2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(全文版).pdf

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1、欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！2020版：中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应 用指南（全文版）中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免 疫功能低下，炎症相关临床症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明 确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗,感 染相关死亡率高。因此,充分认识粒缺伴发热患者的相关风险、诊断方法 以及如何合理使用抗菌药物，对于降低粒缺伴发热的发生率和死亡风险至 关重要。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016 年 版）发表至今 4 年，对临床诊疗发挥

2、了很好的指导作用。期间国际及国 内关于粒缺伴发热的诊疗理念发生了一些重要变化，我国在粒缺伴发热的 病原学，尤其是耐药菌监测方面也积累了大量临床硏究和流行病学数据，新型靶向药物及免疫治疗的应用带来新的危险因素。因此,参考欧洲白血 病感染相关指南（ECIL 指南）123、美国感染病学会（IDSA）肿瘤合 并粒缺患者治疗指南（IDSA 指南）4、2019 年西班牙血液恶性肿瘤患者 粒缺伴发热管理共识5等，结合我国当前细菌流行病学、耐药菌监测数据 及抗菌药物临床应用经验总结，中华医学会血液学分会和中国医师协会血 液科医师分会对 2016 年版指南进行修订。一、定义 1.粒缺：扌旨外周血中性粒细胞绝对计

3、数（ANC）0.5x109/Lz或预计 48 h 后 欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！ANC0.5x109/L;严重粒缺指 ANC37.7 C）持续超过 1 ho粒缺期间应避免测定直肠温度,以防止定植 于肠道的微生物侵入。需要指出的是,发热是粒缺患者应用抗菌药物的指征,由于这群患者 临床表现差异较大，临床医师的判断在决定是否需要给患者使用抗菌药物 治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，也需要医师仔细甄 别是否需要应用抗菌药物治疗,例如，对于全身状况不良的患者（尤其是 老年患者）应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。在考虑细

4、菌感染同 时也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病学 1粒缺伴发热的流行病学:超过 80%的血液肿瘤患者和 10%50%的实体肿瘤患者在个疗程 化疗后会发生与粒缺有关的发热。血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死 亡率,其血流感染（BSI）的相关死亡率达 7.1%42%6,7,8。粒缺伴发 热患者的临床表现常不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳 性率低。能明确感染部位者占 50%左右，最常见的感染部位是月市，其后依 次为上呼吸道、肛周和 BSI 等。我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于 BSI 数据,与国外调 查欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除

5、！我们将竭诚为您提供优质的文档！结果基本一致。致病菌以革兰阴性杆菌为主,占 50%以上。常见革兰阴 性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞 菌和鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、全黄色葡 萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。病原谱因感染部位和危险因素不同存在差 异6,9,10,11,12。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学硏 究所）和北京大学人民医院单中心粒缺伴发热 BSI 流行病学硏究显示，成 人BSI 以革兰阴性杆菌为主，最常见的病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯 菌、铜绿假单胞菌，革兰阳性球菌中最常见的是葡萄球菌属 613,14。上 海和广东地

6、区血液科数据显示，粒缺伴发热患者病原菌以大肠埃希菌、肺 炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和草绿色链球菌群等为 主10,1 5。总体而言，我国不同区域粒缺伴发热 BSI 的病原谱基本相同，但与医院其他科室存在差异。值得一提的是，草绿色链球菌群从免疫功能 正常群体血液分离出时可能被作为污染菌,但该菌在粒缺患者中可引起临 床脓毒症的风险，因此不应被认为是一种污染菌，血液科不可忽视该菌群 16。2耐药菌感染的流行病学:粒缺伴发热患者超过半数的耐药菌从 BSI 中检出，而呼吸道感染的耐 药菌检出率较低。近 5 年 BSI 患者产超广谱内酰胺酶（ESBL）大肠埃希 菌（产 ESBL-EC）、产

7、 ESBL 肺炎克雷伯菌（产 ESBL-KP）、耐碳青霉烯 肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉 烯鲍曼不动杆菌（CRAB）发生率分别为 39.1%68.3%、7.3%41.2%、0.5%11.4%、03.2%、5.7%7.8%6,&9,10,11,1 乙 13,15O 与欧美国 家欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！相比,我国整体人群碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的发 生率相对高、且逐年增加，是粒缺伴发热目前面临的挑战。CHINET 监测 网资料显示，CRE 检出率 2014 年为 12.

