临床药理6.pptx

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1、2021/9/131妊娠期合理用药妊娠期合理用药 安安徽徽医科大学药学院医科大学药学院 胡胡 成成 穆穆 2021/9/132妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。重性。60年代年代“反应停反应停”造成造成数以千计数以千计“海豹儿海豹儿”的的降生，震惊世界。降生，震惊世界。“反应停反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了度重视，也改变了“胎盘屏障胎盘屏障”是胎儿的天然是胎儿的天然保护神的设想。保护神的设想。人们对孕妇用药产生恐惧。、人们对孕妇用药产生恐惧。、妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重妊娠期

2、应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。要。妊娠期合理用药概述妊娠期合理用药概述2021/9/133 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点 药物在孕药物在孕妇体内的妇体内的 吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有不同程均有不同程度的改变。度的改变。2021/9/134妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。2021/9/135妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加

3、8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布2021/9/136药物与蛋白结合药物与蛋白结合妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。2021/9/137体外试验非结合型增加的常用药体外试验非结合型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。2021/9/138妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，

4、药物从肝清除速度减慢；郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。响有关。2021/9/139妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约小球滤过率增加约50，主要从尿中，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物延

5、缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。容易在体内蓄积，应加以重视。2021/9/1310药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体在妊娠的整个过程中，母体-胎盘胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。官起着重要的传送作用。2021/9/1311药物在胎盘的转运部位药物在胎盘的转运部位胎胎盘盘有有代代谢谢和和内内分分泌泌功功能能，具具有有生生物物模模特特性性，相相当当多多的的药药物物可可通通过过胎胎盘盘屏屏障障进进入胎儿体内。入胎儿体内。药药物物

6、在在胎胎盘盘的的转转运运部部位位是是血血管管合合体体膜膜(vasculo-syncytical(vasculo-syncytical membranemembrane，VSM)VSM)，膜膜的的厚厚度度与与药药物物的的转转运运呈呈负负相相关关，与与绒毛膜表面积呈正相关。绒毛膜表面积呈正相关。妊妊娠娠晚晚期期时时VSMVSM厚厚度度仅仅为为早早期期妊妊娠娠的的1010左右。左右。2021/9/1312胎盘转运药物的方式胎盘转运药物的方式qq1 1 1 1简单扩散作用简单扩散作用简单扩散作用简单扩散作用 葡萄糖。葡萄糖。葡萄糖。葡萄糖。qq2 2 2 2主动转运主动转运主动转运主动转运 需消耗能量

7、，氨基酸、水溶性需消耗能量，氨基酸、水溶性需消耗能量，氨基酸、水溶性需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。qq3 3 3 3胞饮作用胞饮作用胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此蛋白质类、病毒及抗体等经此蛋白质类、病毒及抗体等经此蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运种方式转运种方式转运种方式转运2021/9/1313药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 1.1.药药物物的的脂脂溶溶性性 脂脂溶溶性性高高的的药药物物易易经经胎胎

8、盘盘扩散进入胎儿血循环。扩散进入胎儿血循环。2.2.药药物物分分子子的的大大小小 分分子子量量小小的的药药物物易易通通过过胎盘。胎盘。3.3.药药物物的的离离解解程程度度 离离子子化化程程度度低低的的经经胎胎盘盘渗透较快。渗透较快。4.4.与与蛋蛋白白的的结结合合力力 药药物物与与蛋蛋白白的的结结合合力力与与通过胎盘的药量成反比。通过胎盘的药量成反比。5.5.胎胎盘盘血血流流量量 胎胎盘盘血血流流量量对对药药物物经经胎胎盘盘的的转运有明显影响。转运有明显影响。2021/9/1314胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点q1药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收q2胎儿药物分布胎儿药物分布q

9、3胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢q4胎胎儿儿的的药药物物排排泄泄 妊妊娠娠1114周周开始胎儿肾有排泄功能。开始胎儿肾有排泄功能。2021/9/1315胎儿药物治疗学胎儿药物治疗学q为为治治疗疗孕孕妇妇宫宫内内的的胎胎儿儿而而用用药药的的新新课课题题胎儿治疗学。胎儿治疗学。q如如给给孕孕妇妇间间断断吸吸O2并并用用药药治治疗疗胎胎儿儿心心律律失失常常，用用肾肾上上腺腺皮皮质质类类固固醇醇，促促胎胎肺肺成成熟，防治肺玻璃样变等。熟，防治肺玻璃样变等。2021/9/1316 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 v 妊娠早期用药妊娠早期用药 v 中期和晚期妊娠用药问题中期和晚期妊娠用药问题v 妊娠期

10、用药原则妊娠期用药原则 2021/9/1317妊娠早期用药妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。不必过分忧虑。在受孕后的在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。此期用药可能导致某些系统和器官畸形。妊娠妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。故此期用药应特别慎重。2021/9/1318用药与致畸的关系用药与致

