谈诺和平(地特胰岛素)的临床优势教学提纲.ppt

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1、谈诺和平(地特胰岛素)的临床优势为什么要研发胰岛素类似物？为什么要研发胰岛素类似物？为什么要研发胰岛素类似物？为什么要研发胰岛素类似物？v皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要匹配生理需要v人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要胰岛素的需要传统中效人胰岛素制剂的不足传统中效人胰岛素制剂的不足传统中效人胰岛素制剂的不足传统中效人胰岛素制剂的不足有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖作用时间不足够长作用时间不足够长皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定体重

2、增加明显体重增加明显NPHNPHNPHNPH的吸收变异性导致的吸收变异性导致的吸收变异性导致的吸收变异性导致GIRGIRGIRGIR的不稳定的不稳定的不稳定的不稳定通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此Somogyi,Am J Med 1959Somogyi,Am J Med 195920100血糖血糖(mmol/l)天天1234568791011*BG 18岁诊断T2DM至少3个月HbA1c在7.09.0%BMI45kg/m2既往OAD治疗初始

3、胰岛素治疗采用采用HbA1c和和FPG评价有效性；首要终点为评价有效性；首要终点为20周时达到周时达到HbA1c 7.0%的患者百分比的患者百分比患者根据空腹血糖情况自我调整胰岛素剂量患者根据空腹血糖情况自我调整胰岛素剂量诺和平诺和平每日一次晚餐或睡前使用每日一次晚餐或睡前使用多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623一天一次一天一次一天一次一天一次诺和平诺和平诺和平诺和平的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用：TITRATE TITRATE TITRATE TITRATE

4、研究研究研究研究FPG 3.9-5.0 mmol/L FPG 4.4-6.1 mmol/L BaselineWeek 12Week 20时间(周)Mean HbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.08.27.947.047.00*7.996.936.77*两组20周时的变化 p=0.019-1.22%HbA1C下降幅度-0.94%HbA1C下降幅度Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623TITRATETITRATETITRATETITRATE ：显著降低显著降低显著降低显著降低HbAHbAHbAHbA1c1c1

5、c1c目标目标FPG 3.95.0 mmol/L 目标目标FPG 4.46.1 mmol/L 54.5%20周HbA1c 7%Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:62364%64%64%64%的患者达到的患者达到的患者达到的患者达到 HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%多项研究显示多项研究显示多项研究显示多项研究显示:诺和平诺和平诺和平诺和平有效降糖，使有效降糖，使有效降糖，使有效降糖，使HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c达标达标达标达标研究前研究前研究后研究后HbA1c(%)56789TITRATE 200986.9

6、8.616.588.647.168.526.96Hermansen 2006Rosenstock 2008PREFER 20098.427.13Raskin 2009 内容内容内容内容 长效胰岛素的研发方向长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平一天一次诺和平 平稳控制血糖平稳控制血糖 诺和平诺和平 改善安全性改善安全性 诺和平诺和平 独特体重优势独特体重优势改善或保持安全性：关键领域改善或保持安全性：关键领域分子安全性分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样须至少与人胰岛素一样代谢安全性代谢安全性低血糖的风险必须等于低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素或低于人胰岛

7、素随机随机NPH胰岛素胰岛素 x 4n=17甘精胰岛素甘精胰岛素 x 4n=16地特胰岛素地特胰岛素 x 4n=18地特胰岛素地特胰岛素NPH 胰岛素胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素天天天天天天钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹随随 机机T.Heise et al.Diabetes 2004;53:1614-1620诺和平诺和平诺和平诺和平的变异性的变异性的变异性的变异性:研究设计研究设计研究设计研究设计GIR(mg/kg/min)Elapsed Time(hours)NPH Glar Detep0.001 for all comparisons of AUCN=51 T1DM100%80%60%40

8、%20%0%684827T.Heise et al.Diabetes 2004;53:1614-1620诺和平诺和平诺和平诺和平个体内变异性低个体内变异性低个体内变异性低个体内变异性低 空腹血糖的个体内变异空腹血糖的个体内变异低血糖（事件低血糖（事件/人人/年）年）Heller S et al.Diabetologia 2004;47(Suppl.1):A303空腹血糖变异与低血糖事件的关系空腹血糖变异与低血糖事件的关系空腹血糖变异与低血糖事件的关系空腹血糖变异与低血糖事件的关系*-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0与与NPH比较地特胰岛素经历低血糖的比较地特胰岛素经历低血糖的相对风