8、5%,2016 年为 22.9%,2019 年则升至26.8%17,18f19o基于出院人口的 CRE 检出率，以江苏最高（14.38 例/10 万患者日），其次为上海（7.00 例/10 万患者日）,青海 最低（0.32 W10 万患者日）20。在分离菌株中，最常见的为肺炎克雷 伯菌，其次为大肠埃希菌、阴沟肠杆菌和产气肠杆菌20,21。国内血液病 患者 CRE 流行病学数据较少，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学 院血液学硏究所）数据显示 0.72%患者存在 CRE 定植,其中 25.5%在定 植后发生了 CRE 感染22;浙江大学附属第一医院 2018-2019 年的数 据显示造血干细

9、胞移植患者 CRE 定植率可能高达 10.8%23o就临床分离 株而言，广东地区 50 家医院血液内科血标本来源菌的 CRE 检出率低于重 症监护治疗病房（ICU）,高于呼吸内科15。尽管相当一部分的粒缺伴发热患者最终无法明确致病原，考虑到这类 患者病情严重、病死率较高,尽早开始抗菌药物治疗可显著改善粒缺伴发 热患者的预后；同时，运用多种病原学检测方法明确病原菌，对目标性抗 感染治疗至关重要。三、诊断 1病史询问和体格检查：详细了解既往抗菌药物使用、耐药和定植情况,发现感染的高危和隐 匿部位；但相当一部分患者无法明确感染部位。欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们

10、将竭诚为您提供优质的文档！2实验室检查：全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查，至少每 3 d 复查 1 次；降钙 素原、C 反应蛋白等感染相关指标的检查对感染诊断有提示意义。3微生物学检查：至少同时行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管(CVC),套 血标本从 CVC 的管腔采集，另一套从外周静脉采集。无 CVC 者，应采集 不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血量为每瓶 10 mb 如果经验性 抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔 23 d 进行 1 次重复培养。同 时根据临床表现，对可能出现感染的部位进行相应的微生物学检查。除培 养外,根据疾病情况,也应当进行其他微生物学检测,包括：(1)

11、微生物涂片：采集组织分泌物如下呼吸道标本、肛周样本，伤口 创面和脓肿分泌物等进行涂片检测,是经济快捷发现病原菌的方法。涂片 阳性且与培养结果一致，对病原学诊断有一定参考价值，可作为初始经验 性抗感染治疗的依据。(2)血清学检测：急性期血清学 IgM 抗体阳性对诊断有指导价值，恢复期 IgG 抗体滴度呈 4 倍或 4 倍以上变化或 IgM 抗体由阴转阳具有回 顾性确诊的价值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清学阳性检出 率低。血清 1,3-P-D 葡聚糖试验(G 试验)、血清或分泌物半乳甘露聚糖 抗原试验(GM 试验)阳性对侵袭性真菌病诊断有辅助价值。(3)聚合酶链反应(PCR)和宏基因组二

12、代测序(mNGS):PCR 和 mNGS 等分子生物学技术检测出病原微生物，可作为病原学诊断的参考,但需结合流行病学和临床特征综合评估是否为致病菌。PCR 检测血液或组 欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！织中微生物 DNA/RNA 含量，对某些病毒性疾病如疱疹病毒感染的诊断具 有确诊价值。基于 mNGS 通过分析临床标本中微生物的 DNA/RNA 含量 与丰度来判断致病菌，有望提高病原检测的敏感性，缩短检测时间，对罕 见病原菌感染的诊断具有优势。但该技术临床应用尚需解决许多问题，如 标本中人类基因组的干扰、检验质量良莠不齐、结果解释缺

