甲肾上腺素酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate)(Noradrenaline Bitartrate)药名

4、提示：药名提示：“异丙异丙”苯乙胺（该类药苯乙胺（该类药结构通式）结构上连接异丙基。结构通式）结构上连接异丙基。用途：用途：异丙肾上腺素为异丙肾上腺素为肾上腺肾上腺素素能受体激动剂。有舒张支气管作用能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等哮喘和抗休克等 .3 3盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline(Isoprenaline Hydrochloride)Hydrochloride)激动剂药物激动剂药物 用途用途兴奋兴奋11受体受体 升高血压升高血压和抗休克和抗休克兴奋中枢兴奋中枢受体受体 降血压降血压兴奋兴

5、奋11受体受体 强心强心和抗休克和抗休克兴奋兴奋22受体受体 平喘平喘和改善微循环，和改善微循环，及防止早产及防止早产主要学习药物主要学习药物.肾上腺素肾上腺素.盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱.沙丁胺醇沙丁胺醇肾上腺素肾上腺素 AdrenalineAdrenaline.（R R）-4-2-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯二酚苯二酚邻苯二酚邻苯二酚.拟交感胺拟交感胺.儿茶酚胺儿茶酚胺1-羟基光学活性苯乙胺理化性质理化性质.1.1，还原性，还原性.2.2，酸碱性，酸碱性.3.3，消旋化，消旋化酸碱性酸碱性.pKa.pKa（HB+)10.6 HB+)10.6.pKa.

6、pKa（HA)8.9 HA)8.9.It dissolves in solutions of mineral acids.It dissolves in solutions of mineral acids（矿矿酸）酸）,of potassium hydroxide,of potassium hydroxide（氢氧化钾）氢氧化钾）;and and of sodium hydroxide of sodium hydroxide（氢氧化钠）氢氧化钠）,but not in,but not in solutions of ammoniasolutions of ammonia（氨水）氨水）or o

7、f the alkali or of the alkali carbonates carbonates（碳酸碱）碳酸碱）.英国药典英国药典 BP 1998 BP 1998 还原性还原性.邻苯二酚邻苯二酚接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。并避光保存。氧化反应式氧化反应式消旋化消旋化水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。反应

8、，使活性降低。pH4pH4以下消旋化反应速度较快。以下消旋化反应速度较快。理化性质理化性质还原性消旋化酸碱性合成：手性拆分合成：手性拆分药用肾上腺素是从家畜肾上腺中分离得到或用药用肾上腺素是从家畜肾上腺中分离得到或用化学合成方法制备的。化学合成方法制备的。具有工业生产价值的合成方法是以邻苯二酚为具有工业生产价值的合成方法是以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷作用下，与氯乙酸反应生成原料，在三氯氧磷作用下，与氯乙酸反应生成酯，并转位为酯，并转位为 3,4-3,4-二羟基二羟基-氯代苯乙酮。氯代苯乙酮。后者再与甲胺反应成肾上腺素酮，进一步用钯后者再与甲胺反应成肾上腺素酮，进一步用钯活性炭催化还原或电解还原

9、成消旋肾上腺素，活性炭催化还原或电解还原成消旋肾上腺素，经拆分得左旋体，即肾上腺素。经拆分得左旋体，即肾上腺素。代谢代谢 作用作用.同时具有较强的同时具有较强的和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救的急救可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血少手术部位的出血制剂制剂.盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液.酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液因因AdrenalineAdrenaline易被消化液分解，不宜口服易被消化液分解，不宜

10、口服地匹福林地匹福林 DipivefrinDipivefrin：稳定性增强稳定性增强,透膜吸收改善透膜吸收改善 ,作用时间延长作用时间延长,治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 肾上腺素的前药化肾上腺素的前药化生物前体生物前体-多巴胺多巴胺.广泛使用的拟肾上腺素药物之一广泛使用的拟肾上腺素药物之一.对心脏对心脏11受体的激动作用较强受体的激动作用较强.用于治疗慢性心功能不全和各种类型用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克休克生物前体前药生物前体前药.在体内经过酶催化的，在体内经过酶催化的，除水解反应以除水解反应以外的外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药方式活