9、险相对风险VagueDe LeeuwHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansen B-B*p 0.05,*p 0.001 地特 vs.NPH-50%-32%-26%-55%-0.6HermansenB-OAD*-55%Philis-Tsimikas*-65%-0.7-26%-34%-53%诺和平诺和平诺和平诺和平减少夜间低血糖的相关风险减少夜间低血糖的相关风险减少夜间低血糖的相关风险减少夜间低血糖的相关风险低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素胰岛素 诺和平诺和平与与NPHNPH达到相同血糖控制，达到相同血糖

10、控制，诺和平诺和平减少低血糖风险减少低血糖风险Heller&Kim ADA 2005 Consistent layout axes and position to previous -same scale on y axis 诺和平诺和平具有明显改善的代谢安全性具有明显改善的代谢安全性减少低血糖风险减少低血糖风险！而而分子安全性如何？分子安全性如何？与人胰岛素比，诺和平与人胰岛素比，诺和平促有丝分裂潜力小促有丝分裂潜力小诺和平诺和平诺和平诺和平的分子安全性参数的分子安全性参数的分子安全性参数的分子安全性参数IGF-1受体亲和力胰岛素受体解离速率促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100X1

11、0587 14 975 门冬胰岛素81 81 58 赖脯胰岛素156 100 66 甘精胰岛素641 152 783 地特胰岛素16 204 11Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:999MCF7MCF7MCF7MCF7细胞系中诺和平细胞系中诺和平细胞系中诺和平细胞系中诺和平促增殖作用与人胰岛素相当促增殖作用与人胰岛素相当促增殖作用与人胰岛素相当促增殖作用与人胰岛素相当 p0.05赖脯胰岛素MCF7（乳腺癌细胞）牛胰岛素短效人胰岛素甘精胰岛素诺和平门冬胰岛素4.03.53.02.52.01.51.00.50对照 1.5nM增殖的倍数(与对照组相比)150nM1

12、.5Mn=2015nM Shukla A,et al.Endocr Relat Cancer.2009;16(2):429-41.胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究 Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir33研究方法研究方法研究方法研究方法31例例 T1DM 应用甘精胰岛素应用甘精胰岛素,地特胰地特胰岛素或岛素或 NPH治疗治疗交叉试验交叉试验MCF-7细胞在细胞在10%血血清中孵育清中孵育72 h取患者血清样本取患者血清样本 1 周0.70.80.91.01.11.21.3Proliferative

13、 Potency ratio(fold over control,OD,95%CI)地特胰岛素地特胰岛素 vs.NPH 胎牛血清胎牛血清 vs.NPH Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2010,1-6,Early Online甘精胰岛素甘精胰岛素 vs.NPH 增殖能力用细胞（在含有增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考（光密度）值作参考1.11(1.051.18)(p 0.005)0.99(0.981.02)(NS)1.02(0.911.13)(NS

14、)使用不同胰岛素患者血清对使用不同胰岛素患者血清对使用不同胰岛素患者血清对使用不同胰岛素患者血清对MCF-7MCF-7MCF-7MCF-7细胞的增殖能力影响细胞的增殖能力影响细胞的增殖能力影响细胞的增殖能力影响诺和平诺和平体外研究数据的总结体外研究数据的总结v 遗传毒性遗传毒性 不具有遗传毒性不具有遗传毒性v 体外促有丝分裂研究体外促有丝分裂研究Saos/B10(IGF-I)Detemir HICHO-K1(IGF-I)Detemir HIMCF-7(IGF-I/Ins)Detemir HIL6-hIR(Ins)Detemir HIv胰岛素受体结合停留时间胰岛素受体结合停留时间Detemir

15、HIv代谢代谢/促有丝分裂比例促有丝分裂比例Detemir=HIKurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:999Ashish Shukla，et al.Endocrine-Related Cancer.2009,16 429-441FDAFDA专家意见地特胰岛素专家意见地特胰岛素地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与体与IGF-1受体亲和力的比例上受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。倍。美国美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，对地特

16、胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年年小结小结小结小结一天一次诺和平一天一次诺和平平平 作用时间作用时间2424小时，变异性低小时，变异性低安安 良好的代谢安全性和分子安全性良好的代谢安全性和分子安全性降糖降糖 64%64%患者血糖达标患者血糖达标 内容内容内容内容 长效胰岛素的研发方向长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平一天一次诺和平 平稳控制血糖平稳控制血糖 诺和平诺和平 改善安全性改善安全性 诺和平诺和平 独特体重优势独特体重优势体重增加是胰岛素治疗的障碍体重增加是胰岛素治疗的障碍v大多数人已经肥胖大多数人已经肥胖2 2型糖尿病患者如果在治疗型糖尿病患者如果在治疗中有进一步体重增加，他

