褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展上课讲义.ppt
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1、褐藻多糖硫酸酯治疗慢性肾脏病的基础与临床研究进展Vaccine 2003,21(19-20):2667-77Biochem Phamacol 2003,65(2):173-179 免疫学杂志 2002,18(5):403405 Mol Ther 2001,3(2):186-96Int J Cancer 1999,83(3):424-4312.抗凝血作用抗凝血作用 Cardiovasc Res 2004,61(3):498-511 Bull Exp Biol Med 2003,136(5):471-473 Anal Biochem 2003,315(2):152-159 中国海洋药物杂志中国海洋
2、药物杂志 2003,93(3):):710 Atheroscler Suppl 2002,3(4):57-68 中山大学学报论丛中山大学学报论丛2002,22(1):):236240 中草药中草药2001,32(11):):10151018 Thromb Res 2000,99(6):623-634 Thromb Res 1999,96(1):37-49 3.免疫调节作用免疫调节作用 Biochim Biophy Acta 2003,1651(1-2):5-16 中国海洋药物2002,89(5):1012 Comp Biochem Physiol 2000,126(3):209-215 中国药
3、理学与毒理学杂志 1994,8(3):199202 4.抗氧化作用抗氧化作用 Food Chem 2005,89(4):617-622 Phamacol Res 2003,48(2):151-155 中草药 2003,34(8):824826 营养学报2002,24(4):389392 J Appl Phycol 2001,13(1):67-70 水产学报 2001,25(1):6468 青岛海洋大学学报 2000,30(4):5835884.调节血脂调节血脂 Ann Epidemiol 2004,14(6):431-436 Biochem Biophys Res Commun 2003,31
4、0(1):98-103 食品科学食品科学 2001,22(2):):9295 Kidney Int,2000,57(Suppl75):S27-S31 Kidney Int,1999,56(Suppl71):S198-201 营养学报营养学报 1999,21(3):):280283 Am J Dis,1995,26:152-161 5.降血糖降血糖 中国海洋药物杂志2000,(5):1215 营养学报2001,23(2):137-139 华中农业大学学报1999。18(2):191-1936.保护肾脏保护肾脏(下面介绍)其他作用其他作用 1.在体外和动物实验中在体外和动物实验中,褐藻多糖硫酸酯能
5、抑褐藻多糖硫酸酯能抑制动脉平滑肌细胞的增殖制动脉平滑肌细胞的增殖(Atherosclerosis Atherosclerosis 20002000),),明显降低内膜增生(明显降低内膜增生(Arterioscler Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002Thromb Vasc Biol 2002)。2 2 能有效降低肾性高血压大鼠的动脉血压及血浆能有效降低肾性高血压大鼠的动脉血压及血浆血管紧张素血管紧张素IIII含量(含量(中国海洋大学学报中国海洋大学学报20042004)。)。肾脏保护作用肾脏保护作用该药对肾脏保护作用的机理尚不完全清楚,部分研究该药对肾脏保护作