11、化的前药.称生物前体前药，称生物前体前药，简称生物前体简称生物前体多巴酚丁胺多巴酚丁胺.1.1受体激动剂，对心排血量低的休克受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效和心衰患者有效但二者均作用短暂但二者均作用短暂口服无效口服无效构效关系构效关系天然和合成药物均以天然和合成药物均以R R构型为活性体构型为活性体-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低光学活性体光学活性体.R R构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体为左旋体活性比右旋体约强活性比右旋体约强1212倍倍消旋体的活性只有左旋体的一半消旋体的活性只有左旋体的一半消旋化而致活性降低消旋化而致活性降低药物通过三点与受

12、体结合药物通过三点与受体结合如图如图12-812-8中中D-D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：在三点结合：1 1）氨基；）氨基；2 2）苯环及其二个酚羟基；）苯环及其二个酚羟基；3 3）侧链上的醇羟基。而侧链上的醇羟基。而L-L-异构体只能有两点结合。异构体只能有两点结合。单项选择题单项选择题 3-53-5、下列与、下列与epinephrineepinephrine不符的叙述是不符的叙述是D DA.A.可激动可激动和和受体受体B.B.饱和水溶液呈弱碱性饱和水溶液呈弱碱性C.C.含邻苯二酚结构，易氧化变质含邻苯二酚结构，易氧化变质D.-D.-碳以

13、碳以R R构型为活性体，具右旋光性构型为活性体，具右旋光性E.E.直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢移酶的代谢盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱Ephedrine Ephedrine hydrochloride hydrochloride（1R1R，2S2S）-2-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐（1R1R，2S2S）-2-methylamino-1-2-methylamino-1-phenylpropan-1-ol hydrochloride phenylpropan-1-ol hydrochloride（与肾上腺素类药物相比）（与肾

14、上腺素类药物相比）苯环无酚羟基苯环无酚羟基-碳甲基构效关系构效关系-与肾上腺素比较与肾上腺素比较特点特点属于混合作用型药物属于混合作用型药物 苯环上苯环上不带有酚羟基不带有酚羟基，不受，不受COMTCOMT的影响，虽作的影响，虽作用用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-a-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基，空间位阻不易被，空间位阻不易被MAOMAO代代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。碳上烷基亦

15、使活性降低，中枢毒性增大。有有2 2个手性中心，个手性中心，4 4个光学异构体个光学异构体（-）麻黄素麻黄素.（-）Ephedrine Ephedrine 为为1R2S 1R2S 赤藓糖型（赤藓糖型（Erythro-Erythro-）.-碳与肾上腺素类的碳与肾上腺素类的R R构型相同构型相同.活性最强，为临床主要药用异构体活性最强，为临床主要药用异构体伪麻黄素伪麻黄素（+）PseodoephedrinePseodoephedrine（1S2S1S2S）用途：作用比麻黄碱弱用途：作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。应等。只有间接作用只有间接作

16、用中枢副作用也较小中枢副作用也较小.复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂白加黑白加黑【主要成份主要成份】每片含每片含 日用片日用片 夜用片夜用片对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 325mg 325mg325mg 325mg盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg30mg 30mg，氢溴酸右美沙芬氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg15mg 15mg盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明 0.25mg 0.25mg【包装包装】铝塑，每盒铝塑，每盒1 1板，每板含日用片板，每板含日用片1010片，夜用片片，夜用片5 5片片 【生产企业生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司东盛科技盖天力制药股

17、份有限公司白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！晚上服黑片睡得香！单项选择题单项选择题 3-63-6、临床药用、临床药用()-ephedrine)-ephedrine的结构是的结构是C CA.B.A.B.C.C.D.D.E.E.上述四种的混合物上述四种的混合物来源来源.存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱生物碱.1887.1887年发现，年发现，19301930年用于临床年用于临床.生产方法生产方法从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄或中麻黄麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄或中

18、麻黄的草质茎的草质茎克咳胶囊克咳胶囊【药品名称药品名称】品品 名：克咳胶囊名：克咳胶囊 【成成 份份】麻黄麻黄、罂粟壳罂粟壳、苦杏仁、石膏、莱菔、苦杏仁、石膏、莱菔子、桔梗、甘草。子、桔梗、甘草。【作用类别作用类别】本品为内科咳嗽类非处方药药品。本品为内科咳嗽类非处方药药品。【功能主治功能主治】止嗽，定喘，祛痰。用于咳嗽，止嗽，定喘，祛痰。用于咳嗽，喘急气短。喘急气短。【生产厂家生产厂家】贵州益佰制药股份有限公司贵州益佰制药股份有限公司鉴别反应鉴别反应.a-.a-氨基氨基-羟基化合物的特征反应羟基化合物的特征反应高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺甲胺.苯甲