17、中有进一步体重增加，他们对此在在生理上和心理们对此在在生理上和心理上都会相对抵触上都会相对抵触v医生和患者担心体重增加医生和患者担心体重增加对坚持治疗的影响对坚持治疗的影响体重每增加体重每增加1kg1kg1kg1kg,冠心病风险增加冠心病风险增加3-5%3-5%3-5%3-5%Anderson JW,et al.Obes Res 2001；9：326s-334s2型糖尿病患者中体重与死亡率之间的关系*数据经过年龄、性别、吸烟以及糖尿病病程的校正数据经过年龄、性别、吸烟以及糖尿病病程的校正 Mulnier et al.Diabet.Med.2006 23(5):516-21HbA1C每减少1%时

18、体重增加的水平Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408416Michael,Endocrinology&Metabolism Clinics of North America,2007,36,33-44Hannele,DIABETES CARE,2001,24,758-767“我不断害怕我的疾病我不断害怕我的疾病变得越来越糟变得越来越糟”“我对我的体重感到非常忧虑我对我的体重感到非常忧虑”“我非常担心发生我非常担心发生低血糖事件的风险低血糖事件的风险”“我的糖尿病让我为未来的我的糖尿病让我为未来的经济情况而担忧经济情况而担忧”发现来自来自 对体重增加的担心会影响患

19、者治疗积极性病人病人(%)47434055493933230501001型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病为什么胰岛素治疗会导致体重增加？为什么胰岛素治疗会导致体重增加？v防御性进食预防低血糖防御性进食预防低血糖1 1 v胰岛素合成代谢的结果胰岛素合成代谢的结果，减少的减少的尿糖排出尿糖排出，降低基础代谢率（降，降低基础代谢率（降低能量代谢）低能量代谢）2 2，3 3v外周组织的过度胰岛素化外周组织的过度胰岛素化1.Carver.Diabetes Educ 2006;32:910917;2.Russell-Jones&Khan.Diabetes Obes Metab 2007;9:799812

20、;3.Wolfe.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000;3:6771;4.Kaiyala et al.Diabetes 2000;49:15251533.体重变化体重变化 (kg(kg)T1DMT1DM研究中研究中诺和平诺和平的体重优势的体重优势地特胰岛素地特胰岛素NPHNPH胰岛素胰岛素*1.00.500.51.01.52.0*p p0.05,0.05,地特胰岛素对地特胰岛素对NPHNPH胰岛素胰岛素2.53.0*2 2年研究年研究Standlet al.(2004)Vagueet al.(2003)De Leeuwet al.(2005)Homeet al

21、.(2004)Russell-Joneset al.(2004)Hermansenet al.(2004)Bartley et al.(2008)Pieberet al.(2005)1234 1 2 0 0 T2DMT2DM患者中患者中诺和平诺和平治疗治疗体重和体重和HbAHbA1c1c 的变化的变化 体重体重(Kg)HbA1c(%)*地特胰岛素 NPH甘精胰岛素诺和平诺和平体重优势随着体重优势随着BMIBMI的增大而增加的增大而增加Dornhorst A et al.Int J Clin Pract 2008;62:659665.1.0从基线的体重变化kg0.5-2.00.0-0.5-1.0

22、-1.525 kg/m225-27 kg/m227-29 kg/m229-31 kg/m231 kg/m2Body mass index(BMI)0.55-0.56-0.96-1.51p0.0001n=2,377-0.06ZDF大鼠体内的体重和脂肪量的分析v糖尿病ZDF大鼠接受下列任一种药物治疗4周:安慰剂安慰剂NPH地特胰岛素地特胰岛素 甘精胰岛素甘精胰岛素v终点包括:脂肪量脂肪量(使用定量磁共振评价使用定量磁共振评价)体重体重(g)HbA1cFledelius et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S392Fledelius et al.Diabetolo

