药物化学-4循环系统药物知识讲解.ppt

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1、药物化学-4循环系统药物作用靶点作用靶点n受体：受体：、AngAng等等n离子通道：离子通道：钙、钠、钾、氯等钙、钠、钾、氯等n酶：酶：PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、血栓还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等素合成酶及凝血酶等特点特点n种类繁多且更替快种类繁多且更替快n作用机制复杂作用机制复杂n作用靶点多作用靶点多n新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现n涉及化学、生物学、药理学，较复杂涉及化学、生物学、药理学，较复杂按药效分类按药效分类n抗心绞痛药抗心绞痛药n抗高血压药抗高血压药n抗心律失常药抗心律失常药n强心药强心药n抗血栓药抗血栓药n调血脂药调血脂药n

2、止血药止血药n 按作用机制分类按作用机制分类n作用于受体（作用于受体（、AngAng等等）药物）药物n作用于离子通道（钙、钠、钾、氯作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）等）药物药物n酶抑制剂（酶抑制剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还原酶、还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）血栓素合成酶及凝血酶等）按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类第一节第一节 受体阻断受体阻断剂剂（高血高血压、心、心绞痛、心律失常痛、心律失常）第二第二节 钙通道阻滞通道阻滞剂（高血高血压、心、心绞痛、心律失常痛、心律失常）第三第三节 钠、钾通道阻滞通道阻滞剂（心律失常心律失常）第四节第四节 血管紧

3、张素转化酶抑制剂及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受受 体拮抗剂（体拮抗剂（高血压、心衰高血压、心衰）第五节第五节 NO供体药物供体药物（心心绞痛、心衰痛、心衰）第六节第六节 强心药强心药第七节第七节 调血脂药调血脂药第八节第八节 抗血栓药抗血栓药第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物n器官可同时存在不同亚型器官可同时存在不同亚型n心房心房 1 1：2 2 为为5 5：1 1n人的肺组织人的肺组织 1 1：2 2 为为3 3：7 7n-受体的受体的分布分布n1 1 心脏心脏 收缩收缩n2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒张舒张第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻

4、滞剂-adrenergic block agents n应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛 -受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对 1和和 2-受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选选择择性性 1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托托洛洛尔和阿替洛尔尔和阿替洛尔非非典典型型的的 受受体体阻阻滞滞剂剂：对对、都都有有阻阻滞滞作作用如拉贝洛尔，卡维地洛用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性一、非选择性-受

5、体阻滞剂受体阻滞剂n特点：同一剂量对特点：同一剂量对 1和和 2-受体产生相似幅度的受体产生相似幅度的拮抗作用拮抗作用n代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔发现过程发现过程n19481948年年AhlquistAhlquist首次提出肾上腺素受体有首次提出肾上腺素受体有和和两种亚型两种亚型n2020世纪世纪5050年代中期年代中期BlackBlack提出对冠心病治疗新思路提出对冠心病治疗新思路n1956195619571957年年BlackBlack开始寻找和研究开始寻找和研究受体阻滞剂受体阻滞剂n3,4-3,4-二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素（DCIDCI），拟交感活性较强），拟交

6、感活性较强n19621962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向n19641964年正式用于临床年正式用于临床结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用的副作用n艾司洛尔艾司洛尔（E

7、smolol):Esmolol):血浆半衰期血浆半衰期8min，用于室性心，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血n氟司洛尔，半衰期氟司洛尔，半衰期7min7min，作用强于艾司洛尔，作用强于艾司洛尔10105050倍倍引入易水解基团引入易水解基团软药软药结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用水解成酮，再还原成

8、醇。用于青光眼于青光眼前药前药化化前药前药化化非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点n用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛n会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制二、选择性二、选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物主要为主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物取代苯氧丙醇胺类化合物4-醚取代醚取代阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔三、非典型三、非典型 受体阻滞剂受体阻滞剂n单纯单纯-受体阻滞剂因血液动力学效

9、应使外受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍肢端循环发生障碍及及 在治疗高血压时产生相互拮抗在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具同时具1 1和和受体阻滞作用药物对降压有协受体阻滞作用药物对降压有协同作用同作用n设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用的药物的药物n用于重症高血压和充血性心衰用于重症高血压和充血性心衰n代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔拉贝洛尔结构特点拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙

10、胺拉贝洛尔光活体与药理作用拉贝洛尔光活体与药理作用nR R体：有体：有阻滞作用阻滞作用 n称为地来洛尔（称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，有旋光性，-30.6 nS R体：有体：有1 1阻滞作用阻滞作用nS S异构体和异构体和R S异构体无活性异构体无活性 n药用药用（）受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系芳基氧丙醇胺类芳基氧丙醇胺类和和芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类的基本结构的基本结构盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐,SR药用为外消旋体药用为外消旋体S构型（左旋体）

11、理化性质理化性质n对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定n在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀体内代谢体内代谢n体内代谢生成体内代谢生成a-a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出n亦能经侧链氧化生成亦能经侧链氧化生成a-a-羟基羟基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-丙酸丙酸合成路线合成路线内容小结内容小结n临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）n分类及代表药分类及代表药n各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点n简单构效

12、关系：基本结构类型、构型简单构效关系：基本结构类型、构型n重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）第二节第二节 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockersn心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播n许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导n出现异常，就会产生许多疾病

13、，尤其是心血管系统出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病疾病n成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性n是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子道，以转运带电离子n通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体n通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用

14、），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状n钙离子通道钙离子通道n钠离子通道钠离子通道n钾离子通道钾离子通道n氯离子通道氯离子通道nn钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂nCaCa+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质物质n胞内胞内CaCa+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强n钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞

15、CaCa+由膜外进入由膜外进入膜内，降低细胞内膜内，降低细胞内CaCa+浓度。浓度。n存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关性不同有关nL-L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径钙通道阻滞剂类药物的钙通道阻滞剂类药物的分类分类1.1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类:地尔硫卓地尔硫卓2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟

16、桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类:普尼拉明普尼拉明一、硝苯地平一、硝苯地平 nifedipine二氢吡啶二氢吡啶类化合物类化合物化学名化学名n1 1，4-4-二氢二氢-2-2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶-3-3，5-5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester理化性质理化性质n光光照照和和氧氧化化剂剂存存在在下下分分别别生生成成两两种种降降解解氧氧化化产物产物体内代谢体内

17、代谢n口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，1 12h2h内达到血药内达到血药浓度最大峰值浓度最大峰值n有效作用时间持续有效作用时间持续12h12hn经肝代谢，经肝代谢，80%80%由肾排泄，代谢物均无活性由肾排泄，代谢物均无活性代谢途径代谢途径临床用途临床用途n扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏n适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）n也用于重症高血压也用于重症高血压n心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等n可可与与-受受体体阻阻滞滞剂剂、强强心心甙甙合合用用。本本品品无无抗抗心心律律失常作用。失常作用。合成合成对称结构对称结构

18、Hantzsch反应反应同类药物同类药物n尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine):):脑脑血管扩张药，用于蛛网膜血管扩张药，用于蛛网膜下出血症下出血症n尼群地平（尼群地平（Nitrendipine):):血管扩张型抗高血压药血管扩张型抗高血压药二氢吡啶类药物立体结构二氢吡啶类药物立体结构nX-X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直相互垂直n吡啶环上吡啶环上3,5-3,5-取代基若不同，则取代基若不同，则C C4 4为手性碳为手性碳二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向n更高的血管选择

19、性更高的血管选择性 n针对某些特定部位的血管系统，增加血流量针对某些特定部位的血管系统，增加血流量n如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 n减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 n改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用进展：进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物nBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有等化合物有稳定开放钙通道的作用稳定开放钙通道的作用 n诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力光学异构体的作用不同光学异构体的作用

20、不同nBayK8644BayK8644和和PN202791PN202791nS-S-体体 钙通道的激活剂钙通道的激活剂 nR-R-体体 阻滞剂阻滞剂 n其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 n如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类n属属苯烷胺类化合物苯烷胺类化合物n通过通过N N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基手性碳原子手性碳原子盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride化学名化学名n-3