19、醛具特臭苯甲醛具特臭.甲胺可使红石蕊试纸变蓝甲胺可使红石蕊试纸变蓝作用特点作用特点混合作用型药物，对混合作用型药物，对和和受体均有激受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。低血压等。具有中枢不良反应。冰毒原料，冰毒原料，麻黄素管理办法麻黄素管理办法远离毒品，珍爱生命远离毒品，珍爱生命.甲基苯丙胺甲基苯丙胺(冰毒冰毒).摇头丸摇头丸麻黄素管制麻黄素管制麻黄素有显著的中枢兴奋作用，长期使用可麻黄素有显著的中枢兴奋作用，长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药品进行管制。神药品进行

20、管制。麻黄素是制造麻黄素是制造“冰毒冰毒”的前体的前体2008-11-112008-11-11国家药监局的通知，国家药监局的通知，药品零售企业药品零售企业零售含麻黄碱类复方制剂零售含麻黄碱类复方制剂，除执行，除执行药品分类管理有关规定外，药品分类管理有关规定外，一次不得超过一次不得超过5 5个最个最小包装。小包装。苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药苯丙醇胺苯丙醇胺PPA PPA 安非拉酮安非拉酮 芬氟拉明芬氟拉明苯丙醇胺苯丙醇胺 (phenylpropanolamine)(phenylpropanolamine)苯丙醇胺苯丙醇胺PPAPPA ，又称去甲基麻黄素，又称去甲基麻黄素是一种苯乙胺类

21、的药物。可以使阻塞是一种苯乙胺类的药物。可以使阻塞 的上呼吸道及的上呼吸道及气管变得畅通。有研究发现有严重的不良反应，气管变得畅通。有研究发现有严重的不良反应，20002000年年1111月月1515日，国家药品监督管理局发出日，国家药品监督管理局发出“暂停使用和暂停使用和销售含有销售含有PPAPPA的感冒药的感冒药”的通知的通知,哪些抗感冒药中不合哪些抗感冒药中不合ppa?ppa?如以乙酰氨基酚为主要成分的如泰诺、百服宁；如以乙酰氨基酚为主要成分的如泰诺、百服宁；以中药制剂为主的如柴胡感冒冲剂、板蓝根冲剂等；以中药制剂为主的如柴胡感冒冲剂、板蓝根冲剂等；还有白加黑片等；三九牌感冒灵胶囊还有白

22、加黑片等；三九牌感冒灵胶囊旧康泰克旧康泰克(复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊)(本品含有盐酸苯丙醇胺，暂停使用本品含有盐酸苯丙醇胺，暂停使用)【成份成份】每胶囊含每胶囊含盐酸苯丙醇胺盐酸苯丙醇胺5050毫克、毫克、氯苯那敏氯苯那敏4 4毫克。毫克。新康泰克新康泰克(复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊)【成份成份】每胶囊含盐每胶囊含盐酸伪麻黄碱酸伪麻黄碱9090毫克毫克;马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 (扑尔敏扑尔敏)4)4毫克。毫克。苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药-2-2.含杂环的药物含杂环的药物盐酸苯甲曲嗪盐酸苯甲曲嗪 盐酸哌甲酯盐酸哌甲酯 盐酸哌苯甲醇盐酸

23、哌苯甲醇沙丁胺醇沙丁胺醇SalbutamolSalbutamol.阿布叔醇（阿布叔醇（AlbuterolAlbuterol）选择性选择性22受体激动药受体激动药叔丁氨基的作用叔丁氨基的作用.选择性选择性受体效应受体效应 受体效应受体效应当取代基逐渐增大，当取代基逐渐增大，受体效应减弱，受体效应减弱，受体效受体效应则增强。应则增强。无取代基，仅无取代基，仅受体效应受体效应N-N-取代基作用的解释取代基作用的解释.在在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基基而而a a受体结合部位没有这样