13、乏规范，结论 易失信等,目前尚不作为常规临床检测方法推荐。4相关感染部位的评估和影像学检查：X 线、CT、B 超、PET-CT 等。四、患者危险分层和耐药评估 危险分层是粒缺伴发热患者治疗开始前的必要工作，对于后续经验性 选择抗菌药物至关重要134（表 1）,危险分层包括高危和低危患者，高危患者必须住院治疗,不符合低危标准的患者均应按照高危患者进行处 理。1 乏d eO.I 10皿）詩纹 2 但不功力学砾也做口住疏对衡迪肚IB宾川席怕仏如N 叱扫骸圻左绸申4舉城改驚欣朋种直低1t内廿1T,纟4,丸八址#1T靱甫04骑疋的岬邸從网吒住“1 W/Att-fCWttW*f 5 f8iEt 上IM M

14、W功純用劍 MJ附廂*3Omirut9 4 令井 S擅临血阿的初办檢吃曲D玛掬油扮 低越 績什中fit?刑生*壬刃何-74无沼枸 8 育TTfiEdfH功能正粛用粥拧软轮定 表 1 中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层134 随着抗菌药物耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患者在经验性治疗前,还应进行耐药危险因素评估2（表 2）。欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！表 2 中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素2 五、初始经验性抗菌药物治疗 在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治 疗，而不必等待微生物学的结果，其原则

15、是覆盖可迅速引起严重并发症或 威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌,同时必须考虑本区域、本院及本 科室感染的流行病学覆盖耐药菌,直至获得准确的病原学结果。选择恰当的经验性抗菌药物治疗具有重要临床意义。接受不恰当的初 始经验性抗菌药物治疗（IIAT:抗菌药物对致病病原体的体外药敏试验为 耐药和/或中介）可导致感染相关病死率增高。近期两项中国血液病粒缺合 并革兰阴性杆菌 BSI 病例研究均证实接受 IIAT 7 d 内病死率可高达 29.9%37.7%24,25。因此，制定合理的经验性抗菌药物治疗方案至关 重要。制定经验性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者（危险分层、感染 部位、脏器功能、耐药危险因素

16、）、细菌（当地及本单位、科室的流行病 学和耐药监测数据）、抗菌药物（广谱、药物代谢用应动力学、不良反应 等）等多方面的因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好 的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发疾病的药物（化疗药物、免疫抑制 剂等）之间是否存在毒副作用的叠加。欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！对于低危患者，初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验 性抗菌药物治疗1。对接受门诊治疗的患者需要保证密切的临床观察和恰 当的医疗处理，如病情加重须尽快住院治疗。高危患者必须立即住院治疗,根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐

17、药流行病学数据及临床表 现复杂性对患者进行个体化评估1。抗菌药物升阶梯和降阶梯策略的适应 证及经验性抗菌药物选择的建议见表2。S3中11粒乏t；.w 以站恿苕升前折川诵阶悴疏畸的込应iliCti绡絵tl杭值为柯辿样的ni文 1无夏聂爸凤我J1 2不H定梅无 H 戌牌刀刖般潔申雌 4 W J?V*2Bl ifEWl 工莓竝*榜珂实 I SAttOW*3 w:i=iiwfvas z 车申心仪从忡欢皆倉药舗线贴*2 價奥瑕嗪nuts番也挣跑 IM?餐咐釣BtlWMb 工心彌址旅兰划性笔病iiMifi變存合弑PPUitM濒类柯嗇竝 汀:电空 培:宜却*加问冷电映卅価炜*:点姒0上够擀艸Hui岀心.长咧

18、如尸匝件冷不帚斤股叙 表 3 中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应证和经验 性抗菌药物选择的建议 高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重 革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。鉴于目前国内流行病学数据，尤其是耐药 菌比例和耐药谱的变化，经验性用药时，还应参照本地区、本院和本科室 最新的耐药菌流行病数据、感染部位、药物在目标人群的药物代谢/效应动 力学等，尽可能做到准确的经验用药。对于既往发生过广泛耐药（XDR）细菌定植或感染的患者，初始经验用药更应慎重。对于有产 ESBL 菌定植 或感染病史及产 ESBL 菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或内酰胺类 联合氟哇诺