21、-2-3-2-（3 3，4-4-二二甲甲氧氧基基苯苯基基）乙乙基基 甲甲氨氨基基 丙丙基基-3-3，4-4-二二甲甲氧氧基基-异异丙丙基苯乙腈盐酸盐基苯乙腈盐酸盐理化性质理化性质n化化学学稳稳定定性性良良好好，不不管管在在加加热热、光光化化学学降降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变n其甲醇溶液经紫外线照射其甲醇溶液经紫外线照射2h则则降解降解50%体内代谢体内代谢n口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%n主要代谢产物：主要代谢产物：N-去去烷烷基基，以以及及N-去去甲甲基基生生成成仲仲胺胺、伯伯胺胺化化合合物物，称称为为

22、降降Verapamil，只只有有原原药药20%的的活性活性 O-去甲基成为无活性代谢物去甲基成为无活性代谢物 半衰期为半衰期为48h。n人体内代谢物与动物体内代谢物相似。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。应用特点应用特点n阵发性室上性心动过速病人的首选药。阵发性室上性心动过速病人的首选药。n能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防心绞痛及心梗的预防n抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用起便秘等副作用二、盐酸地尔硫卓二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem HydrochlorideDiltiazem

23、 Hydrochloriden苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类n手性药物，用其顺式手性药物，用其顺式-（）异构体（）异构体n高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病绞痛在内的多种缺血性心脏病非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂n氟桂利嗪类氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等n普尼拉明类普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等n表表4-34-3内容小结内容小结n钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用n钙通道阻滞剂的分类及代表药钙通道阻滞剂的分

24、类及代表药n二氢吡啶类的结构特点、构效关系二氢吡啶类的结构特点、构效关系n重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂n抑制抑制NaNa+内流内流,作用：作用：1 1）提高膜兴奋的阈值）提高膜兴奋的阈值 2 2）延长不应期）延长不应期n又称膜稳定剂又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心

25、律失常药分类中的抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药类抗心律失常药钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类分类 nI Ia a类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如药。如奎尼丁奎尼丁，普鲁卡因胺，普鲁卡因胺nI Ib b类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，美西律美西律nI Ic c类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑

26、制心肌的类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如失常药。如普罗帕酮普罗帕酮，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼 （一）（一）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱结构特点结构特点n喹啉环和奎核碱两部分组成喹啉环和奎核碱两部分组成n通过羟甲基相连通过羟甲基相连n两个取代基两个取代基n4 4个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,

27、8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体n非对映异构体非对映异构体n差向异构体差向异构体n旋光方向相反旋光方向相反n光学异构体光学异构体n几何异构体几何异构体n同分异构体同分异构体理化性质理化性质n碱性：二元碱，碱性：二元碱，N1N1n绿奎宁反应绿奎宁反应n本品水溶液本品水溶液 翠绿色翠绿色n灵敏，灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色的稀溶液仍呈显著的绿色 n呈不同的盐呈不同的盐n硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）糖醛酸盐（注射剂、优点）n含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光含氧酸盐水溶液有荧光，

28、如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水水氨水氨水体内代谢体内代谢临床应用临床应用n心房纤颤心房纤颤n阵发性心动过速阵发性心动过速n心房扑动心房扑动同类药物同类药物（二）盐酸美西律（二）盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloriden原原是是局局麻麻药药和和抗抗惊惊厥厥药药，7272年年才才发发现现其其有有抗抗心心律律失常作用失常作用n用用于于各各种种室室性性心心律律失失常常（如如早早搏搏、心心动动过过速速，或或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）（三）盐酸普罗帕酮（三）盐酸普罗帕酮 Propafenone Hydrochloriden7777年在德国用

29、于临床，年在德国用于临床，7979年我国试制成功年我国试制成功n膜稳定作用类广谱抗心律失常药膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3二苯基取代二苯基取代的丙酮衍生物的丙酮衍生物二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂n广泛存在广泛存在且且最为复杂最为复杂的一大类离子通道种类的一大类离子通道种类多，有几十种亚型多，有几十种亚型n钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 n无机物无机物CsCs+（铯）、（铯）、BaBa+阻滞钾通道后，能阻滞钾通道后，能致人死亡致人死亡 n动物毒素有强大的钾通道抑制作用动物毒素有强大的钾通道抑制作用n如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用心肌细胞膜上钾通道作用n属电压