24、的口袋受体结合部位没有这样的口袋.取代基增大有助于取代基增大有助于和和受体的疏水键合，受体的疏水键合，使使受体变构以便与拟肾上腺素药的受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成羟基形成氢键氢键构效关系构效关系作用特点作用特点.选择性选择性22受体激动药受体激动药扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显.较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏对心脏11受体激动作用较弱，受体激动作用较弱，.增强心率的作用为增强心率的作用为IsoproterenolIsoproterenol的的1/7 1/7 选择性选择性22受体激动剂可大大降低和消除心受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性脏

25、毒性.治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘哮喘型支气管炎，肺气肿患者的支哮喘型支气管炎，肺气肿患者的支气管痉挛等气管痉挛等其它平喘的其它平喘的22受体激动剂受体激动剂OrciprenalineOrciprenaline间羟异丙肾上腺素间羟异丙肾上腺素,异丙喘宁异丙喘宁 (间羟叔丁肾上腺素间羟叔丁肾上腺素,8 8硫酸特布他林硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)(Terbutaline Sulfate)化学名：化学名：()-()-(叔丁氨基叔丁氨基)甲基甲基-3,5-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐二羟基苯甲醇硫酸盐 用途：为用途：为22受体激动剂，主要用于受体激动剂，主要用于支气管哮喘。支气

26、管哮喘。沙美特罗（沙美特罗（SalmeterolSalmeterol）5 5盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗(Clenbuterol(Clenbuterol Hydrochloride)Hydrochloride)化学名：化学名：-(-(叔丁氨基叔丁氨基)甲基甲基-4-4-氨氨基基-3,5-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐二氯苯甲醇盐酸盐 用途：为用途：为22受体激动剂，主要用于支气受体激动剂，主要用于支气管哮喘。管哮喘。性质：性质：（1 1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）。偶合反应）。（2 2）克仑特罗可被）克仑

27、特罗可被20%20%硫酸制高锰酸钾硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的的饱和溶液氧化，生成的3,5-3,5-二氯二氯-4-4-氨基苯甲氨基苯甲醛，与醛，与2,4-2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。腙的沉淀。克仑特罗克仑特罗 瘦肉精瘦肉精【瘦肉精瘦肉精】让食肉者得病让食肉者得病广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的

28、院的还有河源市的400400多位市民。多位市民。市场上猪肉中市场上猪肉中“瘦肉精瘦肉精”含量超标并不是偶然现象含量超标并不是偶然现象“克仑特罗克仑特罗”是一种人工合成的是一种人工合成的肾上腺受体激动剂，肾上腺受体激动剂，它可以加快畜禽生长速度，降低酮体脂肪含量，提它可以加快畜禽生长速度，降低酮体脂肪含量，提高瘦肉率。人吃了残留克仑特罗的组织后会出现中高瘦肉率。人吃了残留克仑特罗的组织后会出现中毒症状，对患高血压、青光眼、糖尿病、前列腺肥毒症状，对患高血压、青光眼、糖尿病、前列腺肥大等疾病患者危害更大，严重的可能危及生命。大等疾病患者危害更大，严重的可能危及生命。喘舒片喘舒片 【性状性状】本品为

29、糖衣片，除去糖衣后显淡黄色。本品为糖衣片，除去糖衣后显淡黄色。【成份成份】升华硫、大黄粉、升华硫、大黄粉、盐酸克仑特罗、盐酸克仑特罗、黄黄芩提取物。芩提取物。【功能主治功能主治】温肾纳气，化痰定喘。用于慢性气管温肾纳气，化痰定喘。用于慢性气管炎，支气管哮喘，肺气肿，尤适于喘息性气管炎。炎，支气管哮喘，肺气肿，尤适于喘息性气管炎。【注意注意】本品为中西药合用，其中盐酸克仑特本品为中西药合用，其中盐酸克仑特罗为罗为22受体激动剂，心脏病患者和甲状腺机能亢进受体激动剂，心脏病患者和甲状腺机能亢进患者慎用，处方中大黄有泻下作用，孕妇慎患者慎用，处方中大黄有泻下作用，孕妇慎用。用。喘舒片是一种中西医结合

30、的强力抗哮喘药物，执行喘舒片是一种中西医结合的强力抗哮喘药物，执行标准为部颁标准第三册。标准为部颁标准第三册。（三）肾上腺素能激动剂的构效关系（三）肾上腺素能激动剂的构效关系 肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下：的构效关系简述如下：1 1具具苯乙胺基本结苯乙胺基本结构，任何碳链的延长和构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。缩短都会使活性降低。2 2苯环苯环3,4-3,4-二羟基