19、酮类或氨基糖苜类抗菌药物治疗;既往有 CRE 感染或定植患者 初始抗菌药物选择可参考中国 XDR 共识26及 CRE 共识27。欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！在以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆 菌和革兰阳性球菌：血液动力学不稳定或有其他严重 BSI 证据；X 线影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；临床疑有严重导管相关感染；任一部位的皮肤或软组织感染；MRSA、VRE 或耐青霉素肺炎链球菌定植；严重黏膜炎且已接受氟嗟诺酮类药物预防和头抱他唳经验性治疗。六、抗菌药物的调

20、整 在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患 者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。临床上，在初始经验性抗菌药物应用，如果出现病情加重，如血流动力学不稳定，宜及时调整抗菌药物。对于明确病原菌的患者，可根据所识别细菌和药敏 结果采用窄谱抗生素治疗，检出细菌如属于耐药菌，应根据病原体及其 MIC 选择针对性抗菌药物,有条件的医院可行耐药表型、耐药基因检测。般推荐联合抗菌药物治疗耐药菌感染，具体药物选择详见表 2&29,30,31,3 乙 33,34,35,36,37,3&39,40,41,4 乙43,44,45,46,47,48,49,50,51,5 乙 53

21、,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,7 2,73,74。对于接受抗感染治疗 7296 h 后，未能明确病原菌的患者，抗欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！菌药物的调整流程见聖。在抗菌药物治疗无效时，需考虑真菌、病毒和 其他病原菌感染的可能，参照相关指南和共识尽早开始抗真菌和抗其他病 原圉的冶疗 O 图 1 经验性抗菌药物治疗后的中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者治疗调整流 程 欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文

22、档！中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物调整的具体药物选择 七、抗菌药物治疗的疗程 对于不明原因发热的粒缺患者抗菌药物经验性治疗后若 ANC0.5x 109/L、稳定退热 48 h，可考虑停用抗菌药物；若 ANC 持续 v0.5x109/L,抗菌药物可用至退热 7 d 后停药；此外，有硏究报道经验性治疗后退热 72 h,血流动力学稳定，感染的症状和体征消失，但 ANC 仍0.5x109/L,可考虑停止抗菌药物经验治疗，但宜严密观察 24-48 h,如果再出现发热 尽早加用抗菌药物治疗75。ANC 仍0.5x109/L 者如果已停用经验性抗 菌药物，可考虑加用氟嗟诺酮类药物预防治疗。微生物学证实及临

23、床证实 的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位5,76,77,78,79,80，详见 表 5。*5中n忆细胸庆乏住:友蕊也r.处生物证英女峪氐证实的転骑粘疗疔w 17 W T*l4d 实冬旧K丸空曲见MOOS血L.舟肉 IB e(tiwt怜惊災慣變 14*1 泊疗攢除2竹百仍孙绍72hfciSft IO*ISd 橋兰用惟球演症 9-/8$r.ft JMHI*ff 耐Mi K0fM)*ei/5W 至少 14 J.ft 当 Ji K 欢迎您阅读并下载本文档，本文档来源于互联网，如有侵权请联系删除！我们将竭诚为您提供优质的文档！4甲輒何K忍用鸠倒fl的的处的磺瞒坤!n引圧的*戏!80 triif

24、lKW.*MK：f1trfriA1KKF?W 表 5 中性粒细胞缺乏伴发热患者微生物证实及临床证实的感染治疗疗程 八、抗菌药物预防给药的指征 对于高危粒缺患者，可以应用氟嗟诺酮类药物预防，但氟嗟诺酮类药 物的预防仅可降低 BSI 发生率，对总体死亡率无影响81,82,83,84,预防 用药宜充分考虑本地区细菌耐药的流行病学特点及药物不良反应等。最佳 的开始 给 药 时 间 和 给 药 持 续 时 间 尚 无 定 论,推 荐 从 粒 缺 开 始 应 用 至 ANC0.5x109/L 或出现明显的血细胞恢复的证据 77,85。需要注意的 是，长期使用嗟诺酮类药物预防可能导致革兰阳性球菌感染，并可能导致 多药耐药菌株的定植或感染增加及氟嗟诺酮耐药菌血症菌株增加。对于低 危患者及多药耐药菌定植的患者反对预防性应用抗菌药物。CRE 定植患者 不推荐预防用药。