6、用的机理尚不完全清楚,部分研究结果证明其有以下作用:结果证明其有以下作用:提高肌酐清除率,改善肾功能提高肌酐清除率,改善肾功能 改善缺血再灌注肾损伤早期阶段的肾血流量改善缺血再灌注肾损伤早期阶段的肾血流量 降低尿蛋白降低尿蛋白 延缓肾小球硬化延缓肾小球硬化 体内抗氧化作用体内抗氧化作用 通过降血脂和抗脂质过氧化发挥肾脏保护作用通过降血脂和抗脂质过氧化发挥肾脏保护作用 部分临床资料表明它能延缓慢性肾衰竭部分临床资料表明它能延缓慢性肾衰竭的进展,的进展,FPS联合糖皮质激素可明显提高联合糖皮质激素可明显提高对原发性肾病综合征的疗效。对原发性肾病综合征的疗效。基础研究基础研究FPS对大鼠对大鼠CRF
7、的实验:的实验:用腺嘌呤灌胃造成大鼠用腺嘌呤灌胃造成大鼠CRF动物模型,动物模型,FPS50、100、200mg/kg灌胃给药,灌胃给药,40d结果表明:结果表明:FPS降低了降低了CRF大大鼠血肌酐、尿素氮水平,并随剂量增加,其作用增强,鼠血肌酐、尿素氮水平,并随剂量增加,其作用增强,与阳性对照组醋酸地塞米松的作用类似,与对照组相与阳性对照组醋酸地塞米松的作用类似,与对照组相比有统计学差异。比有统计学差异。对肾部分切除引起大鼠对肾部分切除引起大鼠CRF的实验研究的实验研究 FPS50、100、200mg/kg灌胃,灌胃,30d,Scr、Bun降降 低,低,并随剂量增加,作用增强,并随剂量增加
8、,作用增强,中国海洋药物中国海洋药物1998褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠作用机制的实褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠作用机制的实验研究验研究(北京中医药大学)(北京中医药大学)实验动物与分组实验动物与分组纯系纯系Wistar大鼠大鼠54只,雄性,随机分为只,雄性,随机分为6组,每组组,每组9只:只:正常组正常组假手术组假手术组模型组模型组苯那普利组苯那普利组褐藻多糖硫酸酯小剂量组:相当于人临床给药量的褐藻多糖硫酸酯小剂量组:相当于人临床给药量的7倍倍褐藻多糖硫酸酯大剂量组:相当于人临床给药量的褐藻多糖硫酸酯大剂量组:相当于人临床给药量的14倍倍检测指标检测指标观察大鼠的一般状态,每观察大鼠的一
9、般状态,每2周测一次体重,每周测一次体重,每2周收集周收集24h尿测尿测24h尿蛋白定量。尿蛋白定量。血清学检测:血清学检测:Scr、Bun、CH、TG、TP、ALB等指标等指标肾组织病理形态学观察肾组织病理形态学观察肾组织免疫组织化学检测肾组织免疫组织化学检测肾组织原位杂交组织化学检测肾组织原位杂交组织化学检测肾组织病理变化肾组织病理变化 光镜下,正常组和假手术组可见正常结构肾小球和肾小管。光镜下,正常组和假手术组可见正常结构肾小球和肾小管。模型组:肾小球伴有节段硬化。模型组:肾小球伴有节段硬化。小球系膜细胞增生,系膜区增宽,球囊粘连;小球系膜细胞增生,系膜区增宽,球囊粘连;近曲小管上皮细胞
10、肿胀,管腔变小,小管萎缩,部分小管管近曲小管上皮细胞肿胀,管腔变小,小管萎缩,部分小管管腔可见蛋白管型;腔可见蛋白管型;间质纤维化,炎性细胞侵润。间质纤维化,炎性细胞侵润。苯那普利组:有少量局灶性硬化肾小球。苯那普利组:有少量局灶性硬化肾小球。褐藻多糖硫酸酯组:局灶性硬化肾小球较模型组明显减少;有少褐藻多糖硫酸酯组:局灶性硬化肾小球较模型组明显减少;有少数近曲小管上皮细胞变性;有少量间质炎性细胞浸润。其中以大数近曲小管上皮细胞变性;有少量间质炎性细胞浸润。其中以大剂量组更明显。剂量组更明显。结结 果(一)果(一)褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠血清学褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾病大鼠血清学指标的影响
11、指标的影响正常 9 1.490.17*0.86 0.46 5.95 0.27*44.27 2.6*39.97 9.04 24.80 4.50*假手术 9 1.96 0.58*1.57 1.56 6.83 1.67*47.25 7.75*29.26 5.96 18.10 2.54*模型 8 8.06 0.83 3.50 3.02 10.89 2.48 59.04 7.17 30.35 14.64 15.36 4.6 苯那普利 8 3.66 1.19*2.45 1.87 6.11 2.50*49.70 6.80*29.64 7.63 18.31 2.12 小剂量 8 4.36 1.82*2.66