31、二羟基(儿茶酚结构儿茶酚结构)的的存在可存在可显著增强显著增强、活性活性，但是此类药物口服，但是此类药物口服后，后，3 3位羟基迅速被儿茶酚位羟基迅速被儿茶酚-O-O-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)(COMT)甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不不能口服能口服。如改变为。如改变为3,5-3,5-二羟基二羟基(例如特布他林例如特布他林)，或将或将3-3-羟基用氯取代羟基用氯取代(例如克仑特罗例如克仑特罗)口服均有效口服均有效。3 3苯乙胺类侧链氨基的苯乙胺类侧链氨基的位有羟基取代，有一个位有羟基取代，有一个手性碳原子手性碳原子(多巴胺除外多巴胺除外

32、)，存在旋光异构体，存在旋光异构体，以以R-R-构型异构体具有较大的活性。构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾例如去甲肾上腺素上腺素R-R-构型左旋异构体活性比构型左旋异构体活性比S-S-构型右旋体构型右旋体强约强约2727倍。倍。4 4侧链氨基上的烷基大小与此类药物侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对对受体的亲和力越强。受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。喘

33、。5 5侧链氨基侧链氨基位碳原子上位碳原子上引入甲引入甲基基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶可阻碍单胺氧化酶(MAO)(MAO)脱氨氧化的失活作脱氨氧化的失活作用，使药物用，使药物作用时间延长作用时间延长。一、天然拟交感胺一、天然拟交感胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素,用于治用于治疗疗休克休克时时的低血的低血压压肾上腺素肾上腺素,，用于过敏性休克、心脏骤停用于过敏性休克、心脏骤停多巴胺多巴胺多巴胺受体，多巴胺受体，1，强强心利尿，抗休克心利尿，抗休克结构：儿茶酚胺结构：儿茶酚胺缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短n,

34、，用于防治低血压，哮喘、鼻塞用于防治低血压，哮喘、鼻塞n性质相对稳定，口服有效，时效较长性质相对稳定，口服有效，时效较长n非儿茶酚胺结构非儿茶酚胺结构麻黄碱麻黄碱二、构效关系研究二、构效关系研究1.1.-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2 2个碳原子，活个碳原子，活 性最强。性最强。作用最强作用最强2.2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：时间缩短，且：3 3，4-4-二羟基二羟基3-3-酚羟基酚羟基 4-4-酚羟基酚羟基无羟基无羟基肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺3.3.羟基的数目影响中枢选择性。羟基的数

35、目影响中枢选择性。肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺极性极性外周作用外周作用极性极性外周作用外周作用极性极性外周作用外周作用中枢副作用中枢副作用甲基苯丙胺甲基苯丙胺甲基安非他命甲基安非他命冰毒冰毒极性极性拟交感胺作用拟交感胺作用中枢兴奋作用中枢兴奋作用 4.4.氨基的氨基的-C-C上的羟基带来药物的光学活性，上的羟基带来药物的光学活性，R S5.5.氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a.N-a.N-双取代活性双取代活性，毒性，毒性 b.b.取代基体积取代基体积，2 2受体选择性受体选择性，肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素异丙

36、肾上腺素6.6.苯苯乙醇胺的乙醇胺的-C-C上引入甲基上引入甲基苯丙醇胺苯丙醇胺类n稳稳定性定性，作用，作用时间时间n更大的取代基，作用更大的取代基，作用，毒性，毒性n拟交感胺拟交感胺，中枢作用，中枢作用7.7.用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低三、拟肾上腺素药的稳定性三、拟肾上腺素药的稳定性儿茶酚胺儿茶酚胺类非儿茶酚胺非儿茶酚胺类苯乙（醇）胺苯乙（醇）胺类苯丙（醇）胺苯丙（醇）胺类稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高COMTMAO体内稳定性体内稳定性体外稳定性体外稳定性n消旋化消旋化n自动氧化自动氧化 主要