30、敏感性钾通道属电压敏感性钾通道n心肌细胞复极化期需大量心肌细胞复极化期需大量K K+外流外流,才能形成新才能形成新的静息电位的静息电位n被阻滞时，被阻滞时，K K+外流减慢，动作电位时程延长外流减慢，动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用钾通道阻滞剂的作用n延长动作电位时程药（复极化抑制药）延长动作电位时程药（复极化抑制药）n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的类抗心律失常药类抗心律失常药代表药物代表药物n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮、胺碘达隆、乙胺碘呋酮n1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治

31、疗心绞痛n发现它对钾通道有阻滞作用发现它对钾通道有阻滞作用 n对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用n对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 n1970s1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床n具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用n可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常（一）盐酸胺碘酮（一）盐酸胺碘酮n（2-丁基丁基-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧基基-3，5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐化学命名化学命名理化性质理化性质n稳定性稳定性 其固体避光保存，其

32、固体避光保存，3年不会分解年不会分解 其其水水溶溶液液可可发发生生不不同同程程度度的的降降解解，在在有有机机溶剂中稳定性比在水溶液中好溶剂中稳定性比在水溶液中好n碘分解碘分解n加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 n羰基鉴别反应羰基鉴别反应加加2,4-二二硝硝基基苯苯肼肼成成黄黄色色的的胺胺碘碘酮酮2，4-二二硝硝基基苯苯腙腙沉淀沉淀吸收与代谢特点吸收与代谢特点n口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效n半衰期长达半衰期长达9.3344天天n分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内n主主要要代代谢谢物物为为氮氮上上

33、去去乙乙基基产产物物，该该代代谢谢物物亦亦具具有有相相似似药理活性。药理活性。（Deethylamiodarone）。）。临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用n广广谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于其其它它药药物物无无效效的的严重心律失常。严重心律失常。n久久用用可可引引起起皮皮肤肤色色素素沉沉淀淀、甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱等副作用。乱等副作用。抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类nvaughan williams 对抗心律失常药的分类对抗心律失常药的分类I I类：钠通道阻滞剂，类：钠通道阻滞剂，I Ia a，I Ib b，I Ic cIIII类：类：-受体拮抗剂受体拮抗剂IIIII

34、I类：延长动作电位时程药物类：延长动作电位时程药物IVIV类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂n 钠通道阻断剂钠通道阻断剂n 钾通道阻断剂钾通道阻断剂n 钙通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物学习要求学习要求n重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮n各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素与血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And Angiotensin II

35、(Ang II)Receptor Antagonists 调控血压的两大系统调控血压的两大系统n肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统n交感神经系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACEACE）n促进缓激肽降解促进缓激肽降解n促进促进AngAng酶解酶解 为为AngAng肝脏分泌453个氨基酸十肽八

36、肽血管紧张素血管紧张素II(Ang)(Ang)及其生理作用及其生理作用n8 8肽化合物：天肽化合物：天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯n强烈收缩外周小动脉强烈收缩外周小动脉n促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量n升压作用很强升压作用很强 n升压效力比升压效力比NANA强强40405050倍倍 n在在1010-7-7的稀释液中仍有收缩血管作用的稀释液中仍有收缩血管作用一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利代表药：卡托普利n发现过程发现过程n化学命名化学命名n理化性质理化性质n合成路线合成路线n同类药物同类药物卡托普利的发现卡

37、托普利的发现n19711971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒n分离纯化出九肽分离纯化出九肽替普罗肽替普罗肽n(Teprotide(Teprotide，SQ 20881)SQ 20881)n 谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯 n可抑制可抑制ACE ACE n替普罗肽替普罗肽口服无效口服无效有抑酶活性的多肽类似物中有抑酶活性的多肽类似物中C末端的末端的二肽结构特点二肽结构特点n谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯n 亮亮-脯脯-脯脯n 色色-丙丙-脯脯n 苯丙苯丙-丙丙-脯脯n 受羧肽酶抑制剂研究启发受羧肽酶抑制剂研究启发19731973底，发表羧肽酶底，

