药剂学(第6版)教程文件.ppt

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1、药剂学(第6版)第五章第五章 药物代谢药物代谢药物代谢的临床意义药物代谢的临床意义1.代谢使药物失去活性代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。2.代谢使药物降低活性代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪,药理活性差。药理活性差。3.代谢使药物活性增强代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚,其药理作用其药理作用-比非那西丁明显增强。比非那西丁明显增强。第一节第一节 概概 述述第五章第五章 药物代谢药物代谢药物代谢的临床意义药物代谢的临床意义4.代谢

2、使药理作用激活代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性有一些药物本身没有药理活性,在体内经代谢后产在体内经代谢后产生有活性的代谢产物。生有活性的代谢产物。前体药物前体药物 Eg.左旋多巴，磺胺吡啶。左旋多巴，磺胺吡啶。5.代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。有些药物经代谢后可产生毒性物质。第一节第一节 概概 述述第五章第五章 药物代谢药物代谢 第一节第一节 概概 述述给药途径给药途径给药方法给药方法给药剂量给药剂量制剂处方的设计制剂处方的设计临床应用临床应用药物代谢药物代谢药物作用的强弱药物作用的强弱持续时间的长短持续时间的长短药物治疗的安全性药物治疗的

3、安全性掌握代谢规律掌握代谢规律第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位少数药物少数药物体体 液液自发代谢自发代谢 水解反应水解反应大多数药物大多数药物细胞内特异酶细胞内特异酶代谢反应代谢反应核核膜膜 胞胞浆浆膜膜胞胞液液 溶溶酶酶体体微微粒粒体体内内质质网网一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统微粒体酶系微粒体酶系非微粒体酶系非微粒体酶系肝脏肝脏肝脏肝脏血液血液其他组织其他组织第五章第五章 药物代谢药物代谢 第二节第二节 药物代谢

4、酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系 n存在：存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。n最重要的氧化酶最重要的氧化酶 肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶。药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。n催化药物氧化反应的过程中催化药物氧化反应的过程中,需要体内需要体内重要物质重要物质参与参与才能完成。才能完成。细胞色素细胞色素 P450（3A4）、还原型烟酰胺腺嘌呤二、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯核苷酸磷酸酯(NADPH)、分子氧

5、、分子氧、Mg2+、黄素蛋、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。白、非血红素铁蛋白等。第五章第五章 药物代谢药物代谢一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位药物氧化过程中细胞色素药物氧化过程中细胞色素P-450的循环的循环第五章第五章 药物代谢药物代谢一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（一）微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系混合功能氧化酶系统催化药物氧化：混合功能氧化酶系统催化药物氧化：混合功能氧化酶系统催化药物氧化：混合功能氧化酶系统催化药物氧化：n氧化反应特异性不强氧化反应特异性不强,催化

6、多种反应。催化多种反应。nN-去烷基、去烷基、O-去烷基、芳环和侧链的短基化、去烷基、芳环和侧链的短基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。n催化作用催化作用 需要分子氧和需要分子氧和 NADPH。n酶的活性酶的活性 受药物的诱导或抑制。受药物的诱导或抑制。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统（二）非微粒体酶（二）非微粒体酶（二）非微粒体酶（二）非微粒体酶n肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。n催化催化:在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合在体内

7、除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合,以及某些氧化、还原及水解反应。以及某些氧化、还原及水解反应。n非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统(二二二二)非微粒体酶非微粒体酶非微粒体酶非微粒体酶非微粒体酶主要类型非微粒体酶主要类型非微粒体酶主要类型非微粒体酶主要类型n细胞浆可溶部分酶系：细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。n线粒体酶系：线粒体酶系

8、：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。n血浆中酶系血浆中酶系:酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。n消化道和消化道菌丛产生的酶：消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶结合酶&还原酶。还原酶。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢二、药物代谢部位二、药物代谢部位q肝脏：肝脏：高血流量高血流量&含有大部分代谢活性酶。含有大部分代谢活性酶。q胃肠道：胃肠道：水杨酰胺水杨酰胺,60%消化道粘膜中受到结合反应。消化道粘膜中受到结合反应。利米特罗利米特罗,硫酸化结合物占排出量的硫酸化结合物占排出量的 50%,而静而静脉注射给

