XXXX药理学总论.pptx

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1、2021/9/131药 理 学徐州医学院药学院徐州医学院药学院徐州医学院药学院徐州医学院药学院 临床药理学教研室临床药理学教研室临床药理学教研室临床药理学教研室 吴吴 云云 明明Tel:Tel:1306-3510-7671306-3510-767E-mail:E-mail:PHARMACOLOGY药理学总论药理学总论2021/9/132There is no SAFE DRUG,but safe DOCTOR and PHARMACIST 第一章第一章 绪言绪言第一节第一节 药理学的任务和研究内容药理学的任务和研究内容2021/9/133WHAT IS PHARMACOLOGY DRUG:An

2、y substance other than food that alters our bodily of mental functioning is a drug.USED FOR:Traetment,Prevention，Diagnosis and Health care.2021/9/134PHARMACOLOGY药物效应动力学：药物效应动力学：药物代谢动力学：药物代谢动力学：药效学：药效学：药效学：药效学：研究药物对机体的作用及其机制，研究药物对机体的作用及其机制，研究药物对机体的作用及其机制，研究药物对机体的作用及其机制，阐明药物防治疾病的规律。阐明药物防治疾病的规律。阐明药物防治疾

3、病的规律。阐明药物防治疾病的规律。药动学：药动学：药动学：药动学：研究机体对药物的处置及其动态研究机体对药物的处置及其动态研究机体对药物的处置及其动态研究机体对药物的处置及其动态变化，即吸收、分布、生物转化变化，即吸收、分布、生物转化变化，即吸收、分布、生物转化变化，即吸收、分布、生物转化和排泄过程。和排泄过程。和排泄过程。和排泄过程。2021/9/135药理学的研究内容药理学的基本特征：药理学的基本特征：基础医学与临床医学的桥梁；药学与医学的桥梁。依赖于医学基础知识；依赖于药学基础知识；依赖于实验研究。药物与毒物的界线2021/9/136药理学的研究内容药理学的研究内容运用医学基础知识运用医

4、学基础知识（生理学、生物化学、微生物学、免疫学等）和药学基和药学基础知识（础知识（药剂学、药物分析学、药物化学等）研究药物对机体（或病原体）研究药物对机体（或病原体）的作用机制、适应证、不良反应和禁的作用机制、适应证、不良反应和禁忌证；研究药物的体内过程和用药方忌证；研究药物的体内过程和用药方法。法。2021/9/137第二节第二节 药理学发展简史药理学发展简史成书于东汉的神农本草经，成书于明代的本草纲目，公元2世纪，西方出现关于药物的书籍，19世纪，药物用于动物体内的实验，20世纪，西方进入药物研发，发现药物作用靶点，现代研究技术：生化药理人类基因组2021/9/138如何学习药理学重在理解

5、，掌握规律重在预习，理解精髓设计实验，创造性思维复习课程，融会贯通考核：实验10%，提问10%，期中20%，期末60%；理论考核：（概念题20%，选择题10%，简答题40%，论述题30%）2021/9/139第三节第三节 新药的药理学研究新药的药理学研究自学自学2021/9/1310第二章 药物对机体的作用药效学第一节 药物的基本作用第二节 受体理论第三节 药效学概述 药物的构效关系和量效关系2021/9/1311药物作用(drug action):药物对机体的初始作用药理效应(pharmacologic effect):药物作用的结果，是机体反应的表现机体原有功能改变第一节第一节 药物的基本

6、作用药物的基本作用一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式2021/9/1312药物作用的性质：兴奋(Excitation)：使机体生理生化功能增强增强兴奋药（兴奋药（excitants）抑制(Inhibition)：使机体生理生化功能减弱减弱抑制药（抑制药（inhibitors）药物作用的方式：局部作用（Local action）全身作用(General action)吸收作用（Absorptive Action）系统作用（systemic Action）2021/9/1313选择性(selectivity)药物作用的相对范围。与药物的特异性、化学结构、化学反应专一性有关。原因：分布

7、不同，组织结构不同和生化机能不同。意义：选择性高，药物针对性强，不良反应少；选择性低，药物针对性差，不良反应多。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性2021/9/1314 符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用。对因治疗(Etiological treatment)或称治本 对症治疗(Symptomatic treatment)或称治标 治疗效果治疗效果(疗效，疗效，Therapeutic Effect)不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有害反应。不良反应不良反应(Adverse Reaction)2021/9/1315副作用(side effect，副反应 side

8、 reaction)在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药物反应。毒性反应(toxic reaction)剂量过大或药物在体内蓄积所发生的危害性药物反应。急性不良反应（acute toxicity）慢性不良反应（chronic toxicity）不良反应（不良反应（1）2021/9/1316变态反应变态反应(allergic reaction)也称过敏反应也称过敏反应(hypersensitive reaction)机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应。不良反应（不良反应（2）继发性反应继发性反应继发性反应继发性反应(secondary reaction)(secondary reactio

