药物动力学与药效动力学的相互关系ppt教学文稿.ppt
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1、药物动力学与药效动力学的相互关系ppto但是,一个药物的最终价值是但是,一个药物的最终价值是药物的药理效应药物的药理效应。o药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学,它主要描述药理效应是加何随血药浓度变化的,对学,它主要描述药理效应是加何随血药浓度变化的,对药理效应的时间过程进行分析。药理效应的时间过程进行分析。o一般只根据经验观察起效时间、药理作用强度与持续一般只根据经验观察起效时间、药理作用强度与持续时间,它们与药物动力学参数的关系大多未被定量研究。时间,它们与药物动力学参数的关系大多未被定量研究。o 药物对机体发生作用的基础是药物先与
2、机药物对机体发生作用的基础是药物先与机体中特殊的靶体结合,再影响靶体产生药效,体中特殊的靶体结合,再影响靶体产生药效,这种能与药物结合并发生效应的靶体也即这种能与药物结合并发生效应的靶体也即“广义的受体广义的受体”。o药物的药理效应强度与药物在药物的药理效应强度与药物在受体部位的药受体部位的药物浓度物浓度有关。药物在受体部位的浓度尽管不有关。药物在受体部位的浓度尽管不等于血药浓度,但在体内药物分布平衡时,等于血药浓度,但在体内药物分布平衡时,二者随药物剂量变化而变化,随时间按比例二者随药物剂量变化而变化,随时间按比例衰减。衰减。o药物到达和离开受体部位的速度,影响药物药物到达和离开受体部位的速
3、度,影响药物作用的起效时间和作用持续时间。作用的起效时间和作用持续时间。因此,研因此,研究药物动力学和药效动力学之间的相互关系,究药物动力学和药效动力学之间的相互关系,具有很大的临床意义。具有很大的临床意义。o研究方法上,在确定剂量与效应关系后,可研究方法上,在确定剂量与效应关系后,可根据药物动力学模型,研究经时过程血药浓根据药物动力学模型,研究经时过程血药浓度和效应的关系。度和效应的关系。o将药物动力学和药效动力学结合起来,增加将药物动力学和药效动力学结合起来,增加作用部位的效应室,组成药物动力学和药效作用部位的效应室,组成药物动力学和药效动力学结合模型,动力学结合模型,简称简称PK-PD模
4、型模型。它通。它通过血药过血药-时间时间-效应三者数据的测定,经模型效应三者数据的测定,经模型分析,可拟合出血药浓度及其效应经时过程分析,可拟合出血药浓度及其效应经时过程的曲线,推导出产生效应部位的药物浓度,的曲线,推导出产生效应部位的药物浓度,定量地反映其与效应的关系。定量地反映其与效应的关系。oPK-PDPK-PD模型已用于抗心律失常、降压、镇静、模型已用于抗心律失常、降压、镇静、肌松、利尿和降糖等药物的药物动力学和药肌松、利尿和降糖等药物的药物动力学和药效动力学分析。效动力学分析。一、血药浓度和药理效应的关系一、血药浓度和药理效应的关系o 一般认为,一般认为,多数药物多数药物随着服药剂量
5、的增加,随着服药剂量的增加,体内体内血药浓度血药浓度按比例升高,其按比例升高,其药理效应药理效应也相也相应增强。因此当药物治疗未出现预期的临床应增强。因此当药物治疗未出现预期的临床疗效时,医生通常是加大给药剂量。疗效时,医生通常是加大给药剂量。o血药浓度血药浓度-药理关系往往比较复杂药理关系往往比较复杂。药理效。药理效应的大小不仅与血药浓度有关,而且更与效应的大小不仅与血药浓度有关,而且更与效应部位浓度有直接关系。但应部位浓度有直接关系。但血药浓度和疗效血药浓度和疗效之间并不是一个简单的比例关系之间并不是一个简单的比例关系,随意加大,随意加大剂量,往往并不能获得预期效果。剂量,往往并不能获得预
6、期效果。o有时剂量增加,疗效并不增强,甚至会导致有时剂量增加,疗效并不增强,甚至会导致血药浓度的飓升,出现意想不到的后果,因血药浓度的飓升,出现意想不到的后果,因此需要研究血药浓度和药理效应之间的关系此需要研究血药浓度和药理效应之间的关系以及在不同血药浓度情况下,药理效应的各以及在不同血药浓度情况下,药理效应的各种表现形式。种表现形式。1 1血药浓度和药理效应呈线性相关血药浓度和药理效应呈线性相关o剂量和药效之间的关系剂量和药效之间的关系可用下图可用下图1 1,2 2来表示,来表示,图图1 1描述了随着血药浓度的增加,药效也逐描述了随着血药浓度的增加,药效也逐渐增强,最终达到一个最大值。渐增强