9、后仅占脉注射给后仅占 2%。q血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢二、药物代谢部位二、药物代谢部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位1.混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系 肝内质网肝内质网,氧化和还原反应。氧化和还原反应。2.葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网肝内质网,结合反应形成葡萄糖酸苷。结合反应形成葡萄糖酸苷。3.醇脱氢酶醇脱氢酶 肝细胞液肝细胞液,醇氧化反应。醇氧化反应。4.单胺氧

10、化酶单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体,内源性胺类氧化脱胺内源性胺类氧化脱胺 醛醛 氧氧化灭活。化灭活。5.羧酸酯酶和酰胺酶羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆肝、血浆&组织；组织；催化酯、硫酯和酰胺的水解。催化酯、硫酯和酰胺的水解。6.各种功能基的转移酶各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。肝细胞浆、内质网、线粒体。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢二、药物代谢部位二、药物代谢部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位常见药物代谢酶及其存在部位n肠道内的菌丛肠道内

11、的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2,生成亚硝胺和硫酸结合等反应。生成亚硝胺和硫酸结合等反应。Eg.柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸氨基水杨酸:抗炎和免疫抑制作用抗炎和免疫抑制作用,治疗溃疡性结肠炎的作用。治疗溃疡性结肠炎的作用。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率首过效应（首过效应（首过效应（首过效应（first pass effectfirst pass effect）：）：）：）：药物在消化道和药

12、物在消化道和药物在消化道和药物在消化道和肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。最终进入体循环的原形药物量减少的现象。最终进入体循环的原形药物量减少的现象。最终进入体循环的原形药物量减少的现象。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位口服药物口服药物消化道消化道胃酸、消化酶胃酸、消化酶微生物产生的酶微生物产生的酶代谢反应代谢反应药物代谢失活药物代谢失活吸收药物吸收药物门静脉门静脉肝脏肝脏肝脏药酶转化肝脏药酶转

13、化组织结合组织结合,胆汁排出胆汁排出进入体循环的原形药量更加减少进入体循环的原形药量更加减少第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率避免首过效应方法避免首过效应方法q 舌下舌下q 直肠下部给药直肠下部给药q 经皮给药的贴剂经皮给药的贴剂q 经呼吸道吸入经呼吸道吸入q 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂q 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片经口腔粘膜吸收的口腔粘附片 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率肝提取率肝提取率肝提取率肝提取率(extraction

14、ratio)(extraction ratio)qCA 和和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。分别代表进出肝脏的血中药物浓度。qER:指药物通过肝脏从门脉血清除的分数指药物通过肝脏从门脉血清除的分数,q介于介于 01 之间。之间。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位*第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率影响肝提取率因素影响肝提取率因素影响肝提取率因素影响肝提取率因素n 肝血流量肝血流量n 药物与血细胞结合药物与血细胞结合n 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合n 未结合药进入肝细胞未结合药进入肝细胞n 肝细胞内未结合药物进入胆汁肝细胞

15、内未结合药物进入胆汁n 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物 第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率肝肝低低低低提取率药物：提取率药物：n地西泮、洋地黄毒苷、地西泮、洋地黄毒苷、异烟肼、保泰松、苯妥英钠等；异烟肼、保泰松、苯妥英钠等；肝肝中等中等提取率药物：提取率药物：n阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；肝肝高高提取率药物：提取率药物：n阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛阿普洛乐、去甲丙咪嗪、利多

16、卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛尔、哌替啶、水杨酰胺等。尔、哌替啶、水杨酰胺等。第二节第二节 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位第五章第五章 药物代谢药物代谢三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率肝清除率肝清除率(Clh)：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉(单位单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度(C)的比值的比值),单单位是位是 mL/min 或或 L/h。影响的因素影响的因素:肝血流量肝血流量(Q)、肝内在清除率、肝内在清除率(CLint)和蛋白结合率。和蛋白结合率。第二节第二节