11、畸的关系 vv畸畸形形主主要要发发生生在在器器官官形形成成期期 妊妊妊妊娠娠娠娠4 4个个个个月月月月以以以以后后后后，胎胎胎胎儿儿儿儿绝绝绝绝大大大大多多多多数数数数器器器器官官官官已已已已形形形形成成成成，药药药药物物物物致致致致畸畸畸畸的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性降低；降低；降低；降低；vv对对对对尚尚尚尚未未未未分分分分化化化化完完完完全全全全的的的的器器器器官官官官(如如如如生生生生殖殖殖殖系系系系统统统统)仍仍仍仍有有有有可可可可能能能能受损；受损；受损；受损；vv神神神神经经经经系系系系统统统统在在在在整整整整个个个个妊妊妊妊娠娠娠娠期期期期间间间间持持持持续续续续分分分分化

12、化化化、发发发发育育育育，故故故故药物的影响一直存在。药物的影响一直存在。药物的影响一直存在。药物的影响一直存在。vv有有有有些些些些药药药药物物物物对对对对胎胎胎胎儿儿儿儿的的的的致致致致畸畸畸畸作作作作用用用用，不不不不表表表表现现现现在在在在新新新新生生生生儿儿儿儿期期期期，而而而而是是是是在在在在若若若若干干干干年年年年后后后后才才才才显显显显示示示示出出出出来来来来。如如如如孕孕孕孕妇妇妇妇服服服服用用用用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2021/9/1319药物致畸性的评定药物致畸性的评定 经临

13、床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；乙醇；抗抗肿肿瘤瘤药药物物 如如白白消消安安、苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥、氮氮芥芥、环环磷磷酰酰胺胺、甲甲氨氨蝶蝶呤呤、氟氟尿尿嘧嘧啶啶、硫硫嘌嘌呤呤、溶溶癌癌灵灵等。等。抗生素抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。如乙烯雌酚、氯米芬等。戊戊酸酸钠钠、三三甲甲双双酮酮、苯苯妥妥英英钠钠、沙沙立立度度胺胺(反反应应停停)及香豆素类，及香豆素类，(如华法林如华法林)。2021/9/1320药物对胎儿危害的分类标准药物

14、对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。2021/9/1321n nA类类：动动物物实实验验和和临临床床观观察察未未见见对对胎胎儿儿有有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。损害，是最安全的一类，如青霉素钠。n nB类类：动动物物实实验验显显示示对对胎胎仔仔有有危危害害，但但临临床床研研究究未未能能证证实实或或无无临临床床验验证证资资料料。多多种种临临床床常常用用药药属属此此类类，如如红红霉霉素素、磺磺胺胺类类、地高辛、氯苯那敏等。地高辛、氯苯那敏等。药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准2021/9/

15、1322药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准n nC C类类类类：仅仅仅仅在在在在动动动动物物物物实实实实验验验验证证证证实实实实对对对对胎胎胎胎仔仔仔仔有有有有致致致致畸畸畸畸或或或或杀杀杀杀胚胚胚胚胎胎胎胎的的的的作作作作用用用用，但但但但在在在在人人人人类类类类缺缺缺缺乏乏乏乏研研研研究究究究资资资资料料料料证证证证实实实实。如如如如硫硫硫硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。n nD D类类类类：临临临临床床床床有有有有资资资资料料料料表表表表明明明明对对对对胎胎胎胎儿儿儿儿

16、有有有有危危危危害害害害，但但但但治治治治疗疗疗疗孕孕孕孕妇妇妇妇疾疾疾疾病病病病的的的的疗疗疗疗效效效效肯肯肯肯定定定定，又又又又无无无无代代代代替替替替药药药药物物物物，权权权权衡衡衡衡利利利利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。n nX X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。2021/9/1323妊娠期用药原则妊娠期用药原则单药有效的避

17、免联合用药单药有效的避免联合用药有疗效肯定的老药避免用尚难确定对有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；胎儿有无不良影响的新药；小剂量有效的避免用大剂量。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用早孕期间避免使用C类、类、D类药物。类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。害的药物，则应终止妊娠。2021/9/1324妊娠期常用药物妊娠期常用药物 n n抗感染药物抗感染药物n n强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 n n抗高血压药抗高血压药 n n抗惊厥药抗惊厥药 n n平喘药平喘药 n n降血糖药降血糖药 n n止吐药止

18、吐药 n n肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 n n性激素类药性激素类药 2021/9/1325 抗感染药物抗感染药物n n抗生素抗生素n n抗真菌药抗真菌药 n n抗寄生虫病药抗寄生虫病药 n n抗病毒药抗病毒药 2021/9/1326 抗生素抗生素n n大部分的抗生素属于大部分的抗生素属于A类或类或B类，类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用应用。2021/9/1327n n链链霉霉素素、庆庆大大霉霉素素和和卡卡那那霉霉素素对对听听神神经经有有损害；损害；n n氯霉素可导致氯霉素可导致“灰婴综合征灰婴综合征”；n n四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；四环素可致乳牙