7、,最终达到一个最大值。4-1-1 药效与血药浓度曲线4-1-2 4-1-2 药效与血药浓度半对数曲线药效与血药浓度半对数曲线o图图2 2描述了用同样的数据,以药效对血药浓描述了用同样的数据,以药效对血药浓度的对数作图,可得到一个度的对数作图,可得到一个S S型曲线。型曲线。o 许多药物的治疗浓度范围通常落在其药理效应许多药物的治疗浓度范围通常落在其药理效应强度达到强度达到20%-80%20%-80%所对应的血药浓度范围内所对应的血药浓度范围内(图(图2 2),这时的药理效应强度和血药浓度的对数),这时的药理效应强度和血药浓度的对数呈呈现良好的线性关系现良好的线性关系可采用近似直线关系来处可采用
8、近似直线关系来处理。即:理。即:(7-1-17-1-1)o式中式中E E表示药理效应强度,表示药理效应强度,m m为直线的斜率为直线的斜率C C为血药浓度,为血药浓度,e e为常数。为常数。o解解 lgClgC得:得:(4-1-24-1-2)o假设用假设用一室模型静脉注射一室模型静脉注射给药来分析,其血给药来分析,其血药浓度和时间的关系如下:药浓度和时间的关系如下:(4-1-34-1-3)o设血药浓度等于设血药浓度等于 时,其对应的药理效时,其对应的药理效应强度为应强度为 ,将(,将(7-1-27-1-2)和()和(7-1-37-1-3)式)式合并得:合并得:o上式整理得上式整理得:(7-1-
9、47-1-4)o(7-1-47-1-4)式描述了时间与药理效应之间的)式描述了时间与药理效应之间的关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰减关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰减时,药理效应则按时,药理效应则按kmkm的恒定速率衰减,表现的恒定速率衰减,表现出线性动力学的特性。这时可根据血药浓度出线性动力学的特性。这时可根据血药浓度随时间的变化来推测药理效应的变化规律,随时间的变化来推测药理效应的变化规律,许多药物许多药物都具有这样的药效动力学性质。都具有这样的药效动力学性质。o 如给未麻醉志愿者静脉注射()如给未麻醉志愿者静脉注射()-筒箭毒筒箭毒碱碱0.1-0.2mg/kg0.1-0.2mg/
10、kg后,以抬头、手握力、吸气后,以抬头、手握力、吸气等指标,测定肌肉收缩抑制百分率,这些药等指标,测定肌肉收缩抑制百分率,这些药理作用都与时间成线性关系,而且它们的斜理作用都与时间成线性关系,而且它们的斜率都相等(图率都相等(图3 3)。)。o:抬头抬头 :手握力:手握力 :吸气量:吸气量图图4-1-34-1-3静注筒箭毒碱后正常肌活性抑制与时间的关系静注筒箭毒碱后正常肌活性抑制与时间的关系 2.血药浓度和药理效应呈非线性血药浓度和药理效应呈非线性o有些药物的血药浓度和药理效应不能用(有些药物的血药浓度和药理效应不能用(7-7-1-41-4)式来作近似的描述。)式来作近似的描述。必须严密地用整
11、必须严密地用整个药效曲线来表示。个药效曲线来表示。o根据药效根据药效-剂量曲线的特点(图剂量曲线的特点(图4-1-24-1-2),药理效应),药理效应在血药浓度很低时,其强度增加不明显,而当血药在血药浓度很低时,其强度增加不明显,而当血药浓度达到一定值后,会出现明显的增强,但该显著浓度达到一定值后,会出现明显的增强,但该显著增强的趋势,随着血药浓度的不断增加又逐渐减小,增强的趋势,随着血药浓度的不断增加又逐渐减小,并趋近于最大值,并趋近于最大值,这就是所谓的这就是所谓的S S形曲线形曲线。许多药许多药物在体内的药效物在体内的药效-剂量曲线都符合剂量曲线都符合S S形曲线的特点。形曲线的特点。o