17、 药物代谢酶与代谢部位药物代谢酶与代谢部位*第五章第五章 药物代谢药物代谢q第一相反应第一相反应 引入官能团，大多脂溶性药物经引入官能团，大多脂溶性药物经氧化氧化氧化氧化,还原还原还原还原,水水水水解解解解生成极性基团。生成极性基团。q第二相反应第二相反应 结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。式排泄）。第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型*第五章第五章

18、药物代谢药物代谢一一、氧化反应氧化反应1、微粒体酶系的药物氧化、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化烷基的氧化 N-氧化、氧化、S-氧化氧化 芳环、非芳环的羟化芳环、非芳环的羟化 脱氨基化、脱氨基化、脱硫作用脱硫作用2、非微粒体酶系的药物氧化、非微粒体酶系的药物氧化醇醛的氧化醇醛的氧化胺的氧化作用胺的氧化作用嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用 第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型*第五章第五章 药物代谢药物代谢二二、还原反应还原反应q羰基的还原（由非微粒体酶催化）羰基的还原（由非微粒体酶催化）q硝基的还原（由微粒体酶催化）硝基的还原（由微粒体酶

19、催化）q偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型第五章第五章 药物代谢药物代谢三、水解反应三、水解反应 第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型 酯的水解酯的水解 酰胺的水解酰胺的水解 酰肼的水解酰肼的水解羧酸羧酸第五章第五章 药物代谢药物代谢四、结合反应四、结合反应n 葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合n 硫酸结合硫酸结合n 甘氨酸结合甘氨酸结合n 乙酰化乙酰化n 甲基结合甲基结合 第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型第五章第五章 药物代谢药物代谢 q 给药途径给药途径q 给药剂量和剂型给药剂量和

20、剂型q 药物的光学异构体特性药物的光学异构体特性q 酶抑制和诱导作用酶抑制和诱导作用q 生理因素：年龄、性别、种族、疾病生理因素：年龄、性别、种族、疾病 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素*第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、给药途径的影响给药途径的影响n血管内无肝脏首过作用血管内无肝脏首过作用n口服首过作用最强：肝脏、消化道口服首过作用最强：肝脏、消化道n肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。用较少。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、给药途径的影响给药途径的影响 第四节第四节 影响药

21、物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢 一、给药途径的影响给药途径的影响 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素特布他林特布他林I.V.原形药物 70%90%oral硫酸结合物 70%丙咪嗪丙咪嗪i.p脑：丙咪嗪 去甲基丙咪嗪i.m脑：丙咪嗪异丙基肾上腺素异丙基肾上腺素(支气管哮喘支气管哮喘)静脉给药:雾化吸入:口服给药=1:20:1000(支气管扩张药支气管扩张药)(抗抑郁药抗抑郁药)第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、二、给药剂量和剂型的影响给药剂量和剂型的影响1.剂量对代谢的影响剂量对代谢的影响 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素代谢反应

22、代谢反应药物药物酶酶活力和数量活力和数量饱和现象饱和现象血药浓度异常升高血药浓度异常升高中毒反应中毒反应第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、二、给药剂量和剂型的影响给药剂量和剂型的影响1.剂量对代谢的影响剂量对代谢的影响口服不同剂量阿司匹林后口服不同剂量阿司匹林后口服不同剂量阿司匹林后口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢 二、二、给药剂量和剂型的影响给药剂量和剂型的影响2.剂型对代谢的影响剂型对代谢的影响口服

23、不同剂型水杨酰胺口服不同剂型水杨酰胺口服不同剂型水杨酰胺口服不同剂型水杨酰胺1g 1g 后后后后硫酸结合物的尿中排谢量硫酸结合物的尿中排谢量硫酸结合物的尿中排谢量硫酸结合物的尿中排谢量 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素剂剂 型型硫酸结合物（剂量硫酸结合物（剂量%）溶液剂溶液剂 29.7 29.7混悬剂混悬剂 31.8 31.8颗粒剂颗粒剂 73.0 73.0第五章第五章 药物代谢药物代谢三、药物的光学异构体对药物代谢的影响三、药物的光学异构体对药物代谢的影响 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素不同的异构体不同的异构体不同的药理活性和副作用不同的药理活性和副作用