38、发表羧肽酶抑制剂研究结果抑制剂研究结果n活性中心含有活性中心含有ZnZn2+2+，附近有一正电荷附近有一正电荷n将多肽链的将多肽链的C-端氨端氨基酸水解切去基酸水解切去 nL-苄基琥珀酸为酶苄基琥珀酸为酶抑制剂抑制剂合成琥珀酰脯氨酸合成琥珀酰脯氨酸n对对ACE有特异性抑制作用有特异性抑制作用n作用很弱作用很弱研究琥珀酰脯氨酸构效关系研究琥珀酰脯氨酸构效关系n合成其系列衍生物合成其系列衍生物n高抑酶活性的都是模拟高抑酶活性的都是模拟C C末端二肽结构末端二肽结构nD-D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-2015-20倍倍底底/产物与产物与ACEACE假想的结合方式假想的

39、结合方式进一步结构改造进一步结构改造-巯基的引入巯基的引入n该酶有该酶有ZnZn2+2+n用对用对ZnZn2+2+亲和力更大的亲和力更大的-SH-SH取代取代-COOH-COOH n巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大10001000倍倍nD-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（卡托普利）脯氨酸（卡托普利）n活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽 卡托普利卡托普利 Captopriln开博通开博通n巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸化学名化学名n1-（2S）-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸与与ACEACE相互作用相互作用羧基阳离子

40、对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结合结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键理化性质理化性质n为为 手手 性性 药药 物物，有有 旋旋 光光 性性。25D25D-127.8127.8（无水乙醇）（无水乙醇）n具具有有酸酸性性。其其羧羧酸酸pKapKa1 13.73.7，巯巯基基pKapKa2 29.89.8，巯巯基基酸酸性性不不能能通通过过经经典典的的方方法法测测示示，而而是是通通过过不不同同pHpH值值时时，巯巯基基紫紫外外吸吸收收向向高高波波长长移动值来确定的移动值

41、来确定的化学稳定性化学稳定性n结晶固体结晶固体稳定性高稳定性高n在在55、3333、5050下下贮贮存存6 6个个月月或或暴暴露露在在光光照照下下3030天，未发现有显著分解天，未发现有显著分解n水水溶溶液液则则发发生生氧氧化化反反应应,通通过过巯巯基基双双分分子子键键合合成为二硫化物成为二硫化物n在强烈条件下，酰胺也可水解在强烈条件下，酰胺也可水解n氧化受氧化受pHpH值、金属离子、本身浓度的影响值、金属离子、本身浓度的影响n当当pHpH3.53.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定、浓度较高时，其水溶液较为稳定n过过渡渡金金属属离离子子如如铜铜、铁铁离离子子的的催催化化作作用用很很强强，1pp

42、m1ppm的的CuCu2+2+就会产生这种催化作用就会产生这种催化作用体内代谢体内代谢n口服后约口服后约5050以原型药经肾排出以原型药经肾排出n代谢失活代谢失活 小部分在肝进行甲基化小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物大部分在血中氧化为二硫化物n次二硫化物可在组织中再还原为活性状态次二硫化物可在组织中再还原为活性状态 在肾、肺血管等部位抑制局部在肾、肺血管等部位抑制局部ACEACE，这可解释，这可解释肾、肺中的肾、肺中的ACEACE受卡托普利抑制时间远比血浆受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因半衰

43、期长的原因临床用途及不良反应临床用途及不良反应n第一个口服有效的第一个口服有效的ACEI,1981ACEI,1981年在美国上市年在美国上市n用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等不全等n-SH-SH引起的不良反应引起的不良反应 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失、蛋白尿的副作味觉丧失、蛋白尿的副作用用合成合成同类药物依那普利同类药物依那普利Enalapriln用用-羧基苯丙胺代替巯基羧基苯丙胺代替巯基n引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢可进入

44、中枢n成为前药，为长效抗高血压药成为前药，为长效抗高血压药n药用为其马来酸盐，药用为其马来酸盐，8484年在美国上市年在美国上市马来酸依那普利同类药物福辛普利同类药物福辛普利FosinprilFosinpriln引入次膦酸基，也能与引入次膦酸基，也能与ACEACE的的ZnZn+结合结合 n体内可经肝或肾所谓体内可经肝或肾所谓双通道代谢双通道代谢而排泄而排泄 二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂n氯沙坦氯沙坦 Losartan Losartan发现发现n1970s1970s初得到初得到 沙拉新（沙拉新（8 8肽）肽）n对受体选择性差对受体选择性差n有部分激动作用有部分激动作用