19、色素沉着和骨骼发育迟缓；n n呋喃妥因可能导致溶血；呋喃妥因可能导致溶血；n n磺胺类药物致核黄疸。磺胺类药物致核黄疸。n n这些药物妊娠期不宜应用这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视以下抗生素须引起足够重视2021/9/1328n n应应用用克克霉霉唑唑、制制霉霉菌菌素素未未见见对对胎胎儿儿有影响。有影响。n n灰黄霉素可致连体双胎；灰黄霉素可致连体双胎；n n酮酮康康唑唑可可对对动动物物致致畸畸，如如孕孕妇妇确确有有应用指征，需衡量利弊。应用指征，需衡量利弊。n n酮酮康康唑唑可可分分泌泌到到乳乳汁汁，增增加加新新生生儿儿核黄疸的机率。核黄疸的机率。抗真菌药抗真菌药 2021/

20、9/1329滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。使用，利大于弊。抗寄生虫病药抗寄生虫病药2021/9/1330强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 v大多数对胎儿是安全的，常用的洋地大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，黄制

21、剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。尚未见有对胎儿不良影响的报道。v近年用地高辛及抗心律失常药物如奎近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。过速、心律失常，并取得疗效。2021/9/1331 抗高血压药抗高血压药v普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；畸的报道；v中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为列为C类药，孕期慎用；类药，孕期慎用；v硝苯地平及肼屈嗪也属硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；类药物；v不含巯基

22、的血管紧张素转换酶抑制药如螺不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。一线药物，必要时孕期可慎用。2021/9/1332抗惊厥药抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用；常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临临床床最最常常用用的的抗抗惊惊厥厥药药是是苯苯妥妥英英钠钠，使用时要权衡利弊：使用时要权衡利弊：一一方方面面实实验验室室及及临临床床资资料料均均证证明明，长长期期用用药药可可致致畸畸，分分娩娩过过程程应应用用对对新新生生儿有不同程度的抑制作用；儿有不

23、同程度的抑制作用；另另一一方方面面应应用用此此药药抗抗惊惊厥厥可可获获得得显显著著疗效。疗效。2021/9/1333平喘药平喘药 n n氨氨茶茶碱碱治治疗疗哮哮喘喘，临临床床常常用用，但但应应注注意剂量和用药时间，属意剂量和用药时间，属C类药；类药；n n近近年年应应用用拟拟交交感感药药如如特特布布他他林林，疗疗效效较满意，对胎儿相对安全，属较满意，对胎儿相对安全，属B类药。类药。n n当当急急性性发发作作哮哮喘喘时时，可可皮皮下下注注射射肾肾上上腺素，但要及时停药，不可长期应用。腺素，但要及时停药，不可长期应用。2021/9/1334降血糖药降血糖药 胰胰岛岛素素使使妊妊娠娠合合并并糖糖尿尿

24、病病的的围围产产婴婴儿儿死死亡亡率由率由60下降至下降至3。药药物物治治疗疗时时，甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲有有致致畸畸作作用用的的报报道道，苯苯乙乙双双胍胍可可使使新新生生儿儿黄黄疸疸加加重重，均均属属D类药；类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰胰岛岛素素为为B类类药药，安安全全性性大大，不不能能通通过过胎胎盘盘，动动物物试试验验无无致致畸畸作作用用，是是目目前前最最常常用用的的降降血糖药。血糖药。2021/9/1335止吐药止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶而短期应用危害不大，但要选择偶而短期应用危害不大，但要选择用

25、药；用药；D类药禁用，类药禁用，C类药应慎用，可选类药应慎用，可选用用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。类药美克洛嗪和塞克利嗪。2021/9/1336肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素n n孕妇可选用孕妇可选用B类药泼尼松、泼类药泼尼松、泼尼松龙；尼松龙；n n地塞米松被列为地塞米松被列为C类。类。2021/9/1337性激素类药性激素类药q妊妊娠娠期期雄雄性性激激素素和和女女性性激激素素均均应应不不用用，因因可引起男婴女性化，女婴男性化；可引起男婴女性化，女婴男性化；q孕孕早早期期用用乙乙烯烯雌雌酚酚可可致致女女孩孩青青春春期期后后的的阴阴道腺癌、透明细胞癌的发生。道腺癌、透明细胞癌的发生。q习习惯惯性性

26、流流产产确确定定是是孕孕酮酮不不足足引引起起者者，应应用用天天然然的的孕孕激激素素黄黄体体酮酮。不不宜宜大大剂剂量量、长长时时间使用。间使用。2021/9/1338分娩期临床用药分娩期临床用药 n n产程中镇痛药、麻醉药的应用产程中镇痛药、麻醉药的应用 n n子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用 n n防治子痫抽搐药物防治子痫抽搐药物 2021/9/1339哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药母母乳乳喂喂养养有有利利于于乳乳儿儿的的生生长长发发育育，可可增进母婴感情；增进母婴感情；相相当当多多的的药药物物可可通通过过乳乳汁汁转转运运为为乳乳儿儿吸吸收收，有有些些药药

27、物物可可影影响响乳乳汁汁的的分分泌泌和和排泄。排泄。2021/9/1340p一是药物分布到乳汁中的数量；一是药物分布到乳汁中的数量；p二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。药物从母乳进入新生儿体内药物从母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关的数量，与两方面因素有关2021/9/1341n新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。n哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类；n应用甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。n哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药2021/9/1342 The end