23、gia 2008;51(Suppl.1):S3922013NPHDetemirANOVANSGlargine2002501501000NPHDetemir Glargine10012014080600NPHDetemir GlargineANOVA*ANOVA*HbA1c 改变改变 体重变化体重变化(g)脂肪量的改变脂肪量的改变(g)*p0.05,*p0.01,*p0.001在相同HbA1c情况下，地特胰岛素增加的体重和脂肪量显著小于NPH 及甘精胰岛素地特胰岛素增加的体重和脂肪量更少地特胰岛素增加的体重和脂肪量更少哪种组织的变化会导致体重上的差异呢?源自机体组成研究的证据在成人在成人2型糖尿

24、病患者中的研究型糖尿病患者中的研究使用地特胰岛素使用地特胰岛素(n=7)或者或者NPH(n=7)治疗治疗3个月个月通过通过DEXA（双能（双能X-线吸收仪）对线吸收仪）对%无脂肪量、脂无脂肪量、脂肪量、内脏脂肪量进行定量分析肪量、内脏脂肪量进行定量分析David Rossul-Jones.Data on file.7.47.67.88.08.28.48.68.89.09.29.4 1%1%7980818283848586871819202122232425HbA1c(%)体重体重(Kg)脂肪脂肪(kg)地特胰岛素地特胰岛素 基线基线 3月月P=0.034HbA1c、体重和脂肪量的改变NPH胰岛

25、素胰岛素 基线基线 3月月David Rossul-Jones.Data on file.低变异性低变异性减少低血糖风险减少低血糖风险 减少防御性能量摄入减少防御性能量摄入?增加脑脊液中胰岛增加脑脊液中胰岛素浓度素浓度?增加中枢神经系统的胰岛增加中枢神经系统的胰岛素信号素信号?减少胰岛素进入外周（减少胰岛素进入外周（VSVS肝脏）肝脏）减少外周脂肪生成减少外周脂肪生成?可溶性制剂，皮下液态储存可溶性制剂，皮下液态储存脂肪酸侧链，白蛋白可逆结合脂肪酸侧链，白蛋白可逆结合增加脂增加脂溶性溶性诺和平诺和平诺和平诺和平独特体重优势的备择假说独特体重优势的备择假说独特体重优势的备择假说独特体重优势的备择

26、假说总结总结总结总结一天一次诺和平一天一次诺和平64%64%患者血糖达标患者血糖达标理想空腹理想空腹血糖控制血糖控制更少更少低血糖低血糖独特分子结构独特分子结构安心降糖安心降糖减少体重减少体重增加增加 平平 安安 降降 糖糖如何起始及调整诺和平如何起始及调整诺和平剂量剂量?Average pre-breakfast SMPG剂量调整剂量调整10.0mmol/L(180mg/dL)9.1-10.0mmol/L(163-180mg/dL)8.1-9.0mmol/L(145-162mg/dL)7.1-8.0mmol/L(127-144mg/dL)6.1-7.0mmol/L(109-126mg/dL)

27、If one SMPG measurement3.1-4.0mmol/L(56-72mg/dL)3.1mmol/L(56mg/dL)+8+6+4+2+2-2-4o当与口服降糖药联合应用时当与口服降糖药联合应用时 推荐诺和平推荐诺和平以以 10 U 或者或者 0.1-0.2 U/kg的剂量一的剂量一 天一次起始天一次起始.o 根据患者的需要调整诺和根据患者的需要调整诺和 平平剂量剂量.自我监测早餐前平均血糖自我监测早餐前平均血糖（SMPG）mmol/L(mg/dL)诺和平诺和平 起始起始 剂量调整方案剂量调整方案基础胰岛素的平均使用剂量基础胰岛素的平均使用剂量基础胰岛素的平均使用剂量基础胰岛素的

28、平均使用剂量12个个期临床试期临床试验数据验数据诺和平诺和平甘精胰甘精胰岛岛素素1型糖尿病患者型糖尿病患者0.25 0.45 U/kg0.30 0.44 U/kg1型糖尿病儿童型糖尿病儿童0.62 U/kg 0.62 U/kg2型糖尿病患者型糖尿病患者0.36 0.46 U/kg0.34 0.40 U/kg1型&2型糖尿病患者平均剂量范围相似在中国进行的诺和平在中国进行的诺和平3期临床试验中，期临床试验中，2型糖尿病患者的平均剂量型糖尿病患者的平均剂量 为为0.35U/kgFDA 及及SFDA均批准了均批准了诺和平诺和平在在6岁以上儿童中使用的适应症。岁以上儿童中使用的适应症。问题问题问题问题

