医学专题凝血机制.pptx

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1、凝血机制凝血机制BI 2018目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异凝血过程凝血过程第二步 血小板聚集血小板血小板第一步 血管收缩内皮细胞内皮细胞第三步 凝血因子参加凝血因子凝血因子机体凝血途径机体凝血途径 a a a a Ca2+a Ca2+a (凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径(促凝血酶原)(促凝血酶，凝血活酶)目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异凝血和抗凝需要平衡凝血和抗凝需要平衡正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低水平的凝血系统激活，但循环血液并不凝固？是什么因素

2、不至引起全循环的血液凝固？抗凝的重要因素抗凝的重要因素 血管内皮的抗凝作用 纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用 生理性抗凝物质 抗凝药物 血管内皮的抗凝作用血管内皮的抗凝作用 屏障作用：防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化。抗血小板聚集作用：合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集 灭活凝血因子作用：可灭活a、a等多种活化的凝血因子 降解纤维蛋白作用：组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator,t-PA）激活纤维蛋白溶解酶而降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅。纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核

3、巨嗜细胞的吞噬作用纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用纤维蛋白与凝血酶有高度的亲和力，在凝血过程中所形成的凝血酶，85%-90%可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。进入循环的活化凝血因子可被血液稀释，并被血液中的抗凝物质灭活并单核巨嗜细胞吞噬。生理性抗凝物质生理性抗凝物质-抗凝血酶抗凝血酶 抗凝血酶（Antithrombin,AT）AT由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝 生理性抗凝物质生理性抗凝物质-蛋白质蛋白质C

4、C系统系统 主要包括蛋白质C，凝血酶调节蛋白，蛋白质S和蛋白质C抑制物。在凝血过程中，a和a是a和凝血酶激活的限速因子,当凝血酶与血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可以激活蛋白质C,而后者可以水解灭活a和a，从而抑制因子和凝血酶原激活。抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点1 1AT=抗凝血酶;1.Adapted from Turpie AG.Eur Heart J 2008;29:15565;2.Ellis DJ et al.Circulation 2009;120:102935;3.Bousser MG et al.Lancet 2008;371:31521;4.

5、NCT00580216;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;5.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2011;364:80617;6.Granger CB et al.N Engl J Med 2011;365:98192;7.Patel MR et al.N Engl J Med 2011;365:88391;8.NCT00781391;available at www.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;9.NCT00742859;available at w

6、ww.ClinicalTrials.gov;accessed Sept 09;10.Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951;11.Olsson SB et al.Lancet 2003;362:16918;12.Albers GW et al.JAMA 2005;293:6908;13.Lip GY et al.Eur Heart J 2009;30:2897907纤维蛋白a a凝血酶纤维蛋白原直接直接a a因子抑制剂因子抑制剂 :阿哌沙班5,6利伐沙班7依度沙班8aaAT直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂:达比加群酯10间接间接a a因子抑

7、制剂因子抑制剂 :磺达肝癸钠3维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂组织因子/a目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异抗凝药物分类抗凝药物分类分类药物名称作用靶点传统抗凝药物普通肝素a、a低分子肝素a、a华法林a、a、a、a磺达肝素钠a新型抗凝药物利伐沙班阿哌沙班a达比加群a抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Invest 20051930s1940s1980s1990s2002普通肝素:多个作用靶点，注射华法林VKAs:多个作用靶点，口服低分子肝素LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接a因子抑制剂:单

8、个靶点，注射直接凝血酶抑制剂单个靶点，口服2004LMWHs（低分子量肝素）VKAs（维生素K抑制剂）直接a因子抑制剂单个靶点，口服2008普通肝素和低分子肝素的抗凝机制普通肝素和低分子肝素的抗凝机制外源性凝血途径a aa aa a a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白a aa a肝素/低分子肝素组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶 内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择华法林抗凝机制华法林抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗凝的目的。维生素维生素维生素维生素 K K

9、华法林华法林IX拮抗维生素 K肝脏合成未活化肝脏合成未活化的凝血因子的凝血因子华法林的药效及药动学特点华法林的药效及药动学特点华法林是R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最大效应时间为7296h经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%华法林的使用需要监测华法林的使用需要监测INRINR()患者样本患者样本PTPT秒数秒数正常对照样本正常对照样本PTPT秒数秒数INR=INR=INR=International Normalised Ratio

10、INR=International Normalised Ratio 国际标准化比值国际标准化比值 目标目标INRINR值值深静脉血栓DVT,房颤房颤:2-3人造瓣膜:3-3.5治疗窗1国际标准化比值(INR)比值比2158105013456720脑卒中颅内出血华法林的治疗窗狭窄华法林的治疗窗狭窄ACC/AHA/ESC guidelines:Fuster V et al.Circulation 2006;114:e257354&Eur Heart J 2006;27:1979203021华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固

11、定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血途径a aa aa a a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白a aa a组织因子组织因子内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。利伐沙班利伐沙班 直接直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂外源性凝血途径a aa aa a a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白a aa a组织因子组织因子内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 19

12、86;89;420-426利伐沙班Rivaroxaban达比加群达比加群 直接直接IIaIIa因子因子抑制剂抑制剂外源性凝血途径a aa aa a a纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白a aa a组织因子组织因子内源性凝血途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426达比加群Dabigatran达比加群达比加群的作用机制的作用机制结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。目目 录录凝血途径抗凝机制抗凝药物介绍抗血小板治疗与抗凝治疗的差异血栓的

13、构成血栓的构成 白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速低流速心房血栓属于静脉血栓，是房颤患者发生卒中的主要原因纤维蛋白纤维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 血小板与凝血系统在血栓形成中的作用血小板与凝血系统在血栓形成中的作用 胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIIIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带抗栓治疗抗栓治疗=抗血小板治疗抗血小板治疗+抗凝治疗抗凝治疗常用抗血小板药常用抗血小板药-阿司匹林阿

14、司匹林抑制血小板的聚集：1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。不良反应主要为出血（胃肠道、颅内出血）胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等阿司匹林哮喘过敏反应常用抗血小板药常用抗血小板药-氯吡格雷氯吡格雷药理作用 1.抑制ADP受体，降低纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合，从而降低血小板聚集。2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量，引起CAMP水平升高，从而抑制血小板聚集。不良反应出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜，胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等