37、内容主要内容.1.1，重点药物，重点药物肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇.2.2，拟肾上腺素药物的构效关系，拟肾上腺素药物的构效关系.3.3，拟肾上腺素药物的理化性质，拟肾上腺素药物的理化性质拟肾上腺素药拟肾上腺素药n结构类型、与药效及稳定性的关系结构类型、与药效及稳定性的关系n构效关系构效关系n稳定性：体内（稳定性：体内（COMTCOMT、MAOMAO）体外（自动氧化、消旋化）体外（自动氧化、消旋化）n典型药物：肾上腺素、麻黄碱典型药物：肾上腺素、麻黄碱多项选择题多项选择题肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为A.A.饱和水溶液呈弱碱

38、性饱和水溶液呈弱碱性B.B.含邻苯二酚结构，易氧化变质含邻苯二酚结构，易氧化变质C.C.受到单胺氧化酶受到单胺氧化酶MAOMAO和儿茶酚氧位甲基转移酶和儿茶酚氧位甲基转移酶COMTCOMT的代谢的代谢D.D.易水解易水解E.E.易发生消旋化易发生消旋化BEBE多项选择题多项选择题肾上腺素受体激动剂的构效关系包括肾上腺素受体激动剂的构效关系包括A.A.具有具有-苯乙胺的结构骨架苯乙胺的结构骨架B.B.-碳上通常带有醇羟基，其绝对构型以碳上通常带有醇羟基，其绝对构型以S S构型为构型为活性体活性体C.a-C.a-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中

39、枢兴奋作用增强，作用时间延长中枢兴奋作用增强，作用时间延长D.ND.N上取代基对上取代基对a a和和 受体效应的相对强弱有显著影受体效应的相对强弱有显著影响响E.E.苯环上可以带有不同取代基苯环上可以带有不同取代基ACDEACDE3-463-463-503-50A.DobutamineA.Dobutamine 多巴酚丁胺多巴酚丁胺B.TerbutalineB.Terbutaline特布他林特布他林 C.C.两者均是两者均是D.D.两者均不是两者均不是3-463-46、拟肾上腺素药物、拟肾上腺素药物 C C3-473-47、选择性、选择性 受体激动剂受体激动剂 A A3-483-48、选择性、选

40、择性 2 2受体激动剂受体激动剂B B3-493-49、具有苯乙醇胺结构骨架、具有苯乙醇胺结构骨架 C C3-503-50、含叔丁基结构、含叔丁基结构 B B多巴酚丁胺多巴酚丁胺DobutamineDobutamine.1.1受体激动剂，对心排血量低的休克受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效和心衰患者有效但二者均作用短暂但二者均作用短暂口服无效口服无效3-733-73、结构如下的化合物将具有什么临床用途、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？异丙基，又将如何？3-743-74、苯乙醇胺类肾上腺

41、素受体激动剂的、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的 碳碳是手性碳原子，其是手性碳原子，其R R构型异构体的活性大大高构型异构体的活性大大高于于S S构型体，试解释之。构型体，试解释之。2 2 写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有何影响？何影响？3 3 肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析原因）？原因）？6 6 盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上盐酸克

42、仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响？响？7 7 写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性碳原子，有几个光学异构体？具有显著活性的是碳原子，有几个光学异构体？具有显著活性的是哪个异构体哪个异构体?苯异丙胺类肾上腺素能激动剂苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 3 3盐酸甲氧明盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)(Methoxamine Hydrochloride)化学名：化学名：-(1-(1-氨基乙基氨基乙基)-2,5-)-2,5-二甲氧基二甲氧基苯甲醇盐酸盐

43、苯甲醇盐酸盐 性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。用途：为用途：为受体激动剂。有收缩血管、升高血压作受体激动剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。用。临床用于低血压的急救等。9 9盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine(Phenylephrine Hydrochloride)Hydrochloride)化学名：化学名：(R R)-(-)-()-(-)-(甲氨基甲氨基)甲甲基基-3-3-羟基苯甲醇盐酸盐羟基苯甲醇盐酸盐 用途：为用途：为受体激动

44、剂，用于治疗受体激动剂，用于治疗休克。休克。4 4重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺(Metaraminol(Metaraminol Bitartrate)Bitartrate)苯异丙胺类肾上腺素能激动剂苯异丙胺类肾上腺素能激动剂 化学名：化学名：(-)-(1-(-)-(1-氨基乙氨基乙基基)-3-)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐羟基苯甲醇重酒石酸盐 用途：用途：受体激动剂。临床受体激动剂。临床用于低血压和休克等。用于低血压和休克等。拟肾上腺素药物分为几类拟肾上腺素药物分为几类?这类药物有什么临床这类药物有什么临床意义意义?拟肾上腺素药主要的化学结构类型为苯乙胺和拟肾上腺素药主要的化学结构类型为苯乙胺和