12、 如何描述如何描述S S形曲线的特点,进一步揭示药形曲线的特点,进一步揭示药理效应和血药浓度之间的关系,最初由理效应和血药浓度之间的关系,最初由A.V.HillA.V.Hill提出了用如下方程来描述:提出了用如下方程来描述:(7-1-57-1-5)o 式中式中E E为血药浓度等于为血药浓度等于C C时所对应的药理效应强时所对应的药理效应强度;度;为药理效应强度的最大值,即当为药理效应强度的最大值,即当C C 时的时的E E值;值;E E 为药理效应强度达最大值的为药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度。一半时所对应血药浓度。m m为一常数,它反映出为一常数,它反映出浓度浓度-效应关系曲线的
13、形态。效应关系曲线的形态。o(7-1-57-1-5)式和描述酶反应动力学的)式和描述酶反应动力学的Michaelis-MentonMichaelis-Menton方程有点类似,它揭示了方程有点类似,它揭示了药理效应可能受药理效应可能受受体数量和活性受体数量和活性的限制,也的限制,也可被药物饱和而存在一个最大值。可被药物饱和而存在一个最大值。式中的式中的E E 和和m m实际上是药物的特性常数。实际上是药物的特性常数。o不同的药物具有其特定的不同的药物具有其特定的 E E 和和m m值值。E E 对对于于估算和确定估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导意药物的治疗浓度范围具有指导意义,义,而而m
14、m值则能反映出药物在一定浓度范围内,值则能反映出药物在一定浓度范围内,药理效应的变化趋势药理效应的变化趋势。m m值越大,曲线越陡,表值越大,曲线越陡,表示效应随浓度变化的幅度越大。示效应随浓度变化的幅度越大。o同样根据(同样根据(7-1-57-1-5)式,其药理效应经时)式,其药理效应经时变化规律可用下式来描述:变化规律可用下式来描述:(7-1-67-1-6)o 利用(利用(7-1-57-1-5)式,可根据血药浓度和药理效)式,可根据血药浓度和药理效应数据,对药动学和药效学关系进行研究。对应数据,对药动学和药效学关系进行研究。对(7-1-57-1-5)式进行变换得:)式进行变换得:(7-1-
15、77-1-7)o两边取对数得:两边取对数得:(7-1-8)o根据(根据(7-1-87-1-8)式,以)式,以 对对 作图可得一直线,该直线的斜率就是作图可得一直线,该直线的斜率就是m m,设直线的截距为设直线的截距为b b,则,则 。求出了。求出了m m和和 ,也就确定了浓度,也就确定了浓度效应关系方程。效应关系方程。o 例如,法莫替丁为目前临床治疗胃溃疡的例如,法莫替丁为目前临床治疗胃溃疡的常用药物,该药主要通过抑制胃酸分泌而产常用药物,该药主要通过抑制胃酸分泌而产生治疗作用。生治疗作用。o如以胃酸分泌的抑制率为药理效应强度指标,如以胃酸分泌的抑制率为药理效应强度指标,测定静脉注射给药后,不
16、同时间法莫替丁血测定静脉注射给药后,不同时间法莫替丁血药浓度以及相应时刻的胃酸分泌抑制率,可药浓度以及相应时刻的胃酸分泌抑制率,可研究其药物动力学和药效动力学的关系。研究其药物动力学和药效动力学的关系。o 研究选择健康志愿者研究选择健康志愿者1010例静脉给予法例静脉给予法莫替丁莫替丁20mg20mg,于给药后不同时间分别取静,于给药后不同时间分别取静脉血测定血药浓度,同时测定相应时间的脉血测定血药浓度,同时测定相应时间的胃酸分泌量,根据下式计算胃酸分泌抑制胃酸分泌量,根据下式计算胃酸分泌抑制率:率:o 式中基础值为给药前测定的胃酸分泌量,式中基础值为给药前测定的胃酸分泌量,测定值为给药后不同
17、时刻测定的胃酸分泌量。测定值为给药后不同时刻测定的胃酸分泌量。测定结果见下表。测定结果见下表。不同时间法莫西丁血药浓度和药理效应的关系不同时间法莫西丁血药浓度和药理效应的关系o 根据(根据(7-1-77-1-7)式,将测定结果代入分别计算)式,将测定结果代入分别计算 ,以及以及 ,结果亦见上表。以,结果亦见上表。以 对对 进行线性回归,可得回归方程的斜率进行线性回归,可得回归方程的斜率=2.=2.224224,截距,截距=2=2516516r r0.95650.9565。进一步可求出进一步可求出m=2.224m=2.224,=13.52ug/ml=13.52ug/ml。则当法莫替丁的药理效应。
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