29、 在在TITRATE 研究中，经一天一次诺和平研究中，经一天一次诺和平 治治疗疗20周后，可使多少患者血糖达到周后，可使多少患者血糖达到ADA推荐控推荐控制标准？制标准？1.27%2.64%3.99%back-upback-upback-upback-up作用时间作用时间“1414小时小时”对诺和平对诺和平说明书的曲说明书的曲解解Levemir prescribing information;诺和平中文说明书时间时间(小时小时)诺和平诺和平诺和平诺和平诺和平诺和平 超过最大效应超过最大效应超过最大效应超过最大效应超过最大效应超过最大效应50%50%50%50%50%50%的作用时间约的作用时间

30、约的作用时间约的作用时间约的作用时间约的作用时间约14h14h14h14h14h14h，整体作用时间长达，整体作用时间长达，整体作用时间长达，整体作用时间长达，整体作用时间长达，整体作用时间长达242424242424小时小时小时小时小时小时0612241842810141620222.01.50.501.0GIR(mg/kg/min)最大效应的最大效应的50%持续时间约持续时间约14小时小时诺和平诺和平诺和平诺和平和甘精胰岛素的使用说明书和甘精胰岛素的使用说明书和甘精胰岛素的使用说明书和甘精胰岛素的使用说明书甘精胰岛素甘精胰岛素 地特胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素中文说明书；地特胰岛素中文说明书

31、经常被引用的佩鲁贾研究经常被引用的佩鲁贾研究经常被引用的佩鲁贾研究经常被引用的佩鲁贾研究0246810121416182022240.51.01.52.0036811mgKg-1min-1mmolKg-1min-1葡萄糖葡萄糖 输注率输注率时间时间(小时小时)0诺和平诺和平 甘精胰岛素甘精胰岛素24 T1DM0.35 U/kgPorcellati F et al.Diabetes Care 2007;30:2447-2452看看全部原始数据看看全部原始数据!24681012142345678910111210门冬门冬 6 IUNosek L et al.Diabetes 2003;52(Sup

32、pl 1):551-P GIR(mg/kg/min)时间时间(小时小时)00首先：胰岛素剂量越大、作用持续时间越长首先：胰岛素剂量越大、作用持续时间越长24 IU常规常规 甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变Heise T,Pieber TR.Diab Obes Metab 2007;9:648590.00.51.01.52.02.5024681012141618202224时间时间(小时小时)GIR(mg/kg/min)Heise et al.2

33、004;0.4 U/kg-T1 DMKlein et al.2007;0.5 U/kg-T2 DMLuzio et al.2006;0.8 U/kg-T2 DMPorcellati et al.2006;0.35 U/kg-T1 DMLepore et al.2000;0.3 U/kg-T1 DM佩鲁贾研究中心佩鲁贾研究中心的结果的结果诺和平诺和平：完整的药效学数据：完整的药效学数据Heise T,Pieber TR.Diab Obes Metab 2007;9:648590612241842810141620222.02.51.50.501.0Plank et al.2005;0.4 U/k

34、gtype 1 diabetesHeise et al.2004;0.4 U/kgtype 1 diabetesKlein et al.2007;0.8 U/kgtype 2 diabetesPorcellati et al.2007;0.35 U/kgtype 1 diabetes时间(小时)GIR(mg/kg/min)佩鲁贾研究中心的结果佩鲁贾研究中心的结果可以看出：可以看出：不管是甘精胰岛素还是诺和平，作用时间都随着剂量增加而延长。但是：但是：为什么不管是甘精胰岛素还是诺和平，佩鲁贾研究中心的结果都与其他中心不一致？研究结果是否受研究方法和研究人群影响？相同的研究方法在不同人群中得到的结

35、果不同相同的研究方法在不同人群中得到的结果不同Heise T,Pieber TR.Diab Obes Metab 2007;9:648590612241842810141620222.02.51.50.501.0Plank et al.2005;0.4 U/kgtype 1 diabetesHeise et al.2004;0.4 U/kgtype 1 diabetesKlein et al.2007;0.8 U/kgtype 2 diabetesPorcellati et al.2007;0.35 U/kgtype 1 diabetes时间(小时)GIR(mg/kg/min)Bock et al.2008;0.4 U/kgtype 1 diabetes相同的研究方法相同的研究方法Bock研究是佩鲁贾中心实研究是佩鲁贾中心实验的重复，只是研究对象验的重复，只是研究对象不同，其结果就明显不同不同，其结果就明显不同此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