24、酶及药物受体酶及药物受体酶及药物受体酶及药物受体具有具有具有具有立体选择性立体选择性立体选择性立体选择性常用的具有光学异构体的药物常用的具有光学异构体的药物阿托品双异丙吡胺心得安妥卡律美托洛尔溴苯那敏抗敏胺纳多洛尔阿替洛尔特布他林可卡因麻黄素吗 啡维拉帕米甲状腺素华法林布洛芬普洛帕芬氧氟沙星利他林第五章第五章 药物代谢药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（一）酶抑制作用（一）酶抑制作用 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致药理活性及毒副作用增强。的代谢，导致药理活性及毒副作用

25、增强。n不可逆：不可逆：不可逆的抑制细胞色素不可逆的抑制细胞色素 P450的活性的活性。eg.乙炔雌二醇、烘诺酮、安体舒通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙异丙乙烯腺、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶。n可逆性：可逆性：b-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯二乙氨乙基二苯丙乙酸酯(SKF-525A)和细胞色素分子紧密结合,竞争性抑制药物的代谢。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（一）酶抑制作用（一）酶抑制作用临床常见的代谢抑制剂临床常见的代谢抑制剂临床常见的代谢抑制剂临床

26、常见的代谢抑制剂 氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。q氯霉素抑制肝微粒体酶氯霉素抑制肝微粒体酶 抑制甲苯磺丁脲的代谢抑制甲苯磺丁脲的代谢 低血糖低血糖q西咪替丁抑制普萘洛尔代谢西咪替丁抑制普萘洛尔代谢 明显的心动过缓。明显的心动过缓。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用n给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，降

27、低大给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，降低大多数药物的药理作用。多数药物的药理作用。n对于通过代谢产生活性的前体药物，则由于酶诱对于通过代谢产生活性的前体药物，则由于酶诱导作用，使药理作用加快、加强或产生毒性。导作用，使药理作用加快、加强或产生毒性。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢四、酶抑制剂和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑

28、制剂和诱导作用对药物代谢的影响 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响1.年龄：年龄：儿童和老人代谢能力低。儿童和老人代谢能力低。2.性别：性别：雄性代谢能力强于雌性。雄性代谢能力强于雌性。3.种属和个体差异：种属和个体差异：遗传学因素。遗传学因素。4.饮食：饮食：糖、蛋白质和脂肪，金属元素，维生素。糖、蛋白质和脂肪，金属元素，维生素。5.疾病疾病 第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响1.年龄：年龄：第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药

29、物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响2.性别：性别：第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响3.种属和个体差异：种属和个体差异：（种属）（种属）n不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。差别。n羟基保泰松的代谢速度人与狗相差羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保倍。而保泰松差泰松差12倍，狗速度快。倍，狗速度快。n苯丙胺的代谢：大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基苯丙胺的代谢：大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化

30、物从尿中排泄。反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响3.种属和个体差异：种属和个体差异：（个体）（个体）n给与相同剂量同种药物，出现药理效应的显著差给与相同剂量同种药物，出现药理效应的显著差别。别。nEg.给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。低。n普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。因素决

31、定的。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢五、生理因素的影响五、生理因素的影响4.饮食：饮食：n饮食中的蛋白质对药物代谢活性有重要影响。饮食中的蛋白质对药物代谢活性有重要影响。n禁食、低蛋白或无蛋白食物可使禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P450以及以及NADPH-细胞色素细胞色素C还原酶的活性降低。还原酶的活性降低。n高蛋白食物高蛋白食物药物代谢酶活性明显增加。药物代谢酶活性明显增加。n脂肪或维生素缺乏脂肪或维生素缺乏药物代谢酶的活性降低。药物代谢酶的活性降低。第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素第五章第五章 药物代谢药物代谢一、前体药物