9、n)由于药物的治疗作用引起的不良后果。由于药物的治疗作用引起的不良后果。后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。残存的药理效应。2021/9/1317药原性疾病(Drug Induced Disease)少数严重的难以恢复的不良反应致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突作用（mutagenesis）严重的不良反应2021/9/1318受体理论的发展受体理论的发展1878：Langley（receptive s

10、ubstance）1913：Paul Ehrlich（receptor）1933：Clark 等定量研究药物与受体作用，提出了受体与药物相互作用假说占领学说、速率学说、二态模型学说等。第二节第二节 受体理论受体理论2021/9/1319受体(receptor)存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质；能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。一、受体的概念一、受体的概念2021/9/1320配体(ligand)：能与受体结合的物质。配体作为第一信使与受体结合，触发级联放大的生理反应或药理反应。内源性配体 神经递质等 外源性配体 药物、毒物配体配体2021/9/1321特异性（Specfici

11、ty）高亲和力（high Affinity）饱和性(asturability)可逆性(reversibility)亚细胞或分子特征(subcellular Or Molecular Characterization)二、受体的特征二、受体的特征2021/9/1322三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节（自学）（自学）（一）占领学说（一）占领学说（Occupation Theory）药物只有和受体结合才能发挥作用；药理作用的强度与药物占领受体数目成正比。四、受体学说四、受体学说2021/9/1323（二）备用受体学说和速率学说（二）备用受体学说和速率学说备用受体（spare recept

12、or）：产生最大效应时尚未结合的受体。亲和力（affinity）：配体与受体结合的能力。效能（efficacy）：产生最大效应的高低。内在活性（intrinsic activity）：配体与受体结合后产生效应的能力。2021/9/1324第三节第三节 药效学概述药效学概述（一）激动剂、拮抗剂与部分激动剂（一）激动剂、拮抗剂与部分激动剂激动剂（激动剂（agonist）既有亲和力又有内在活性。既有亲和力又有内在活性。拮抗剂（拮抗剂（antagonist）亲和力强，亲和力强，但无但无内在活性。内在活性。完全激动剂（完全激动剂（full agonist）具有充分的内在活性具有充分的内在活性（=1=1，

13、EmaxEmax）。）。部分激动剂（部分激动剂（partial agonist）具有亲和力，但具有亲和力，但内在活性小（内在活性小（00 1B安全范围C,B100D有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A,B安全范围=B,11或酸性药物或酸性药物pKa3时时 在胃肠道大部为离子型在胃肠道大部为离子型碱性药物碱性药物pKa 7.5时时 在胃肠道大部为分子型在胃肠道大部为分子型药物分子的转运药物分子的转运2021/9/13612.滤过滤过(filtration)水溶性扩散(equeous diffusion)借助流体静压或渗透压差，通过膜孔被水带到膜的另一侧。3.易化扩散易化扩散(facili

14、tated diffusion)载体转运(carrier transport)借助膜上的特异性蛋白质扩散，不能逆电化学差转运、不能逆差扩散、不耗能。药物分子的转运药物分子的转运2021/9/1362载体类别通透酶(permease)特异性的载体蛋白比简单扩散速度快每种通透酶只能转运一种(类)分子或离子当药物浓度超过载体数量时，即达饱和相似药物经由同一载体转运时，出现竞争抑制现象药物分子的转运药物分子的转运2021/9/1363离子通道蛋白(ion channel protein)允许某些离子顺浓度差快速通过的特殊蛋白受膜两侧电位差影响开关的称电压依 赖 性 通 道(voltage depend

15、ent channel,VDC)受化学物质影响开关的称化学依赖性通道(chenical dependent channel,CDC)药物分子的转运药物分子的转运2021/9/1364主动转运(active transport)可逆向转运(countereurrent transport)利用特异性载体蛋白转运 具有选择性、饱和性、竞争性具有选择性、饱和性、竞争性可以逆电化学差、浓度差转运、耗能耗能(二二)主动转运主动转运药物分子的转运药物分子的转运2021/9/1365膜动转运(cytosis)胞饮作用(pinocytosis)通过生物膜的内陷，将药物吞噬入细胞内胞吐作用(exocytosis

16、)通过膜的包裹作用，将大分子物质转运到细胞外(三三)膜动转运膜动转运药物分子的转运药物分子的转运2021/9/1366二、药物的吸收及影响因素（一）药物的吸收药物自给药部位到达血液循环的过程。胃肠道给药(口服，po)呼吸道给药(吸入)局部用药(经皮肤)舌下给药(经黏膜)注射给药(经组织)(肌肉注射、皮下注射)2021/9/1367 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔 0.5直肠 0.02 胃 0.10.2 小肠 100 大肠 0.040.07Fick扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量(单位时间分子数)=面积 通透系数 厚度2021/9/1368GI tract fac