45、苯异丙胺两大类。按药理作用则可分为直接作苯异丙胺两大类。按药理作用则可分为直接作用型、间接作用型和混合型。这类药物的主要用型、间接作用型和混合型。这类药物的主要作用为收缩血管、升高血压、散大瞳孔、舒张作用为收缩血管、升高血压、散大瞳孔、舒张支气管、弛缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收支气管、弛缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收缩力等缩力等,临床上主要用为升压药、平喘药、抗心临床上主要用为升压药、平喘药、抗心律失常药律失常药,治鼻充血等。治鼻充血等。试用化学方法区别麻黄碱和盐酸甲氧明。试用化学方法区别麻黄碱和盐酸甲氧明。可用甲醛可用甲醛-硫酸试液区别麻黄碱和盐酸甲氧明。硫酸试液区别麻黄碱和盐酸甲氧明。盐

46、酸甲氧明遇甲醛盐酸甲氧明遇甲醛-硫酸试液显紫色硫酸试液显紫色,渐变为棕渐变为棕色色,最后成绿色。而盐酸麻黄碱遇甲醛最后成绿色。而盐酸麻黄碱遇甲醛-硫酸试硫酸试液为无色。液为无色。试叙麻黄碱的性质及在临床上的用途。试叙麻黄碱的性质及在临床上的用途。本品为白色针状结晶或结晶性粉末本品为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭、味苦、易溶于无臭、味苦、易溶于水水,溶于乙醇溶于乙醇,不溶于乙醚和氯仿。溶点为不溶于乙醚和氯仿。溶点为217217220220。比旋度比旋度20D20D为为-33.0-33.033.533.5。水溶液较稳定。水溶液较稳定,遇空遇空气、日光、热等不易被破坏。本品由于分子中氮不在环气、日光

47、、热等不易被破坏。本品由于分子中氮不在环上上,故与一般生物碱性质不同。例如其酸性水溶液遇多种故与一般生物碱性质不同。例如其酸性水溶液遇多种生物碱沉淀剂不生成沉淀。本品具有氨基醇结构生物碱沉淀剂不生成沉淀。本品具有氨基醇结构,其水溶其水溶液与硫酸铜、氢氧化钠试剂作用后液与硫酸铜、氢氧化钠试剂作用后,加入乙醚振摇放置加入乙醚振摇放置,反应产物溶于醚层显紫色、水层为红色反应产物溶于醚层显紫色、水层为红色,可供鉴别。麻黄可供鉴别。麻黄碱甲醇溶液与二硫化碳、硫酸铜试液作用后产生棕黄色碱甲醇溶液与二硫化碳、硫酸铜试液作用后产生棕黄色沉淀沉淀(麻黄碱荒酸铜麻黄碱荒酸铜)加碱后变为黑棕色。麻黄碱侧链上加碱后变

48、为黑棕色。麻黄碱侧链上的的-羟基易被氧化羟基易被氧化,也易被碱所分解。如在本品水溶液也易被碱所分解。如在本品水溶液中加入氢氧化钠和铁氰化钾试液中加入氢氧化钠和铁氰化钾试液,麻黄碱可被氧化生成苯麻黄碱可被氧化生成苯甲醛甲醛,具有特臭具有特臭,可供鉴别可供鉴别:本品为拟肾上腺素药本品为拟肾上腺素药,可产生松驰支气管平滑肌可产生松驰支气管平滑肌,收缩血收缩血管及中枢兴奋作用。能促进人体内去甲肾上腺素的释放管及中枢兴奋作用。能促进人体内去甲肾上腺素的释放,作用缓慢持久作用缓慢持久,并可口服。临床用于治疗支气管哮喘并可口服。临床用于治疗支气管哮喘,过过敏性反应敏性反应,低血压等病症。可制成片剂、注射剂、滴鼻剂低血压等病症。可制成片剂、注射剂、滴鼻剂使用。高血压、冠状动脉病及甲亢患者忌用。使用。高血压、冠状动脉病及甲亢患者忌用。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