12、1.63 5.35 1.55*43.69 2.71*33.44 7.36 20.80 4.03 大剂量 8 3.00 1.81*2.26 1.35 4.25 2.42*45.10 4.76*35.88 4.97 21.32 2.48*注:与正常组比,p0.05 *表示与模型组比,p0.05 N CH TG BUN CR TP ALB结 果(二)褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的体重褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的体重褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织织TGF-1、CTGF、ET-1、PDGF等蛋白的表等蛋白的表达。达。褐藻多糖硫酸酯可以明显减少
13、阿霉素大鼠肾组褐藻多糖硫酸酯可以明显减少阿霉素大鼠肾组织织TGF-1mRNA、CTGFmRNA、ET-1mRNA、PDGFmRNA基因的表达。基因的表达。褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾硬化大鼠肾脏褐藻多糖硫酸酯对阿霉素肾硬化大鼠肾脏的保护作用(山东大学齐鲁医院)的保护作用(山东大学齐鲁医院)假手术组(SHAM组)模型对照组(M组)洛汀新对照组(B组)褐藻多糖硫酸酯治疗组(FPS组)检测指标及结果检测指标及结果24小时尿蛋白定量 TP、ALB、TCH、TG、BUN、Scr 肾组织病理检查:HE染色+PAS染色 肾组织免疫组化 分子生物学:RT-PCR 肾组织病理检查FPS组 B组M组 ham组 图5
14、各组大鼠肾组织HE染色(200)肾组织病理检查 FPS组 B组 M组 ham组 图5 各组大鼠肾组织PAS染色(200)肾组织免疫组化组别 FN Col TGF-1SHAM 0.7150.162 0.4050.115 0.310.052M 2.0850.440 1.4980.331 0.9210.148B 1.1310.150 0.7480.136 0.5940.142FPS 1.1420.226 0.7730.150 0.6020.160FPS、B、M vs SHAM P0.01.FPS、B vs M P0.05.RT-PCR表5 各组大鼠TGF-1 mRNA和PAI-1mRNA相对表达量变
15、化 组别 TGF-1 PAI-1 SHAM 0.4060.174 0.4340.080 M 1.05250.18 0.8560.102 B 0.6650.252 0.5700.141 FPS 0.7810.210 0.5910160 FPS、B vs M P0.05.结论褐藻多糖硫酸酯可以减少阿霉素肾硬化大鼠的蛋白尿,褐藻多糖硫酸酯可以减少阿霉素肾硬化大鼠的蛋白尿,降低血清肌酐和尿素氮,改善肾脏功能。降低血清肌酐和尿素氮,改善肾脏功能。褐藻多糖硫酸酯可减轻阿霉素肾硬化大鼠肾小球硬化褐藻多糖硫酸酯可减轻阿霉素肾硬化大鼠肾小球硬化和基质增生,减轻肾脏病理损害。和基质增生,减轻肾脏病理损害。褐藻多糖
16、硫酸酯可抑制阿霉素肾硬化大鼠肾脏中褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素肾硬化大鼠肾脏中TGF-1表达并减少细胞外基质中表达并减少细胞外基质中IV型胶原蛋白和纤维连接型胶原蛋白和纤维连接蛋白的合成。蛋白的合成。褐藻多糖硫酸酯可减少肾皮质褐藻多糖硫酸酯可减少肾皮质TGF-1 mRNA和和PAI-1 mRNA的表达,具有抗肾纤维化的作用。的表达,具有抗肾纤维化的作用。褐藻多糖硫酸酯对人肾间质成纤维细胞的褐藻多糖硫酸酯对人肾间质成纤维细胞的影响(大连医科大学)影响(大连医科大学)FPS可明显的抑制体外培养的人间质成纤维细可明显的抑制体外培养的人间质成纤维细胞(胞(HRIF)增殖)增殖 FPS可显著减少人间质成纤
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