17、tors affecting absorption胃酸 stomach Acidstomach Acid微生物群 microfloramicroflora蠕动度 motilitymotility消化酶 digestive enzymesdigestive enzymes稀释 dilutiondilution2021/9/1369代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内作用部位吸收过程是药物从用药部位进入体内作用部位门静脉门静脉首关效应（首过消除，首关效应（首过消除，(First pass eliminaiton)2021/9/1370首关效应(

18、first pass elimination)药物在胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在肠壁和肝脏经灭活代谢后，进入体循环的药量有所减少。舌下、直肠给药的吸收不经过门静脉，首关消除弱。药物的吸收2021/9/1371口服给药的吸收过程胃对药物的吸收：pH：0.91.5吸收面积小、滞留时间短，吸收有限药物的吸收小肠对药物的吸收：pH：4.88.2吸收面积大、滞留时间长、吸收方式多、吸收药物的类别多，固体制剂：崩解溶解吸收2021/9/1372注射给药肌肉内注射、皮下注射，经毛细血管吸收影响因素：局部血流量、药物剂型吸入给药气态药物、或经气雾化的药物在肺的吸收较快影响因素：药物颗粒的大小皮肤黏膜用药

19、皮肤吸收作用弱，吸收慢(不吸收?)黏膜给药吸收较好直肠给药时为吸收作用(首关消除?)药物的吸收2021/9/1373三 药物分布及影响因素药物从血液 向组织间液和细胞内液转运的过程。影响药物分布的因素 药物分子大小、脂溶性高低、极性大小、药物pKa;局部血流量、毛细血管通透性、局部pH、载体数量、特殊屏障；组织亲和力、血浆蛋白结合率2021/9/1374血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的比例。D+P DP DP/DP=KDKD：药物与血浆蛋白结合的解离常数2021/9/1375影响药物与血浆蛋白结合的因素有游离型药物的浓度血浆蛋白总量药物与血浆蛋白的亲和力(KD)特异性低 竞争性置换 内源性

20、化合物的影响药物的分布2021/9/1376血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)特征特征l可逆性(Reversible equilibrium)，结合量与D、PT和KD有关 l可饱和性(Saturable)lDP不能通过细胞膜 l非特异性和竞争性(Nonspecific and competitive)2021/9/1377 药物与血浆蛋白结合的特点(1)该结合为可逆性的(2)结合型药物暂时失去药理活性(3)游离型药物减少，药物吸收加快(4)结合型药物不易透过毛细血管壁，排泄速度(5)下降、药物作用时间延长(5)结合位点有限，具饱和性、竞争性器官血流量的大小

21、与药物分布的多少和快慢有关 再分布(redistribution)如硫喷妥钠药物的分布2021/9/1378体液pH和药物的溶解度细胞内pH=7.0 细胞外pH=7.4 故弱碱性药物在细胞内浓度略高；弱酸性药物在细胞外浓度略高 改变血液pH可改变药物在细胞内外的分布。药物与组织细胞的结合 部分药物与组织细胞有 特殊亲和力，导致某些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度药物的分布药物的分布2021/9/1379血脑屏障 (blood brain barrier)分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物 不易通过BBB 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加胎盘屏障 (placenta barrier)几

22、乎所有药物都可通过胎盘屏障 孕妇用药应谨慎体内屏障药物的分布2021/9/1380n大分子、脂溶度低、DP不能通过 n有中枢作用的药物脂溶度一定高 n也有载体转运，如葡萄糖n可变性：炎症时，通透性增加增加血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)2021/9/1381四、药物的代谢1.代谢的作用代谢的作用改变药物的化学结构，增加其水溶性使药物的效应降低或完全消失使药物的毒性增加使前药（prodrug）产生活性 2.代谢的部位代谢的部位 肝、胃肠道、肺、皮肤、肾等2021/9/13823.代谢的步骤 通过氧化、还原、水解等反应使药物失活、极性增加，为 I 相反应 通过结合

23、反应，加入新的基团，生成高度极性物质，为 II 相反应4.代谢的酶系 细胞色素P450单氧化酶系统(CYP450)易受诱导剂和抑制剂干扰 诱导剂：如苯巴比妥 抑制剂：如西米替汀2021/9/1383肝微粒体混合功能氧化酶 (mixed function oxidases)主要成分：细胞色素P450单氧化酶(CYP450)存在部位：肝细胞内质网特点：非专一性个体差异大食物和药物对酶活性的影响大2021/9/1384 酶的诱导作用(induction of microsomal enzyme activity)引起酶的合成加速或降解减慢使酶的活性增高，使底物的代谢速率加快，导致药理作用和毒性反应减