32、类制剂的设计一、前体药物类制剂的设计前体药物前体药物前体药物前体药物 活性成分活性成分活性成分活性成分 产生疗效产生疗效产生疗效产生疗效n n5-FU5-FU：FT-207(FT-207(喃氟啶，脂溶性喃氟啶，脂溶性喃氟啶，脂溶性喃氟啶，脂溶性 ）FD1 FD1（双喃氟啶，脂溶性（双喃氟啶，脂溶性（双喃氟啶，脂溶性（双喃氟啶，脂溶性 ）第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计代谢代谢第五章第五章 药物代谢药物代谢一、前体药物类制剂的设计一、前体药物类制剂的设计例：例：例：例：氢化可的松琥珀酸钠（增大水溶性）氢化可的松琥珀酸钠（增大水溶性）氢化可的松琥珀酸钠（增大水溶性）氢化可的松琥珀

33、酸钠（增大水溶性）红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌）红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌）红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌）红霉素硬脂酸酯（减少胃酸分泌）倍氟美松戊酸酯（增加皮肤透过）倍氟美松戊酸酯（增加皮肤透过）倍氟美松戊酸酯（增加皮肤透过）倍氟美松戊酸酯（增加皮肤透过）丙酸睾丸酮（延长作用时间）丙酸睾丸酮（延长作用时间）丙酸睾丸酮（延长作用时间）丙酸睾丸酮（延长作用时间）第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢二、药物代谢的饱和现象和制剂设计二、药物代谢的饱和现象和制剂设计原理：原理：原理：原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造通过增大给药剂量或利用某种制剂技

34、术，造通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造通过增大给药剂量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。速度，增加药物的吸收量。速度，增加药物的吸收量。速度，增加药物的吸收量。例：例：例：例：左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴 左旋多巴肠溶泡腾片左旋多巴肠溶泡腾片左旋多巴肠溶泡腾片左旋多巴肠溶泡腾片 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢二、药物代谢的饱和现象和制剂设计二、药物代谢的饱和

35、现象和制剂设计左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数（n=6n=6）,*p0.05,*p0.05 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢三、药酶抑制剂与制剂设计三、药酶抑制剂与制剂设计例：左旋多巴例：左旋多巴例：左旋多巴例：左旋多巴+脱酸酶抑制剂脱酸酶抑制剂脱酸酶抑制剂脱酸酶抑制剂 复方片剂复方片剂复方片剂复方片剂脱酸酶抑制剂：脱酸酶抑制剂：脱酸酶抑制剂：脱酸酶抑制剂：甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼

36、甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢三、药酶抑制剂与制剂设计三、药酶抑制剂与制剂设计 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢四、药物代谢和机型改革四、药物代谢和机型改革有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径有明显首过效应的药物可考虑改变剂型和给药途径来提高药物的生物利用度。来提高药物的生物利用度。来提高药物的生物利用度。来提高药物的生物利用度。例：例：例：例：硝酸甘油

37、硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油-舌下片、软膏剂、贴片舌下片、软膏剂、贴片舌下片、软膏剂、贴片舌下片、软膏剂、贴片 第五节第五节 药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计第五章第五章 药物代谢药物代谢一、体外法一、体外法（一）肝灌流法（一）肝灌流法（一）肝灌流法（一）肝灌流法（二）肝切片法（二）肝切片法（二）肝切片法（二）肝切片法（三）肝微粒体法（三）肝微粒体法（三）肝微粒体法（三）肝微粒体法（四）肝细胞培养法（四）肝细胞培养法（四）肝细胞培养法（四）肝细胞培养法二、在体法二、在体法（一）药物探针法（一）药物探针法（一）药物探针法（一）药物探针法（二）体内指标法（二）体内指标法（二）体内指标法（二）体内指标法 第六节第六节 药物代谢研究方法药物代谢研究方法此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