45、n未能用于临床未能用于临床 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAngn19761976发现发现1-1-苄基咪唑苄基咪唑-5-5-乙酸衍生物乙酸衍生物n在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素IIII的受体的受体 n作用很弱作用很弱n有较好的选择性有较好的选择性 n8888年年WongWong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断四唑类化合物，能特异性地阻断ATAT1 1受体受体n合成系列该类化合物供筛选合成系列该类化合物供筛选n找到可口服选择性高的氯沙

46、坦找到可口服选择性高的氯沙坦n氯沙坦钾氯沙坦钾9595年首次在美国上市年首次在美国上市洛沙坦结构特征洛沙坦结构特征化学名化学名n2-2-丁丁基基-4-4-氯氯-1-2-1-2-（1 1H H-四四唑唑-5-5-基基）11，1-1-联苯联苯-4-4-基基 甲基甲基-1H-1H-咪唑咪唑-5-5-甲醇甲醇代谢及作用特点代谢及作用特点n降压作用可持续降压作用可持续24h24h，用于原发性高血压，用于原发性高血压n不引起干咳不引起干咳n代谢物也有抗高血压活性代谢物也有抗高血压活性 其它其它AngAng受体拮抗剂受体拮抗剂（非联苯四唑类）（非联苯四唑类）均是98年上市内容小结内容小结n血管紧张素转化酶抑

47、制剂及血管紧张血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素素受体拮抗剂的作用机制受体拮抗剂的作用机制n重点药物：卡托普利，氯沙坦重点药物：卡托普利，氯沙坦第五节第五节 NO NO供体药物供体药物NO Donor Drugsn提供提供NONO分子分子n是最早应用于临床的抗心绞痛药物是最早应用于临床的抗心绞痛药物n主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类n作用：扩张血管作用：扩张血管NONO供体药物供体药物NONO生物功能的发现生物功能的发现n在体外在体外NONO是污染大气形成酸雨的气体小分子是污染大气形成酸雨的气体小分子n8080年代中期发现：年代中期发现：NONO是哺乳动物体内一种重要是哺乳

48、动物体内一种重要的执行信使作用的分子的执行信使作用的分子n活性很强，能有效地扩张血管降低血压活性很强，能有效地扩张血管降低血压n又称血管内皮舒张因子（又称血管内皮舒张因子（EDRFEDRF）NONO生理作用的研究生理作用的研究n1800018000篇论文研究篇论文研究NONOn9292年年NONO被被ScienceScience选为当年明星分子选为当年明星分子n美国药理学家美国药理学家Ignarro L.JIgnarro L.J等人因发现等人因发现NONO是是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖学奖9898年获诺贝尔生理医学奖科学家年获诺贝尔生理医学奖科

49、学家NONO倍受重视的原因倍受重视的原因n作用的广泛性（心血管、免疫、神经系作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统）统）n第一个气体信使分子，对其它信使的发第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用现具有重大启示作用nNONO调控剂在新药研究方面具有潜在价值调控剂在新药研究方面具有潜在价值内源性内源性NONO的产生机制的产生机制n血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（NOS)NOS)n将将L-L-精氨酸分解产生精氨酸分解产生NONO和和L-L-瓜氨酸瓜氨酸n松弛血管平滑肌扩张血管松弛血管平滑肌扩张血管NONO供体药作用机制供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性在

50、一定条件下释放得到外源性NONO分子分子 为治疗心绞痛的主要药物为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中与细胞中SHSH形成形成S-S-亚硝基亚硝基硫化合物后再分解硫化合物后再分解分类分类n硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油n非硝酸酯类：吗多明非硝酸酯类：吗多明n用于治疗心绞痛已有百多年历史用于治疗心绞痛已有百多年历史n早在早在18671867年，亚硝酸异戊酯先引入临床年，亚硝酸异戊酯先引入临床n需吸入给药，副作用较大，现以已少用需吸入给药，副作用较大，现以已少用一、硝酸酯及亚硝酸酯类一、硝酸酯及亚硝酸酯类Nitrates and nitrites常用药物常用药物作用特点作用