24、弱（或增强）；酶的抑制作用(inhibition of microsomal enzyme zctivity)引起酶的合成减慢或使酶的活性降低，使底物的代谢速率减慢，导致药理作用和毒性反应增强（或减弱）。2021/9/1385自身诱导自身诱导(autoinduction)一些药物重复使用后诱导肝微粒体酶活性增强，同时加快了对该药物的代谢。灭活作用(inactivation)：由活性药物转化为无活性的代谢产物活化作用(activation)：由无活性或活性较低的药物转化为有活性的或活性强的代谢产物2021/9/1386五、排泄五、排泄药物原形或代谢产物排出体外的过程。(一一)肾排泄肾排泄 1 肾

25、小球滤过 2 肾小管分泌(载体、竞争)3 肾小管重吸收(远曲小管高渗)4 分子量的影响5 药物pKa及尿液pH的影响2021/9/1387主动分泌(Active secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Filtration)Kidney血流2021/9/1388Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿 1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收2021/9/1389 酸性尿液 碱性尿液 尿液尿液pH对药物排泄的影响对药物排泄的影响清除率(ml/min)苯巴比妥(弱酸性药物)pH7

26、pHKCKmm时时时时，即即即即体体体体内内内内药药药药量量量量远远远远高高高高于于于于体体体体内内内内的的的的转转转转运运运运或或或或转化能力时，转化能力时，转化能力时，转化能力时，C+KC+Km m C,C,则则则则dCdCdtdt=V=Vmaxmax此时此时此时此时C Cn n=1=1，即，即，即，即n=0n=0，称为零级消除动力学，称为零级消除动力学，称为零级消除动力学，称为零级消除动力学或称或称或称或称容量限制动力学容量限制动力学容量限制动力学容量限制动力学 C02021/9/13105零级动力学的零级动力学的t1/2dCdt 积分得积分得Ct=C0Vmaxt 即单位时间内即单位时间

27、内Ct固定下降一个固定下降一个Vmax t=当当Ct=C0时，时，t 即为即为 t1/2 则则 t1/2=或或 t1/2=C0Ct VmaxC0C0 Vmax0.5C0 Vmax=Vmax (即非线性方程即非线性方程)0.5C0 K判断：零级动力学t1/2的特点判断：零级动力学过程体内药量变化的规律2021/9/13106体内药物总量 mg80 70 60 50 40 30 20 10The first t1/2=4 hsThe second t1/2=2 hs 1 2 3 4 5 6 7 8 9 T(h)零级动力学药物的消除过程=10 mg/h2021/9/13107At=A0(1ekt)A

28、t=A0(1)n 时间 以t为单位稳态血药浓度(steady state concentration,Css)经连续多次给药后，使血药浓度维持在MEC以上，并保持相对平稳的血药浓度。按一级动力学过程，以t1/2间隔给予同等剂量的药物，达到Css的时间：当n=1时，At=A0 当n=2时，At=A0 当n=3时，At=A0 当n=4时，At=15/16A0 当n=5时，At=31/32A0(96.9%)2021/9/13108给剂量给剂量D体内药量 1.0 0.5 1.5 0.75 1.75 0.88 1.88 0.94 1.94 0.97 1.97 0.99 1.99 体内蓄积 50 75 8

29、8 94 97 98.5(%)给剂量给剂量2 D体内药量 2.0 1.0 3.0 1.5 3.5 1.75 3.75 1.88 3.88 1.94 3.94 1.97 3.97体内蓄积 50 75 88 94 97 98.5首剂首剂2D后后 给剂量给剂量D体内药量 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 体内蓄积 100 100 100 100 100 100 给药给药 0 1 2 3 4 5 6(t1/2间隔)后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后分次给药时药物在体内蓄积的动态过程分次给药时药物在体内蓄积的动态过程2

30、021/9/13109小结零级动力学药物的排出：零级动力学药物的排出：dC/dt=keC0一级动力学药物的排出：一级动力学药物的排出：dC/dt=keC1一级动力学药物的一级动力学药物的t1/2=0.693/零级动力学药物的零级动力学药物的t1/2=0.5C0/2021/9/13110六、房室模型七、多次给药和给药方案由生物药剂学与药物动力学课程讲授。第三章 影响药效的因素（自学）（自学）2021/9/13111课后思考题1.跨膜转运的方式和特征2.环境酸碱度对药物转运的影响3.药物与血浆蛋白结合的规律4.CYP450酶系的特征5.药-时曲线能够反映的药动学特征6.一级和零级动力学的药物转运规律7.Vd、CL、t1/2、AUC、Css的含义？